Primaire levertumoren bij kinderen
Open

Stand van zaken
23-09-1995
A. Vos en C.F. Kuijper

INLEIDING

Van alle primaire levertumoren bij kinderen is 70 maligne. Hepatoblastoom en hepatocellulair carcinoom komen het meeste voor. Goedaardige tumoren zijn zeldzaam; de meerderheid wordt gevormd door het hemangioom of hemangio-endothelioom. Vaak wordt een levertumor bij een klein kind pas laat ontdekt. Regelmatig blijkt dan bij beeldvormend onderzoek dat de tumor operatief niet in zijn geheel te verwijderen zal zijn, bijvoorbeeld omdat beide leverhelften aangetast zijn, het gezwel te groot of multifocaal is of omdat het zich buiten de lever heeft uitgebreid.

Door de ontdekking dat de meeste maligne levertumoren bij kinderen gevoelig zijn voor sommige cytostatica, is de behandeling de laatste tijd sterk veranderd. De overlevingskansen zijn tegelijkertijd aanzienlijk gestegen. Steeds meer gaat men over tot chemotherapeutische behandeling vóór de operatie.

De eerste resultaten van de recentelijk afgesloten ‘Société d'Oncologie Pédiatrique liver tumour study’ (SIOPEL I) ondersteunen de keuze van deze methode. Van belang in dit verband is de ontwikkeling van een nieuw stadiëringssysteem dat het mogelijk maakt de tumor reeds vóór de operatie in te delen, zodat men het effect van verschillende cytostatica kan vergelijken.

Experimenteel onderzoek heeft onlangs de genetische aspecten van met name het hepatoblastoom verder in kaart gebracht.

EPIDEMIOLOGIE

Bij kinderen vormen primaire epitheliale tumoren van de lever het op twee na meest voorkomende neoplasma in de buik, na het neuroblastoom en het nefroblastoom.1 Primaire levertumoren vormen ongeveer 1 van het totaal aan maligne afwijkingen bij kinderen.2 Hepatoblastoom komt 1,5 tot 6,5 maal zo vaak voor als hepatocellulair carcinoom, maar in gebieden waar hepatitis B endemisch voorkomt, is vaak het omgekeerde het geval.2

SYMPTOMEN

Een zwelling van de gehele buik of een massa die wordt gevoeld in de buik is meestal het eerste verschijnsel. De tumor komt bij jongens 2 maal zo vaak voor als bij meisjes. Anemie en afname van de eetlust zijn vaak begeleidende symptomen. Fors gewichtsverlies komt niet vaak voor.3 Het hepatoblastoom komt bijna uitsluitend voor bij zeer jonge kinderen, maar het hepatocellulair carcinoom wordt vaker gezien bij oudere kinderen. Soms worden de eerste symptomen veroorzaakt door een intra-abdominale bloeding bij een ruptuur van de tumor. Dit komt bij het carcinoom vaker voor dan bij het blastoom.24

LABORATIUMONDERZOEK

Gewoonlijk is er een anemie. Bij het hepatoblastoom komt vaak een trombocytose voor. Ook is hypercholesterolemie beschreven.3 Bij een overgrote meerderheid (90) van patiënten met een hepatoblastoom is het ?– foetoproteïnegehalte in het bloed sterk verhoogd.5 Dit gehalte kan daarom gebruikt worden als maatstaf voor het effect van de behandeling.

BEELDVORMEND ONDERZOEK

Aangezien complete chirurgische verwijdering van de tumor nog steeds de enige mogelijkheid biedt om blijvende genezing te bereiken, is een nauwkeurige afbeelding van de tumor en de omgevende weefsels van groot belang. Echografisch onderzoek, met of zonder Doppler, kernspinresonantietomografie (MRI), CT-scanning en angiografie worden het meest toegepast.

Meestal wordt de diagnose gesteld met behulp van echografie, maar een nauwkeurige afbeelding van de begrenzing van de tumor en, nog belangrijker, de hoeveelheid en anatomische lokalisatie van het overblijvende normale leverweefsel maken MRI en (of) CT-scan noodzakelijk. In sommige centra wordt altijd angiografie verricht, ook al is dit een meer invasief onderzoek.6 Anderen passen dit onderzoek alleen toe bij ingewikkelder gevallen (J.B.Otte, schriftelijke mededeling, 1995). Bij toepassing van behandelingen als chemo-embolisatie of intra-arteriële perfusie is angiografie uiteraard onontbeerlijk.

STADIËRING

De meest gangbare stadiëringssystemen bij solide kindertumoren gaan uit van de bevindingen bij de operatie. Een bekend Amerikaans systeem deelt de tumor in 4 stadia in:37

– stadium I: complete resectie;

– stadium II: microscopisch niet complete resectie;

– stadium III: macroscopisch niet complete resectie;

– stadium IV: metastasen op afstand.

Ook veel gebruikt is het tumor-nodule-metastase (TNM)-systeem.89 In 1990 werd een systeem ontworpen door de SIOPEL I-onderzoeksgroep waarmee de tumor kon worden ingedeeld vóór de chemotherapeutische of chirurgische behandeling (figuur). In dit systeem, dat uitsluitend gebruik maakt van beeldvormend onderzoek, wordt de lever onderverdeeld in 4 sectoren. De linker leverkwab bestaat uit een laterale (segment 2 en 3) en een mediale sector (segment 4), en de rechter uit een voorste (segment 5 en 8) en een achterste sector (segment 6 en 7). Door de niet door tumor aangetaste sectoren te identificeren kan indeling plaatsvinden in een van de 4 groepen. Extrahepatische uitbreiding van de tumor geeft men aan met een van de 4 letters. De ervaringen met dit indelingssysteem bij 115 hepatoblastoompatiënten die allen een resectie van het leverdeel ondergingen waarin zich de tumor bevond, tonen aan dat het goed bruikbaar is.10

BEHANDELING

Operatie.

Genezing van een maligne tumor van de lever bij een kind kan men alleen tot stand brengen door totale chirurgische verwijdering van het gezwel. Recente technische verbeteringen in de leverchirurgie hebben de mogelijkheden dit doel te bereiken vergroot.11 Bij een kind is gewoonlijk een benadering via de buikholte voldoende om zelfs uitgebreide leveroperaties uit te voeren. Ook wordt door kinderen een tijdelijke afsluiting van de vaatvoorziening van de lever gedurende perioden van meer dan een uur onder normotherme omstandigheden verdragen zonder aantoonbare schade (F.Gauthier, schriftelijke mededeling, 1994). Meer inzicht in de segmentale anatomie van de lever, de ontwikkeling van de ultrasone dissectie, de Argon Beam (Valleylab Inc, Boulder, USA) en de peroperatieve toepassing van echoscopie zorgden voor een belangrijke vooruitgang. Bovendien hebben de gunstige resultaten bij de levertransplantatie met name bij kinderen een grote invloed uitgeoefend. Niet alleen werd het mogelijk om sommige patiënten met niet te reseceren tumoren te behandelen met een transplantatie, maar ook droeg de transplantatiechirurgie aanzienlijk bij tot het technisch inzicht dat nodig is voor het uitvoeren van vaak ingewikkelde extra-anatomische resecties of zelfs ex vivo-leverresecties (partiële autotransplantatie na verwijdering van de tumor), met inventieve methoden voor het herstel van de vaatvoorziening van het gezonde deel van de lever.

Chemotherapie.

Cytostatica, in het bijzonder cisplatine (dat de functie van het DNA verstoort) en doxorubicine (dat de synthese van nucleïnezuren onderdrukt), veroorzaken necrose en schrompeling van de tumor. Ook zijn goede resultaten beschreven van het gebruik van een combinatie van ifosfamide, cisplatine en doxorubicine.12 Anderen wisselen vincristine, cyclofosfamide en doxorubicine af met vincristine, cyclofosfamide en fluorouracil (5-FU).3 Het gebruik van carboplatine en etoposide, gecombineerd met transplantatie, is beschreven bij onvoldoende resultaat van de gebruikelijke behandeling.13

De ontwikkeling van ongevoeligheid voor bepaalde chemotherapeutica is zeldzaam bij patiënten met het hepatoblastoom, maar onlangs werd dit toch als een probleem beschreven bij enkelen die zeer lang met cytostatica werden behandeld.14

Radiotherapie.

Tot dusverre past men radiotherapie niet op grote schaal toe bij kwaadaardige levertumoren bij kinderen. Slechts één publikatie maakt gewag van succes in dit opzicht.15

BEHANDELINGSSTRATEGIEËN

Resectie gevolgd door chemotherapie of radiotherapie.

In 1972 begon de Amerikaanse Childrens Cancer Study Group (CCSG) de eerste trial voor levertumoren bij kinderen (CCG 831). Patiënten wier tumor compleet kon worden gereseceerd, kregen geen aanvullende behandeling. Bleef er tumor achter in een leverkwab, dan behandelde men na met dactinomycine, vincristine en cyclofosfamide plus radiotherapie.16 Kinderen met uitgebreide multifocale afwijkingen werden alleen met cytostatica behandeld.

Van de 40 patiënten bleven er slechts 7 langere tijd leven en deze 7 hadden allen òf een radicale excisie van de tumor ondergaan òf er was een alleen microscopisch waarneembare rest achtergebleven, waarvoor werd nabehandeld met radiotherapie. In de CCG 881-trial werden doxorubicine en 5-FU toegevoegd. Dit resulteerde in een genezingspercentage van ongeveer 44. Uit dit onderzoek kwamen 2 belangrijke conclusies voort: aanvankelijk niet te reseceren tumoren konden ‘operabel’ gemaakt worden door toepassing van chemotherapie en een combinatie van doxorubicine en cisplatine gaf een goede respons, speciaal bij kinderen met een hepatoblastoom. Het huidige standpunt van de CCSG is dat de primaire behandeling dient te bestaan uit operatieve verwijdering van de tumor. Bij niet te reseceren tumoren wordt chemotherapie gegeven. Hierna kan de tumor alsnog resectabel worden of er wordt radiotherapie gegeven. Het is duidelijk dat kinderen met een hepatoblastoom een betere prognose hebben dan die met een hepatocellulair carcinoom.7

Primaire exploratie en resectie indien ‘gemakkelijk’. Anders eerst chemotherapie en dan ‘second look’-operatie.

De German Society for Pediatric Oncology and Hematology begon in januari 1988 met het volgende schema: primaire laparotomie bij alle kinderen met een levertumor. Resectie van de tumor wordt alleen uitgevoerd, wanneer voldoende ruim om de tumor heen een conventionele lobectomie kan worden uitgevoerd. Tumoren die zich uitbreiden in beide leverkwabben worden alleen gebiopteerd. Hierna volgt chemotherapie als maligniteit is bewezen. Een tweede operatie volgt na 2 of 3 chemotherapiekuren, nu met de opzet al het tumorweefsel te verwijderen, zelfs indien dit een uitgebreide resectie betekent. De chemotherapie bestaat uit een combinatie van toediening van ifosfamide, cisplatine en doxorubicine. Indien de therapie onvoldoende succes heeft gehad bij de tumor, worden cisplatine en doxorubicine toegevoegd in een hoge dosering via een continu infuus, ongeveer zoals bij het CCG 832-onderzoek. Fase 2-middelen zijn carboplatine, etoposide, methotrexaat en epirubicine.17

Van 1988 tot 1993 werden 94 kinderen opgenomen in de trial. Van hen hadden 64 een hepatoblastoom. Bij 30 van de patiënten kon de tumor bij de eerste ingreep compleet verwijderd worden. Bij 6 van hen was er een microscopisch aangetoonde rest achtergebleven. Bij 56 werd geen primaire resectie uitgevoerd en 8 had metastasen. Van de 36 patiënten die een tweede operatie ondergingen, werd bij 30 een resectie uitgevoerd. Geen enkele patiënt bij wie geen complete excisie van de tumor plaatsvond, genas na de chemotherapie.

De kansen op genezing bij patiënten met een hepatoblastoom waren 100 voor stadium I, 75 voor stadium II, 67 voor stadium III, en 0 voor stadium IV. Er waren complicaties, maar er was geen sterfte door de operatie. De volgende trial heeft een nieuw protocol, waarin de primaire laparotomie niet verplicht wordt voorgeschreven voor kinderen van 6 maanden tot 3 jaar met een tumor die in beide kwabben van de lever groeit en een sterk verhoogd ?-foetoproteïnegehalte veroorzaakt.1218

Preoperatieve chemotherapie in alle gevallen.

Verscheidene publikaties over preoperatieve chemotherapie bij de behandeling van het hepatoblastoom verschenen reeds vele jaren geleden.19-22

Het SIOPEL I-onderzoek is opgezet volgens dit principe. De patiënten werden na het biopteren van de tumor behandeld met cisplatine 80 mgm² over een periode van 24 uur en doxorubicine 60 mgm² (PLADO) over een periode van 48 uur via een intraveneus infuus en vervolgens beoordeeld op de mogelijkheid tot resectie na 4 of 5 chemotherapiekuren.

Het onderzoek werd uitgevoerd tussen 1990 en 1994. In totaal namen 91 centra deel in 30 verschillende landen. Er werden 193 patiënten aangemeld, van wie 153 een hepatoblastoom en 40 een hepatocellulair carcinoom hadden. De eerste resultaten wijzen erop dat voor, de patiënten met hepatoblastoom de overleving 76 bedraagt. In deze groep komt een recidief niet vaak voor. Voor het hepatocellulair carcinoom is de overleving 40. Patiënten met een hepatocellulair carcinoom hebben een veel slechtere prognose door een hogere sterfte en een veel hogere kans op recidief. De rol van een behandeling met cytostatica is veel minder duidelijk bij deze tumor. Transplantatie dient te worden overwogen bij inoperabele patiënten die goed reageren op toediening van PLADO.23

Alternatieve behandelmethoden.

Yokomori et al. hebben onlangs volledige genezing van een niet te reseceren hepatoblastoom gemeld na toediening van een infuus met 5 FU, vincristine, doxorubicine en cisplatine via de A. hepatica.24 Succes wordt ook gezien van chemo-embolisatie na het mislukken van andere therapie.25

HEPATOBLASTOOM

Van oorsprong is dit een embryonale tumor die ook antenataal kan voorkomen, niet alleen bij de mens maar ook bij andere zoogdieren.2627 Risicofactoren in verband met het milieu zijn voor het ontstaan van deze tumor niet bekend. Er is geen samenhang met hepatitis B-infectie.28

Hepatoblastoom komt vaker dan in de normale populatie voor bij individuen met familiaire polyposis coli en het Beckwith-Wiedemann-syndroom, wat wijst op de mogelijkheid dat er veranderingen in de chromosomen 5 en 11 kunnen zijn.29 Er wordt ook in een artikel melding gemaakt van het feit dat 6 van 7 patiënten sterk reageerden op cytokeratine nummer 19.30

Meestal worden 4 verschillende histologische typen onderscheiden. De differentiatie vindt plaats op grond van de voornaamste epitheliale component: foetaal, embryonaal, kleincellig ongedifferentieerd en macrotrabeculair anaplastisch. Hoewel andere factoren van grotere prognostische betekenis zijn,31 zijn de vooruitzichten bij het beter gedifferentieerde (foetale) type gunstiger,32 terwijl het anaplastische type minder gunstig is en soms minder respons vertoont op chemotherapie.3 In 10-20 van de gevallen zijn er metastasen aanwezig bij het stellen van de diagnose, maar zelfs bij aanwezigheid van metastasen kan efficiënte behandeling leiden tot genezing voor een substantieel percentage van de patiënten.33

HEPATOCELLULAIR CARCINOOM

Het hepatocellulair carcinoom hangt meestal samen met een virale hepatitis B-infectie. Metastasen zijn van meet af aan aanwezig bij 30-50 van de patiënten. Bilobaire aantasting komt in 50-70 van de gevallen voor. Aangezien complete chirurgische verwijdering van de tumor de enige mogelijkheid biedt op genezing, is de prognose veel slechter dan bij het hepatoblastoom. De enige uitzondering wordt gevormd door het fibrolamellaire type dat zeer geschikt is voor operatieve behandeling, zij het dat bij dit type tumor chemotherapie totaal geen succes heeft. Overleving bij het hepatocellulair carcinoom is in sommige groepen niet hoger dan 10-20. De eerste resultaten van het SIOPEL 1-onderzoek lijken evenwel aan te geven dat de overlevingskans de 40 benadert.3435

CONCLUSIE

In de laatste jaren vertonen de resultaten van de gecombineerde chemotherapeutische en operatieve behandeling van primaire maligne levertumoren bij kinderen een zeer sterke verbetering. Bij het hepatoblastoom, de meest voorkomende tumor, komt het genezingspercentage thans dicht bij de 80. Maar multifocaliteit, recidief en het ontstaan van ongevoeligheid voor chemotherapie vormen nog steeds ernstige obstakels.

De behandeling van het hepatocellulaire carcinoom blijft controversieel en leidt tot aanzienlijk slechtere resultaten.

Literatuur

  1. Clatworthy HW jr, Schiller M, Grosfeld JL. Primary livertumors in infancy and childhood. 41 cases variously treated. Arch Surg 1974;109:143-7.

  2. Ni YH, Chang MH, Hsu HY, Hsu HC, Chen CC, Chen WJ, et al.Hepatocellular carcinoma in childhood. Clinical manifestations and prognosis.Cancer 1991;68:1737-41.

  3. Wheatley JM, LaQuaglia MP. Management of hepaticepithelial malignancy in childhood and adolescence review. SeminSurg Oncol 1993;9:532-400.

  4. Chen WJ, Lee JC, Hung WT. Primary malignant tumor of liverin infants and children in Taiwan. J Pediatr Surg 1988;23:457-61.

  5. Lack EE, Neave C, Vawter GF. Hepatoblastoma. A clinicaland pathological study of 54 cases. Am J Surg Pathol1982:6:693-705.

  6. Gururangan S, O'Meara A, MacMahon C, Guiney EJ,O‘ Donnell B, Fitzgerald RJ, et al. Primary hepatic tumours inchildren: a 26-year review review. J Surg Oncol1992;50:30-6.

  7. Pazdur R, Bready B, Cangir A. Pediatric hepatic tumors:clinical trials conducted in the United States review. J SurgOncol 1993;3 Suppl:127-30.

  8. American Joint Committee on Cancer. Manual for staging ofcancer. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott 1987;87-92.

  9. Hata Y. The clinical features and prognosis ofhepatoblastoma: follow-up studies done on pediatric tumors enrolled in theJapanese Pediatric Tumor Registry between 1971 and 1980. Part 1. Jpn J Surg1990;20:498-502.

  10. Vos A, Plaschkes J. Pre-surgical staging for malignantliver tumors in children. Med Pediatr Oncol 1994;23:233.

  11. Vos A. Ultrasonic liver dissection. In: Schweizer P,editor. Hepatobiliary surgery in childhood. Stuttgart: Schattauer Verlag,1991: 44.

  12. Schweinitz D von, Bürger D, Weinel P, MildenbergerH. Die Therapic maligner Lebertumoren des Kindesalters. Ein Zwischenberichtder multizentrischen Studie HB-89 der GPOH. Klin Pädiatr1992;204:214-20.

  13. Lockwood L, Heney D, Giles GR, Lewis IJ, Bailey CC.Cisplatinresistant metastatic hepatoblastoma: complete response tocarboplatin, etoposide. and liver transplantation. Med Pediatr Oncol 1993;21:517-20.

  14. Schweinitz D von, Hecker H, Harms D, Burger D, Bode U,Weinel P, et al. Complete resection before development of drug resistance isessential for survival from advanced hepatoblastoma. A report from the GermanCooperative Pediatric Liver Tumor Study HB-89. J Ped Surg 1995 (terperse).

  15. Habrand J L, Nehme D, Kalifa C, Gauthier F, Gruner M,Sarrazin D, et al. Is there a place for radiation therapy in the managementof hepatoblastomas and hepatocellular carcinomas in children? Int J RadiatOncol Biol Phys 1992;23:525-31.

  16. Evans AE, Land VJ, Newton WA, Randolph JG, Sather HN,Tefft M. Combination chemotherapy (vincristine, adriamycin, cyclophosphamideand 5-fluorouracil) in the treatment of children with malignant hepatoma.Cancer 1982;50:821-6.

  17. Mildenberger H, Burger D, Weinel P. Das Hepatoblastom:Eine katamnestische Untersuchung und Vorschlag eines Therapiekonzeptes. ZKinderchir 1989;44:78-82.

  18. Bürger D. Schweinitz D von, Weinel P, MildenbergerH. HB-89: Lebertumorstudie der Gesellschaft für PädiatrischeOnkologie. Ein Zwischenbericht. Chirurg 1992;63:193-8.

  19. Andrassy RJ, Brennan LP, Siegel MM, Weitzman JJ, SiegelSE, Stanley P, et al. Preoperative chemotherapy for hepatoblastoma inchildren: report of six cases. J Pediatr Surg 1980;15:517-22.

  20. Kalifa C, Lemerle J, Caillaud JM, et al. Resectability ofchildhood hepatoblastoma is improved by primary chemotherapy. ProceedingsAmerican Society of Clinical Oncology 1984:308.

  21. Weinblatt ME, Siegel SE, Siegel MM, Stanley P, WeitzmanJJ. Preoperative chemotherapy for unresectable primary hepatic malignanciesin children. Cancer 1982;50:1061-4.

  22. Filler RM, Ehrlich PF, Greenberg ML, Babyn PS.Preoperative chemotherapy in hepatoblastoma. Surgery1991;110:591-6.

  23. Pritchard J, Plaschkes J, Shafford EA, et al. SIOPEL 1.The first SIOP hepatoblastoma (HB) and hepatocellular carcinoma (HCC) study.Preliminary results. Med Pediatr Oncol 1992;20:389.

  24. Yokomori K, Hori T, Asoh S, Tuji A, Takemura T. Completedisappearance of unresectable hepatoblastoma by continuous infusion therapythrough hepatic artery. J Pediatr Surg 1991;26:844-6.

  25. Pentecost MJ, Daniels JR, Teitelbaum GP, Stanley P.Hepatic chemoembolisation: safety with portal vein thrombosis. J Vasc IntervRadiol 1993;4:347-51.

  26. Herrera Savall M, Perez Payarols J, Henales Villate V,Sanchez de Toledo Codina J, Mas Bonet A, Muntaner Gimbernat LL.Hepatoblastoma. Presentacion de un caso diagnosticado intrautero. An EspPediatr 1993;39:265-7.

  27. Neu SM. Hepatoblastoma in an equine fetus. J Vet DiagnInvest 1993;5:634-7.

  28. Buckley JD. Sather H, Ruccione K, Rogers PC, Haas JE,Henderson BE, et al. A case-control study of risk factors for hepatoblastoma.A report from the Childrens Cancer Study Group. Cancer1989;64:1169-76.

  29. Ding SF, Michail NE, Habib NA. Genetic changes inhepatoblastoma. J Hepatol 1994;20:672-5.

  30. Pontisso P, Barzon M, Basso G, Cecchetto G, Perilongo G,Alberti A. Cytokeratins patterns in childhood primary liver tumors. Int JClin Lab Res 1993;23:225-7.

  31. Conran RM, Hitchcock CL, Waclawiw MA, Stocker JT, IshakKG. Hepatoblastoma: the prognostic significance of histologic type. PediatrPathol 1992;12:167-83.

  32. Haas JE, Muczynski KA, Krailo M, Ablin A, Land V, ViettiTJ, et al. Histopathology and prognosis in childhood hepatoblastoma andhepatocarcinoma. Cancer 1989;64:1082-95.

  33. Plaschkes J, Perilongo G, Shafford E, Brock P, Brown J,Dicks-Mireaux C, et al. SIOP trial report. Overall preliminary results ofSIOPEL-I for the treatment of hepatoblastoma (HB) with preoperativechemotherapy, continuous infusion cisplatin and doxorubicin (PLADO). MedPediatr Oncol 1994;23:170.

  34. Plaschkes J, Perilongo G, Shafford E, Brock P, Brown J,Dicks-Mireaux C, et al. SIOP trial report. Childhood hepatocellularcarcinoma. Preliminary results of the SIOPEL I study of preoperativechemotherapy, continuous infusion cisplatin and doxorubicin (PLADO). MedPediatr Oncol 1994;23:287.

  35. Shafford E, Brock P, Perilongo G, Plaschkes J, Brown J,Dicks-Mireaux C, et al. SIOP trial report. Acute toxicity of continuousinfusion of cisplatin and doxorubicin (PLADO) in the SIOPEL I study ofhepatoblastoma (HB) and hepatocellular carcinoma (HCC). Med Pediatr Oncol1994;23:170.