Prednisolon, een geschikte eerste keus voor pijnbehandeling bij jicht: een gerandomiseerde dubbelblinde equivalentietrial met naproxen als referentie*

Inleiding

Jicht is een pijnlijke artritis met een acuut begin. De aandoening treft vaak het eerste metatarsofalangeale gewricht (MTP I-gewricht), en neigt tot recidiveren.1 De gouden standaard voor de diagnose is de microscopische identificatie van uraatkristallen in het synoviale vocht van het aangedane gewricht of in tofi.

Van de volwassenen in de westerse wereld lijdt 1-2% aan jicht.2,3 Dit leidt tot hoge kosten, zowel medische als met arbeidsverzuim samenhangende.4

Colchicine en NSAID’s zijn de gangbaarste ontstekingsremmende pijnstillers bij jichtartritis. Colchicine heeft de langste staat van dienst, maar heeft een geringe therapeutische breedte.5,6 Ook treden bij het gebruik ervan frequent gastro-intestinale bijwerkingen op en bestaat het risico van overdosering bij een verminderde nierfunctie.7 De NSAID’s zijn mede hierdoor eerstekeusmiddelen geworden,8,9 hoewel ook deze een verhoogd risico geven op renale,7 gastro-intestinale10,11 en cardiovasculaire12 bijwerkingen.

Voor patiënten met jicht zijn de risico’s van behandeling met colchicine en NSAID’s extra van belang.8 Op grond van hun hogere leeftijd hebben zij namelijk meer kans op gastro-intestinale complicaties13 en is er vaker dan normaal renale of cardiovasculaire comorbiditeit.7,14-16

Daarom zijn behandelalternatieven gewenst waarbij er een betere verhouding is tussen de risico’s en de baten.9 Systemische corticosteroïden, mits kortdurend gebruikt, worden als alternatief genoemd.8,9 Hoewel deze middelen bij langdurig gebruik samengaan met osteoporose, vochtretentie en hyperglykemie, hebben ze bij kortdurend gebruik geen belangrijke nadelen, met name niet de bovengenoemde nadelen van colchicine en NSAID’s.17,18 Het bewijs voor de effectiviteit van corticosteroïden bij de behandeling van jicht is echter mager, zoals blijkt uit een recente systematische cochranereview.19

Wij onderzochten de therapeutische equivalentie van prednisolon en het NSAID naproxen onder patiënten met jicht vastgesteld op grond van de identificatie van uraatkristallen.

Patiënten en methode

Studieopzet

In de periode april 2004-mei 2006 werd een gerandomiseerde dubbelblinde equivalentietrial uitgevoerd in Oost-Nederland, te weten in Arnhem en Liemers en omgeving, onder een populatie van naar schatting 330.000 inwoners. Huisartsen in deze regio selecteerden zoveel mogelijk patiënten met monoartritis, ook als jicht niet de eerste diagnose was. Binnen één dag na het bezoek aan de huisarts werden deze patiënten in ons onderzoekscentrum, de polikliniek Reumatologie in Ziekenhuis Rijnstate in Arnhem, beoordeeld of zij voldeden aan het inclusiecriterium: jichtkristallen in het synoviale vocht van het aangedane gewricht.

Naast het ontbreken van jichtkristallen waren exclusiecriteria: een slechte lichamelijke conditie (door prevalente angina pectoris, myocardinfarct, manifest hartfalen, ernstige nierinsufficiëntie, niertransplantatie of kanker), het hebben van een chronische reumatische ziekte, het gebruik van anticoagulantia, een voorgeschiedenis met slokdarm- of maaglijden, en het gebruik van analgetica (NSAID’s, colchicine of andere medicijnen) in de 24 h voorafgaand aan de inclusie. Analgetica anders dan de studiegeneesmiddelen waren niet toegestaan tijdens de trial.

Alle deelnemers aan het onderzoek gaven hun schriftelijke toestemming. De trial werd geregistreerd als een internationale gestandaardiseerde, gerandomiseerde, gecontroleerde trial (www.controlled-trials.com/ISRCTN14648181) en werd getoetst door de Commissie Medisch Onderzoek Arnhem-Nijmegen. Om ethische redenen was in het onderzoek geen placebogecontroleerde patiëntengroep geïncludeerd.

Procedures

Door middel van een computergegenereerde blokrandomisatie van 2 × 2 behandelingen, werden de patiënten toegewezen aan een 5-daagse kuur met een van de twee trialbehandelingen: die met prednisolon 35 mg 1 dd én een op naproxen lijkende placebo 2 dd of die met naproxen 500 mg 2 dd én een op prednisolon lijkende placebo 1 dd. Patiënten en onderzoekers wisten tot en met de analyseperiode niet welk middel was toegewezen.

Van alle patiënten werden volgens protocol gegevens verzameld over onder andere gewrichtspijn en gewrichtsfunctie, de medische voorgeschiedenis, geneesmiddelgebruik, gewrichtsstatus, lengte, gewicht en bloeddruk; ook werden de resultaten van laboratoriumonderzoek bekeken. Bij elke patiënt werd het aangedane gewricht gepuncteerd, waarna met behulp van een polarisatiemicroscoop systematisch gezocht werd naar uraatkristallen in het punctaat.

De primaire uitkomstmaat was de pijn in het aangedane gewricht. Secundaire uitkomstmaten waren het algemene disfunctioneren als gevolg van de artritis en de loopbeperking als de artritis zich in de onderste ledematen bevond. De patiënten gaven de pijn aan op een visueel analoge schaal (VAS) die liep van 0 mm (geen pijn) tot 100 mm (de ergste pijn ooit ervaren); dit is een gevalideerde manier om pijnintensiteit te beoordelen.20 Ook beide secundaire uitkomstmaten werden door de patiënten gescoord op een VAS lopend van 0 tot 100 mm (disfunctie in samenhang met het aangedane gewricht: 0 mm = afwezigheid van enige disfunctie; 100 mm = absoluut niet in staat zijn om iets te doen; loopbeperking: 0 mm = geen enkele loopbeperking; 100 mm = lopen is volledig onmogelijk).

Na de nulmeting in het onderzoekscentrum registreerden patiënten de VAS-scores voor de uitkomstmaten in een dagboek op 8 momenten, beginnend op de avond van de inclusie in de studie, vervolgens met intervallen van 12 h, eindigend op dag 4. Elke patiënt werd na 3 weken telefonisch benaderd om eventueel nog aanwezige klachten te beoordelen.

De patiënten noteerden bijwerkingen in hun dagboek. De therapietrouw evalueerden we door de teruggestuurde dagboeken en medicijndoosjes te controleren op ongebruikte medicatie, op het niet afmaken van de behandeling, op incompleetheid van data en op patiëntenuitval. Op het telefonische follow-upmoment na 3 weken werd ook geïnformeerd naar het optreden van nieuwe klachten of van een jichtrecidief. Voor meer details over de studieopzet en de procedures verwijzen we naar het oorspronkelijke artikel.

Statistische analyse

Arbitrair definieerden we vooraf een equivalentiemarge van 10%, dat wil zeggen dat een verschil in behandelresultaat van 10% nog als een gelijk resultaat werd beschouwd. Met een 1-β van 0,8 en een α van 0,5 waren per behandelgroep 59 patiënten nodig, ervan uitgaande dat door de behandeling een relevante pijnreductie zou optreden bij 95% van de patiënten. We beschouwden een gemiddelde pijnreductie van 55% en/of een absolute pijnreductie van 30 mm op de VAS als klinisch relevant.21,22

Uitgangskenmerken werden descriptief geanalyseerd, dat wil zeggen met gemiddelde, SD, mediaan, interkwartielafstand en met frequentie. Uitgangskenmerken en bijwerkingcategorieën toetsten we tweezijdig op statistische verschillen met de exacte toets van Fisher, met als onbetrouwbaarheidsdrempel: p

Van de reductie van de gemiddelde VAS-scores werd het verschil tussen beide behandelingen berekend met 95%-BI. We gebruikten vervolgens een model met herhaalde metingen (‘repeated measures’-model; PROC MIXED, SAS 8.2 voor Windows). Als afhankelijke variabele definieerden we de verandering in VAS-millimeters tussen 2 opeenvolgende meetpunten (T2-T1, T3-2, tot en met T9-8). We veronderstelden hierbij een autoregressieve correlatiestructuur. De geschatte effectmaat in dit model was het verschil in mate van verandering van de score per tijdsinterval. Om de effectmaat te schatten voor de hele periode van 8 intervallen vermenigvuldigden we de ‘effectmaat per interval’ met 8.

Ter wille van de sensitiviteit analyseerden we als eerste de per-protocolpatiënten en daarna de ‘intention-to-treat’-patiënten.

Behalve bij het repeated-measuresmodel werden alle analyses verricht met SPSS 14.2 voor Windows.

Resultaten

In totaal selecteerden 93 huisartsen 381 patiënten met monoartritis. Bij 216 van deze patiënten (57%) werden uraatkristallen aangetoond (inclusiecriterium); 96 van deze 216 (32%) voldeden aan een of meer exclusiecriteria (figuur 1). De geëxcludeerde jichtpatiënten waren gemiddeld ouder (gemiddelde leeftijd: 60,5 jaar; SD: 12,8) dan 120 patiënten die later gerandomiseerd werden voor de studie (gemiddelde leeftijd: 57,5 jaar; SD: 12,7). Twee trialdeelnemers (één in elke behandelgroep) gebruikten hun dagboek verkeerd, zodat hun gegevens ongeschikt waren voor de analyses. We classificeerden hen als uitvallers, zodat ze niet werden meegenomen in de per-protocolanalyses.

Er waren geen belangrijke verschillen tussen de behandelgroepen bij aanvang van de studie (tabel 1). De meeste patiënten waren man (n = 107; 89%). Meestal was de grote teen aangedaan in het MTP I-gewricht (n = 76; 63%). 11 patiënten (9%) hadden tofi, 64 (53%) hadden hypertensie en 23 (19%) hadden een of meer cardiovasculaire ziekten. De gemiddelde glomulaire filtratiesnelheid was 77 ml/min/1,73 m².

De resultaten van de intention-to-treat-analyse stemden overeen met die van de per-protocolanalyse. Daarom doen we hier alleen verslag van de laatste.

Bij 47 (80%) van de patiënten in de prednisolongroep en bij 52 (88%) van de patiënten in de naproxengroep was er een klinisch significante verbetering na 4 dagen. De reductie van de gemiddelde VAS-scores op dag 4 (na 90 h) worden gepresenteerd in tabel 2. De pijnafname was 44,7 mm bij gebruik van prednisolon en 46,0 mm bij gebruik van naproxen, een verschil van 1,3 mm (95%-BI: –9,8-7,1). Voor het disfunctioneren en de ervaren loopbeperking waren deze verschillen respectievelijk 0,3 mm (95%-BI: –10,5-9,9) en 0,8 mm (95%-BI: –10,5-8,8).

De gemiddelde scoreverandering op de VAS per observatie-interval wordt getoond in figuur 2. Het verschil tussen de 2 groepen wat betreft de mate van scoreverandering voor de pijn over de hele observatieperiode was 1,57 mm (95%-BI: –8,7-11,8). Voor het disfunctioneren en de loopbeperking waren deze verschillen 0,93 mm (95%-BI: –9,5-11,4) en 0,72 mm (95%-BI: –11,3-12,7). In alle situaties waren de verschillen niet-significant en in het voordeel van naproxen.

39 (66%) van de patiënten in de prednisolongroep en 37 (63%) van de patiënten in de naproxengroep meldden geen bijwerkingen (p = 0,42). Per categorie waren er geen significante verschillen tussen de gerapporteerde bijwerkingen [tabel 3].

Na 3 weken waren alle patiënten vrij van klachten en symptomen. Niemand meldde binnen deze periode een recidief.

Beschouwing

Zowel prednisolon 35 mg 1 dd als naproxen 500 mg 2 dd waren effectief bij de behandeling van jichtartritis. Het 95%-BI van het kleine, niet-significante verschil tussen beide behandelingen in pijnreductie na 90 h (–9,8-7,1) lag binnen de vooraf bepaalde equivalentiemarge van 10%. Het 95%-BI van het verschil in mate van pijnscoreverandering gedurende 90 h (–8,7-11,8) lag net buiten deze arbitraire marge, maar lag wel binnen de 13%-marge, die als het niet-verwaarloosbare verschil gehanteerd werd in een recente andere jichttrial.23 Er was ook equivalentie binnen deze 13%-marge voor de twee secundaire uitkomstmaten.

Wij concluderen dan ook, dat in deze trial prednisolon klinisch gelijkwaardig was aan naproxen, waarbij geen van de deelnemers belangrijke bijwerkingen ondervond.

Andere studies

Corticosteroïden remmen het inflammatieproces bij patiënten met reumatoïde artritis, hetgeen resulteert in effectieve pijnreductie.18 Gelijksoortige effecten zijn gerapporteerd in enkele onderzoeken naar jicht.23-27 In 2 daarvan werden systemische corticosteroïden vergeleken met een NSAID, zoals wij dat deden. De ene studie, een niet-gerandomiseerde, ongeblindeerde trial met 27 patiënten, toonde aan dat behandeling met intramusculaire triamcinolonacetonide resulteerde in het compleet verdwijnen van de symptomen van jichtartritis na gemiddeld 7,5 dagen.25 De andere studie, een gerandomiseerde, dubbelblinde trial onder 90 patiënten met op jicht lijkende artritis, maar zonder het uraatkristalbewijs, liet een afname van pijn bij bewegen zien van gemiddeld 2,9 mm per dag gedurende 2 weken op een visueel analoge schaal.23 Onze bevindingen zijn hiermee in overeenstemming.

Patiëntenselectie

Ons inclusiecriterium waarbij alleen patiënten in aanmerking kwamen voor de studie wanneer bij hen uraatkristallen waren aangetoond, wordt zeer nadrukkelijk aangeraden bij prospectieve jichttrials.28 Hiermee wordt de inclusie van foutpositieve casussen en de exclusie van foutnegatieve casussen zoveel mogelijk voorkomen. Er zijn echter maar weinig jichtstudies waarin dit harde inclusiecriterium daadwerkelijk werd toegepast.5,25,26,29 Dit bleek ook uit een recente systematische review.9

Trials waarin de jichtpatiënten werden geselecteerd in de eerste lijn, zoals bij ons het geval was, konden wij niet vinden, ondanks het feit dat de meeste jichtpatiënten juist in de eerste lijn worden gezien en behandeld.4 Voor zover ons bekend werden in alle jichttrials patiënten gerekruteerd uit tweedelijnspopulaties, waarbij de kans op afwijkende patiëntkenmerken voor bijvoorbeeld leeftijd, geslacht, gewrichtslocatie en comorbiditeit groter is dan bij onze patiënten. Onze patiënten zijn waarschijnlijk representatiever voor de jichtpatiënten in de totale bevolking.

Verbetering van klachten of klachtenvrij?

De periode waarover de uitkomstmaten werden geëvalueerd en geanalyseerd was beperkt tot 90 h, omdat we primair geïnteresseerd waren in het verloop van de verbetering van de klachten gedurende de eerste paar dagen. Daarbij wilden we vertekening voorkomen die kan voortkomen uit de verwachting van de patiënt over een volledig herstel aan het eind van de behandeling. Na 90 h, op het moment dat patiënten nog 1 dag medicijnen moesten innemen, meldden 47 (80%) in de prednisolongroep en 52 (87%) in de naproxengroep een klinisch significante verbetering; 13 (22%) respectievelijk 10 (17%) hadden geen enkele klacht meer (resultaten niet getoond). Alle patiënten waren klachtenvrij na 3 weken.

Beperkingen van het onderzoek

Zwakke punten in deze studie waren het niet-gevalideerd zijn van de meetmethode van de secundaire uitkomstmaten en het feit dat de studiepopulatie beperkt was tot Oost-Nederland. Voor de powerberekening werd vooropgesteld dat bij 95% van de patiënten klinische verbetering zou worden gezien. Dat percentage werd niet gehaald. Dit tekort werd gecompenseerd door de statistisch robuuste resultaten van het repeated-measuresmodel.

NSAID’s en jicht

Onze studie bevestigt het risicoprofiel van jichtpatiënten ten aanzien van NSAID’s: een gemiddeld hogere leeftijd, vaker cardiovasculaire belasting en een afgenomen nierfunctie. We moesten een kwart van de potentieel geschikte jichtpatiënten uitsluiten vanwege directe veiligheidsrisico’s als zij zouden zijn toegewezen aan de naproxenbehandeling, namelijk degenen die bekend waren wegens ernstig nierlijden, een gastro-intestinale bloeding of ulcus in de voorgeschiedenis; ook de patiënten die gelijktijdig acenocoumarol gebruikten werden uitgesloten. Voor deze patiënten zou een 5-daagse kuur met prednisolon in principe een goede therapeutische optie zijn geweest. Veel jichtpatiënten zullen bij een behandeling met NSAID’s volgens de geldende richtlijnen overigens ook in aanmerking komen voor additionele maagbescherming, iets wat bij de behandeling met prednisolon zelden of nooit het geval is.30

Conclusie

Al bij al levert deze studie voldoende argumenten om te opteren voor prednisolon als middel van eerste keuze bij jichtartritis.

Leerpunten

• Bij patiënten met jichtartritis worden NSAID’s en colchicine het meest gebruikt als eerste pijnbehandeling.

• Deze middelen hebben gastro-intestinale en renale risico’s bij deze, meestal al wat oudere, patiënten.

• Uit een gerandomiseerde studie blijkt nu dat prednisolon gelijkwaardig is aan naproxen bij de behandeling van pijn bij jichtartritis.

• Daarom is prednisolon een geschikte eerste keus voor de behandeling van pijn bij patiënten met jichtartritis.