Primaire scleroserende cholangitis

Primaire scleroserende cholangitis (PSC) is een chronische cholestatische leverziekte van onbekende oorsprong. De chronische ontsteking van de intra- en extrahepatische galwegen leidt via cholestase, leverfibrose en cirrose tot leverfalen. Zonder behandeling is de mediane overleving 12-18 jaar.1,2 Er zijn aanwijzingen dat genetische predispositie en omgevingsfactoren een rol kunnen spelen bij het ontstaan.3,4 Het is onbekend hoeveel patiënten in Nederland lijden aan PSC.

Doordat PSC relatief weinig voorkomt, zijn niet veel artsen vertrouwd met de diagnostiek en behandeling ervan. Wanneer de diagnose gesteld wordt gaan patiënten een traject in van jarenlange behandeling met medicatie, endoscopische dilatatie, regelmatig contact met specialist, beeldvormend onderzoek, bloedonderzoek en in veel gevallen jaarlijks een coloscopie ter controle. In die zin is de ziektelast voor patiënten maar ook de belasting voor hulpverleners aanzienlijk.

In dit artikel geven wij een beknopt overzicht van de pathogenese en het ziektebeloop, met een handleiding voor de diagnostiek en behandeling van PSC. Deze handleiding is gebaseerd op de recent verschenen richtlijn ‘Management of cholestatic liver diseases’, ontwikkeld door de European Association for the Study of the Liver.5

Epidemiologie en natuurlijk beloop

PSC komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen (2:1) en kan zich op elke leeftijd openbaren; de piek in de incidentie ligt rond het 40e levensjaar. De prevalentie van PSC varieert van 0 tot 13,6 per 100.000 inwoners. Deze schatting is gebaseerd op epidemiologische studies van sterk wisselende kwaliteit, waarin de laagste en hoogste prevalentie in verschillende delen van de Verenigde Staten werd gerapporteerd.6,7 Op basis van beschikbare data lijkt PSC vooral een westerse ziekte. Dat komt mogelijk door genetische verschillen, maar waarschijnlijk ook deels door de kwaliteit en frequentie van diagnostiek in welvarende landen.

Er zijn geen epidemiologische gegevens over PSC in Nederland. Momenteel loopt in 6 noordelijke provincies in 43 ziekenhuizen een grootschalig cohortonderzoek, gecoördineerd vanuit het Academisch Medisch Centrum (AMC) (www.epipscpbc.nl), dat hier binnen afzienbare tijd verandering in zou moeten brengen.

Bij circa 80% van de patiënten met PSC is er een verband met inflammatoire darmziekten (IBD), vooral colitis ulcerosa en in mindere mate, bij 1 op de 5, de ziekte van Crohn gelokaliseerd in het colon. Opvallend is dat patiënten met PSC en IBD vaker een pancolitis met ‘backwash-ileitis’ hebben en dat het rectum vrij blijft van ontsteking.8

PSC predisponeert voor maligniteit. Bij IBD-patiënten blijkt PSC een onafhankelijke extra risicofactor voor het ontwikkelen van colorectale maligniteit. IBD in combinatie met PSC verhoogt het 20-jaarsrisico op het krijgen van een colorectaalcarcinoom tot meer dan 30%.9 Ook hepatobiliaire maligniteiten komen vaker voor bij patiënten met PSC, vooral cholangiocarcinoom, maar in mindere mate ook galblaascarcinoom en hepatocellulair carcinoom.10,11 Cholangiocarcinoom compliceert het beloop van PSC bij circa 10% van de patiënten.2

Het beloop van PSC is zeer variabel met een mediane overleving tot orthotope levertransplantatie of overlijden van 12 tot 18 jaar.1,2 Bij PSC van de galcapillairen (‘small duct PSC’) is de prognose in het algemeen beter dan bij PSC van de grotere galwegen. In 2000 ontwikkelde de Mayo Clinic in de VS een model om de overlevingskans uit te drukken in een risicoscore, berekend aan de hand van de leeftijd, de serumconcentraties van bilirubine, albumine en aspartaataminotransferase (ASAT) en het wel of niet optreden van varicesbloeding in de voorgeschiedenis (www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel3.html).12 De betrouwbaarheid van deze score neemt echter af als de ziekte langer dan 5 jaar bestaat. Het Amsterdamse cholangiografische classificatiesysteem baseert zich naast leeftijd vooral op de ernst van de afwijkingen bij cholangiografie. 13 Tabel 1 en de figuren 1 en 2 geven een indruk van de variabiliteit in aantasting van de galboom.

Pathogenese

PSC wordt beschouwd als een complexe erfelijke ziekte. Dit wil zeggen dat de ziekte niet Mendeliaans overerft, maar dat polymorfismen in verschillende genen in combinatie met omgevingsfactoren bijdragen aan het ontstaan van de ziekte. Allelen van gekoppelde genen op één chromosoom vormen samen een haplotype.

Verschillende haplotypes van het HLA-systeem zijn in verband gebracht met PSC en auto-immuniteit in het algemeen.4 Het eerste genoombrede associatieonderzoek toonde een sterk verband tussen PSC en polymorfismen in de HLA-B-locus op chromosoom 6p21. Mogelijke ziektegenen buiten het HLA-complex zijn die voor glypican 6 (GPC6), ‘macrophage stimulating 1’ (MST1) en G-proteïne-gekoppelde galzuurreceptor 1 (GPBAR1; TGR5).14

De sterke associatie van PSC met IBD en HLA-polymorfismen heeft tot de hypothese geleid dat PSC een extra-intestinale manifestatie is van IBD. Darmspecifieke lymfocyten, chemokinen, adressinen en integrinen zijn aangetroffen in leverbiopten en geëxplanteerde levers van PSC-patiënten.15,16 Roken lijkt een beschermend effect te hebben, onafhankelijk van het beschermende effect op colitis ulcerosa.17

Kliniek en diagnostiek

Grofweg 50% van de PSC-patiënten presenteert zich met bijpassende klachten, zoals pruritus, vermoeidheid, pijn in de rechter bovenbuik of episodes met koorts en koude rillingen. Bij lichamelijk onderzoek zijn hepatomegalie en splenomegalie de voornaamste bevindingen, maar deze worden bij een minderheid van de patiënten gevonden. Leverstigmata treden in een latere fase op en worden zelden gezien als de patiënt voor het eerst met klachten komt.

Laboratoriumonderzoek Bij oriënterend laboratoriumonderzoek wijzen de leverenzymwaarden op cholestase, met vooral verhoging van de concentratie alkalische fosfatase (AF) en γ-glutamyltransferase (γ-GT); bij iets meer dan de helft van de patiënten is tevens de IgG-concentratie verhoogd. Bij 70% van de patiënten is de serumconcentratie bilirubine niet afwijkend op het moment dat de diagnose wordt gesteld. Atypische perinucleaire antineutrofielencytoplasmatische antilichamen (pANCA), antinucleaire antilichamen (ANA) en anti-gladdespier-antilichamen houden verband met PSC, maar zijn niet specifiek voor de aandoening. Er zijn patiënten met een overlapsyndroom, bij wie naast PSC ook auto-immuunhepatitis gevonden wordt. Het aantonen van autoantilichamen kan de diagnose ‘overlapsyndroom’ steunen, maar niet bewijzen (tabel 2).

Beeldvormend onderzoek Met behulp van beeldvormende technieken, zoals MRI-cholangiopancreaticografie (MRCP) en endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie (ERCP) kunnen de grotere galwegen, zowel intrahepatisch als extrahepatisch, in beeld worden gebracht. Multifocale stricturen en opeenvolgende dilataties van de galwegen zijn verantwoordelijk voor het klassieke kralensnoeraspect (zie figuur 2).

Tot voor kort was ERCP de gouden standaard voor het stellen van de diagnose ‘PSC’. Een nadeel van ERCP is de kans op pancreatitis of cholangitis als gevolg van het retrograad opspuiten van de galwegen en ductus pancreaticus.18 De kwaliteit van MRCP is vandaag de dag in Nederland doorgaans voldoende om ERCP te vervangen voor de diagnostiek van afwijkingen aan de grotere galwegen (figuur 3). Bij geringe afwijkingen, zoals kaliberwisselingen van de intrahepatische galwegen (IHD graad 1) en geringe onregelmatigheid van de contour van de extrahepatische galwegen (EHD graad 1; zie tabel 1), is de sensitiviteit van MRCP onvoldoende.

PSC-patiënten hebben een licht verhoogd risico op cholangitis als gevolg van een ERCP, dat toeneemt met de duur van de procedure.18 Men dient zuiver diagnostische ERCP’s dus te vermijden. ERCP valt te overwegen wanneer een goed uitgevoerde MRCP geen of onduidelijke afwijkingen laat zien terwijl PSC op klinische gronden sterk vermoed wordt.

Histologisch onderzoek Het leverbiopt heeft beperkte waarde voor het stellen van de diagnose, omdat men vaak alleen niet-specifieke veranderingen van de microscopische galgangen ziet en er een grote kans op ‘sampling error’ is. Een biopt draagt bij aan de diagnose als er aanwijzingen zijn voor small duct PSC of een overlapsyndroom met auto-immuunhepatitis. Men spreekt van small duct PSC als de leverenzymwaarden wijzen op cholestase en het histologische beeld concentrische fibrosering rond de galwegen vertoont, passend bij PSC, maar dan zonder cholangiografische aanwijzingen voor PSC. Andere oorzaken van concentrische galgangfibrosering, zoals ABCB4-deficiëntie (‘multidrug resistance protein 3’), moeten wel worden overwogen.

Tot voor kort was histologisch onderzoek de enige manier om het stadium van de ziekte vast te stellen. Een gevalideerde nieuwe methode voor stagering van chronische cholestatische leverziekten is elastografie met een ‘fibroscan’.19 Deze techniek, waarbij de elasticiteit van leverweefsel gemeten wordt aan de hand van de voortplantingssnelheid van een schokgolf, kan grofweg onderscheid maken tussen gevorderde fibrose of cirrose en niet-gevorderde leverschade.

Overlapsyndroom Een overlapsyndroom van PSC en auto-immuunhepatitis wordt vooral bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen gezien. Kenmerken voor dit slecht gedefinieerde ziektebeeld zijn cholangiografische afwijkingen die bij PSC horen en biochemische en histologische uitslagen die diagnostisch zijn voor auto-immuunhepatitis, zoals verhoogd serum-IgG, aanwezigheid van ANA of anti-gladdespier-antilichamen en een histologisch beeld met piecemeal-necrose en een matig tot ernstig periportaal of periseptaal lymfoplasmacellulair ontstekingsinfiltraat (‘interface hepatitis’) (zie tabel 2).20

Differentiaaldiagnose Alvorens de diagnose ‘PSC’ te stellen, dient men secundaire oorzaken van scleroserende cholangitis uit te sluiten, zoals galwegchirurgie in het verleden, primaire cholelithiasis, selectieve intra-arteriële chemotherapie, primair cholangiocarcinoom en recidiverende pancreatitis.21 Daarnaast kan er sprake zijn van een op PSC gelijkend beeld (tabel 3).21 Vooral bij mannen ouder dan 60 jaar is IgG4-geassocieerde cholangitis een belangrijke differentiaaldiagnose van PSC; deze aandoening kan, in tegenstelling tot PSC, effectief worden behandeld met corticosteroïden en azathioprine.

Behandeling

Ursodeoxycholzuur

Ursodeoxycholzuur (UDCA) is genoemd naar de belangrijkste component van berengal (Latijn: ursus = beer) en komt ook in menselijke gal voor in kleine hoeveelheden. Het is een hydrofiel galzuur dat een gunstig effect heeft op het beloop van primaire biliaire cirrose, een chronische cholestatische leverziekte van de kleine intrahepatische galwegen. Het gunstige effect van UDCA bij primaire biliaire cirrose wordt toegeschreven aan drie eigenschappen: vermindering van de toxiciteit van de gal, verbetering van de gestoorde galsecretie van lever- en galgangcellen en anti-apoptotische effecten.22

UDCA wordt ook al sinds eind jaren ’80 van de vorige eeuw voorgeschreven aan PSC-patiënten. Sindsdien zijn verschillende kleine placebo-gecontroleerde studies uitgevoerd om het effect van UDCA op het beloop van PSC te meten. Uit deze studies bleek dat de leverenzymwaarden, het histopathologische beeld en surrogaatmarkers voor de prognose verbeterden bij een dosis van 15-20 mg/kg/dag.23-26 Een duidelijk gunstig effect op de progressie en overleving is echter nog niet aangetoond, mede omdat er tot op heden geen onderzoek is gedaan met een voldoende aantal patiënten die voldoende lang UDCA kregen in een adequate dosering.

Een zeer hoge dosering (30 mg/kg/dag) blijkt op de lange termijn geen voordeel op te leveren en mogelijk averechts te werken. In een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 40% van de patiënten al fibrose of cirrose had vóór het begin van de studie, hadden na 5 jaar meer patiënten die zeer hoge doses UDCA kregen, een klinisch ongunstig eindpunt bereikt dan de controlegroep.27 Naar aanleiding van deze uitkomsten wordt UDCA in zeer hoge dosering (30 mg/kg/dag) sterk afgeraden.

Er is op dit moment onvoldoende bewijs om alle PSC-patiënten langdurig met UDCA te behandelen. Wij adviseren UDCA in een dosering van 15-20 mg/kg/dag op grond van de resultaten in de eerder genoemde studies.23-26

Er zijn aanwijzingen dat UDCA beschermt tegen colorectaalcarcinoom bij PSC en dat behandeling vooral te overwegen valt bij patiënten met een verhoogd risico door een belaste familievoorgeschiedenis, colorectaalcarcinoom in het verleden of een lang bestaande, ernstige colitis.28 Het is niet duidelijk of UDCA ook het risico op een cholangiocarcinoom verlaagt. In een groot Noord-Europees cohort van PSC-patiënten was ‘niet behandeld worden met UDCA’ een onafhankelijke risicofactor voor hepatobiliaire maligniteit.29 Meer gegevens zijn nodig om deze bevindingen te bevestigen.

Immunosuppressiva en anti-inflammatoire middelen

Gezien het sterke verband met inflammatoire darmziekten en het ‘auto-immuun’-karakter van PSC zijn vele immunosuppressieve en anti-inflammatoire therapieën onderzocht bij PSC-patiënten. Prednison, budesonide, azathioprine, cyclosporine, methotrexaat, mycofenolzuur, tacrolimus, pentoxifylline, etanercept, infliximab, colchicine, penicillamine en pirfenidon hebben tot nu toe geen effect gesorteerd.5,30,31 Op dit moment spelen immunosuppressiva alleen een rol in de behandeling van het PSC-auto-immuunhepatitis-overlapsyndroom.

Nieuwe ontwikkelingen

NorUDCA, het C₂₃-homoloog van C₂₄-UDCA, zorgt voor een veel sterkere toename van de bicarbonaatrijke galvloed dan UCDA in de Mdr2 -/- muis, een diermodel voor scleroserende cholangitis en biliaire fibrose. Mogelijk verdunt dit toxische componenten in de gal of maakt het deze onschadelijk.32 Dat zou het anti-inflammatoire en antifibrotische effect van norUDCA bij de Mdr2 -/- muis kunnen verklaren. NorUDCA wordt goed getolereerd, ook in de mens; onderzoek naar het effect van norUDCA bij PSC-patiënten is ophanden.33

6-ethyl-chenodeoxycholzuur (6E-CDCA), een agonist van de farnesoid-X-receptor, heeft mogelijk een gunstig effect op galsecretie en levercelintegriteit bij sommige cholestatische leverziekten. Het middel wordt onderzocht bij patiënten met primaire biliaire cirrose, maar er bestaat zorg dat het effect van 6E-CDCA nadelig zou kunnen zijn bij galwegobstructie zoals optreedt bij PSC in een vergevorderd stadium.33

Vedolizumab, een specifiek antilichaam gericht tegen de darmspecifieke integrine α4β7, is een interessant middel gezien de hypothese dat PSC een extra-intestinale manifestatie van IBD zou kunnen zijn.34 Op dit moment wordt het antilichaam onderzocht in multicentrisch onderzoek bij patiënten met IBD.

Endoscopische behandeling

Plotseling optredende of verergerende klachten van pruritus, icterus, vermoeidheid, pijn in de rechter bovenbuik en koorts met koude rillingen die niet binnen een paar dagen verdwijnen, wijzen op een zogenoemde ‘dominante stenose’. Dominante stenosen zijn gedefinieerd als stenosen

Voor de behandeling van galwegstenosen zijn drie mogelijkheden: een endoscopische, een percutane of een chirurgische benadering. Endoscopie geniet de voorkeur omdat dit relatief weinig complicaties geeft.35 Het is onduidelijk wat de optimale endoscopische methode en frequentie is voor behandeling van stenosen. Dilatatie middels een ballon of het plaatsen van een galwegstent (diameter 10 French) gedurende maximaal 2 weken verlicht de klachten en leidt tot verbetering van leverenzymwaarden.36 In combinatie met UDCA-behandeling verbetert bovendien de Mayo-score,37,38 voor wat dat waard is.

Gezien de kans op cholangitis na een endoscopische interventie is antibiotische profylaxe noodzakelijk.5 Adequaat onderzoek naar optimale profylaxe ontbreekt. Wij adviseren dekking tegen grampositieve en gramnegatieve potentiële verwekkers van suppuratieve cholangitis (enterokokken en Enterobacteriaceae) met breedspectrum-antibiotica gedurende 3 dagen per os. De keuze voor het antibioticum, bijvoorbeeld ciprofloxacine of amoxicilline-clavulaanzuur, is afhankelijk van het resistentiespectrum in het centrum waar de endoscopische behandeling plaatsvindt.

Levertransplantatie

Orthotope levertransplantatie is de enige potentieel curatieve therapie voor PSC in het eindstadium. Een patiënt komt in aanmerking voor transplantatie als de levensverwachting of kwaliteit van leven na 1 jaar zonder transplantatielever slechter is dan met transplantatielever. Op dit moment worden patiënten met een MELD-score ≥ 15 bij transplantatiecentra aangemeld ter overweging van een transplantatie en plaatsing op de transplantatielijst.

Van de patiënten die een levertransplantatie ondergaan is 80% na 10 jaar nog in leven. PSC kan echter terugkeren in de getransplanteerde lever. Galwegschade als gevolg van trombose in de A. hepatica, chronische afstoting en infectie is echter moeilijk te onderscheiden van ‘hernieuwde’ PSC. Daarom is PSC na transplantatie per definitie een diagnosis per exclusionem.39

Terugkeer van scleroserende cholangitis na transplantatie houdt verband met afstoting bij steroïdresistentie, preservatieschade aan de donorlever, gebruik van CD3-T-celreceptorcomplex (OKT3) als middel om T-cellen te vernietigen, ABO-bloedgroepincompatibiliteit, infectie met Cytomegalovirus, mannelijk geslacht en geslachtsverschil tussen donor en ontvanger.1 Afwezigheid van colitis ulcerosa en het ondergaan van colectomie voorafgaand aan transplantatie lijken beschermende factoren te zijn.39

Surveillance

Na het stellen van de diagnose ‘PSC’ dient onderzoek plaats te vinden naar IBD middels colonoscopie en mucosabiopten als nog niet bekend is of de patiënt IBD heeft. Bij PSC-patiënten met IBD wordt het jaarlijks herhalen van colonoscopie ter controle met klem geadviseerd. Colitis op zich verhoogt al het risico op colorectaal carcinoom (oddsratio circa 3). Als de patiënt tevens PSC heeft, dan is het risico nog eens 4-5 maal zo hoog; het cumulatieve risico is dan, zoals eerder gezegd, > 30% na 20 jaar.9,40

Jaarlijks echografisch onderzoek van de galblaas valt te overwegen, gezien het hoge percentage galblaasafwijkingen bij PSC. Bij meer dan de helft van de galblaaspoliepen, ook die kleiner zijn dan 1 cm, is sprake van een adenocarcinoom.10 Bij patiënten met een poliepeuze galblaaslaesie wordt cholecystectomie met nadruk aangeraden.

Op dit moment is er nog geen betrouwbare methode van beeldvormend onderzoek waarmee benigne van maligne galweglaesies te onderscheiden zijn. Klinische verdenking op cholangiocarcinoom is een indicatie voor ERCP met cytologisch onderzoek. Gezien de sensitiviteit van circa 60% sluit een negatieve uitslag van het cytologisch onderzoek een maligniteit echter niet uit.41 De serumwaarde van de tumormarker CA 19-9 is vaak verhoogd bij patiënten met een cholangiocarcinoom, maar de sensitiveit en specificiteit zijn laag. Deze marker is dus niet bruikbaar voor het opsporen van maligniteiten van de galwegen.

Patiënten met cholestatische leverziekten en IBD hebben een verhoogd risico op osteoporose. Screening middels ‘dual energy X-ray’-absorptiometrie (DEXA) eens in de twee jaar en behandeling met vitamine D₃ en calciumsuppletie wordt geadviseerd, ofschoon het nut hiervan niet is bewezen.

Conclusie

PSC is een ernstige cholestatische leverziekte die vaak gepaard gaat met een IBD, meestal colitis ulcerosa. De pathogenese is onbekend en epidemiologische gegevens uit de Nederlandse populatie ontbreken. Wel staat vast dat patiënten met PSC een aanzienlijk verhoogd risico hebben op hepatobiliaire en colorectale maligniteiten. De mediane overleving tot overlijden of levertransplantatie is 12-18 jaar. UDCA kan in combinatie met endoscopische dilatatie van stenosen een gunstig effect hebben op de leverenzymwaarden en het histopathologische beeld. Op dit moment is orthotope levertransplantatie echter de enige curatieve behandeling.

Leerpunten

• De diagnose ‘primaire scleroserende cholangitis’ (PSC) wordt gesteld op basis van leverenzymwaarden die wijzen op cholestase en karakteristieke galwegafwijkingen bij cholangiografie, als andere oorzaken uitgesloten zijn.

• Van PSC in Nederland zijn geen incidentie- en prevalentiecijfers bekend.

• Bij patiënten met gelijktijdig PSC en een inflammatoire darmziekte (IBD) is het risico op een colorectaalcarcinoom sterk verhoogd.

• Bij deze patiënten wordt daarom een jaarlijkse coloscopie ter controle geadviseerd.

• Ursodeoxycholzuur verlicht de klachten en lijkt PSC-patiënten met IBD te beschermen tegen colorectaalcarcinoom.