Placeboprocedures in de operatiekamer

In het geneesmiddelenonderzoek is het gebruik van een placebobehandeling wereldwijd een frequent toegepaste onderzoeksmethode om de invloed van contextuele factoren door placebo-effecten uit te filteren. In een chirurgische setting kan hetzelfde worden onderzocht door een operatieve procedure uit te voeren zonder de daadwerkelijke chirurgische ingreep te verrichten. Met zo’n placebo-operatie, ook wel ‘sham’-operatie genoemd, kan noch de patiënt, noch diegene die de patiënt na de interventie begeleidt, achterhalen of de echte ingreep is uitgevoerd of een nepoperatie. Op deze manier kan zuiverder worden onderzocht wat het geïsoleerde effect van een te onderzoeken chirurgische ingreep is.

Sham-operaties worden binnen het onderzoek naar nieuwe chirurgische of invasieve technieken echter zelden toegepast. De belangrijkste reden hiervoor is het klinisch-ethische uitgangspunt dat in de klinische praktijk geen ‘medisch zinloos’ letsel mag worden toegebracht (het ‘primum-non-nocere’-principe). Het uitvoeren van een sham-procedure, met potentieel letsel maar zonder theoretisch voordelig substraat, wordt al snel gezien als medisch-zinloos.

De resultaten van enkele invloedrijke studies in het afgelopen decennium dagen dit standpunt echter uit; de voordelige effecten van een operatie met chirurgische ingreep bleek voor bepaalde indicaties niet groter dan die van de sham-procedure.1,2 Dit roept de vraag op waaruit het voordeel van de patiënt rondom een operatie precies voortvloeit. Is het de daadwerkelijke chirurgische ingreep? Is het de mogelijke diagnostische waarde van de invasieve sham-operatie, al dan niet met ingreep? Of spelen contextuele factoren zoals het placebo-effect, de invloed van anesthetica, natuurlijke genezing en statistische fenomenen, een wezenlijke rol?

Dit complexe dilemma roept de vraag op of het toetsen van operatieve procedures met behulp van sham- of placebocontrole condities te verantwoorden of zelfs noodzakelijk is in klinisch onderzoek en zo ja, onder welke voorwaarden.

Ethische vragen bij sham-operaties

De eerste vraag rondom sham-operaties voor onderzoek is of het gebruik ervan ethisch aanvaardbaar kan worden geacht. Een systematische review uit 2015 geeft aan dat sham-operaties aanvaardbaar worden geacht als er wordt voldaan aan de voorwaarden van wetenschappelijke noodzaak, redelijke risico’s en informed consent.3

De verdere discussie zou zich daarom niet langer moeten richten op de vraag of een sham-conditie ethisch aanvaardbaar is, maar op de vraag of aan deze voorwaarden is voldaan.

Om dit laatste te onderzoeken, deden de Amerikaanse onderzoeker Hetzler en zijn collega’s in 2023 een systematische review waarin 172 gerandomiseerde studies met een sham-operatie geïncludeerd werden.4

In de studies die Hetzler en collega’s in deze systematische review includeerden, waren medische procedures uitgevoerd die min of meer vergelijkbaar waren met de te onderzoeken procedure. De meest voorkomende indicaties voor de procedures waren gastro-intestinale klachten of bewegingsstoornissen. Een groot deel van de geïncludeerde studies maakte daarbij gebruik van sedatie (oppervlakkig en diep) of algemene anesthesie, iets wat een klein maar vaststaand risico geeft op onnodige schade. Daarnaast viel op dat maar liefst een kwart van de studies rapporteerde over het manipuleren van ingewanden of parenchym als onderdeel van de sham-operatie. Ook dat brengt risico’s met zich mee.

Wetenschappelijke noodzaak en redelijke risico’s

Hetzler concludeert dat deze bevindingen vragen oproepen met betrekking tot de principes van de klinische en medische onderzoeksethiek. Enerzijds lijkt de toepassing van placebo of sham-procedures niet te stroken met het klinische ‘primum non nocere’-principe. De procedures creëren namelijk een risico op schade, terwijl er in de klinische praktijk geen voordelig effect wordt verwacht. Daar komt bij dat het risico op schade toeneemt naarmate de sham-operatie meer op de echte ingreep gaat lijken, ondanks het feit dat de placebo-effecten in deze meer gelijkende condities vaak gunstiger zijn.5 Zo werden ernstige bijwerkingen gerapporteerd in drie geïncludeerde onderzoeken waarin sprake was van craniale interventies – denk aan intracraniale bloedingen en beroertes.

Anderzijds is het toetsen van de effectiviteit van chirurgische ingrepen met behulp van de placebo- of sham-procedures wetenschappelijk gezien noodzakelijk, omdat hiermee potentiële schade door interventies, die niet effectief blijken te zijn, kan worden voorkomen. Hetzler benadrukt dat de principes voor de klinische ethiek en medische onderzoeksethiek in de onderzoekssituatie weloverwogen dienen te worden gehanteerd, maar dat bij sham-operaties de principes voor de klinische ethiek, en in het bijzonder het ‘primum-non-nocere’ principe, strikter moeten worden nageleefd dan in ander placebo-gecontroleerd onderzoek, gezien de impact ervan.

Principe van weldadigheid

Verder vermeldde ongeveer een derde van de protocollen in de geïncludeerde studies dat de chirurgische interventie die werd onderzocht, na afloop van de onderzoeksperiode aan de deelnemers in de sham-conditie zou worden aangeboden als deze superieur bleek ten opzichte van de sham-conditie. In vier onderzoeken werd de operatie expliciet níet aangeboden aan deelnemers in de sham-conditiearm, maar in bijna twee derde van de onderzoeken werd hierover niets vermeld.

Hetzler concludeert dat dit vragen oproept met betrekking tot de principes van weldadigheid of ‘primum-non-nocere’. Volgens deze principes zouden deelnemers die zijn gerandomiseerd naar controle-, placebo- of shamgroepen namelijk de mogelijkheid moeten krijgen om de experimentele behandeling te ondergaan, mits deze betere resultaten oplevert dan placebo, of om alsnog de reguliere behandeling te ontvangen (Verklaring van Helsinki, art. 34).

Informed consent

Een ander belangrijk ethisch aspect in medisch onderzoek met sham-operaties is het geven van toestemming, ofwel de informed-consentprocedure. Volgens de huidige internationale richtlijnen voor onderzoek moet een potentiële onderzoeksdeelnemer in de gelegenheid worden gesteld een weloverwogen beslissing te nemen over eventuele deelname (zie de ICH-richtlijn ‘Good Clinical Practice’).

In een aantal van de door Hetzler en collega’s gereviewde studies stond de informed-consentprocedure onder druk. Het ging daarbij om studies waarin acuut includeren vereist was – bijvoorbeeld vanwege gastro-intestinale bloedingen – of waarin kwetsbare groepen waren geïncludeerd – bijvoorbeeld kinderen en patiënten met chronische problematiek.4 Patiënten die een spoedingreep moeten ondergaan, zijn sneller geneigd akkoord te gaan met deelname aan een trial, en mensen met chronische aandoeningen melden zichzelf soms uit wanhoop aan voor een onderzoek. Niet altijd beseffen ze wat de implicaties kunnen zijn van mogelijke deelname aan een placeboprocedure. Daardoor kan het principe van de autonomie worden geschonden. Dit wordt ook benoemd in internationale aanbevelingen voor het toepassen van zogenaamde sham- of placeboprocedures tijdens ingrepen.6

Concluderend komen Hetzler en collega’s tot de volgende voorwaarden om sham-operaties verantwoord toe te passen in chirurgisch trials: (a) een transparante onderzoeksopzet met objectieve meting van uitkomsten, (b) een informed-consentprocedure die rekening houdt met eventuele kwetsbare groepen en (c) een duidelijk beeld over de risico’s van de chirurgische procedure.

Voordelen van sham-operaties

Tegenwoordig zijn er ook tal van voordelen te noemen van het gebruik van placebo- of sham-procedures. Het is hierbij van belang te benadrukken dat deze voordelen met name worden verkregen op collectief niveau (onder andere door betere zorg voor toekomstige patiënten en minder publieke uitgaven aan ineffectieve zorg), maar dat de waarden van het individu worden gerespecteerd als aan de eerder beschreven voorwaarden wordt voldaan.

Operaties zijn niet altijd nodig

Zo hebben recente studies met sham-operaties overtuigend bewijs geleverd voor het nut van terughoudendheid met operatieve procedures bij enkele specifieke aandoeningen.1,2 Op basis van deze studies wordt in de Nederlandse richtlijnen voor bijvoorbeeld gonartrose of osteoporose niet direct meer aanbevolen om een artroscopie of een vertebroplastiek uit te voeren.

Door dergelijke aanbevelingen is het aantal ingrepen vanwege bovenstaande indicaties gedaald, wat resulteert in een afname van onnodige schade door operaties aan deze patiënten. Daarnaast leidt een afname van het aantal operaties tot kostenreductie, doordat conservatieve therapie, indien even effectief gebleken, over het algemeen goedkoper is.

Diagnostische waarde

Een ander voordeel van invasieve procedures, inclusief operatieve sham-procedures, is dat ze soms diagnostische waarde hebben. Een praktijkvoorbeeld hiervan is het onderzoek naar de behandeling van chronische buikpijn na eerdere operaties door verklevingen. In 2003 liet een Nederlandse gerandomiseerde studie van Swank en collega’s geen significant verschil in effectiviteit op lange termijn (1 jaar na operatie) zien tussen een sham-procedure en een ingreep om de verklevingen los te maken.7 In 2003 was het echter nog niet mogelijk om verklevingen vast te stellen met beeldvormende technieken. In deze studie werd de operatie dan ook gebruikt om de diagnose ‘adhesies’ te stellen, en werd pas tijdens de ingreep, ná het stellen van de diagnose, gerandomiseerd. Het behandeleffect in de sham-groep was opvallend groot; 39% van de deelnemers had een jaar na operatie minder pijn.

Niet-invasieve sham-procedure

In de afgelopen decennia is vooruitgang geboekt in de diagnostiek en behandeling van verklevingen, alsook in het verminderen van recidiefvorming van verklevingen. Recente cohortstudies laten zien dat er met deze nieuwe technieken om verklevingen los te maken wel voordelen te behalen vallen.8

Interessanter voor de huidige discussie is echter dat er opvallende gelijkenissen zijn in de langetermijnresultaten van de controlegroepen van deze studies, waarbij verklevingen met beeldvormende technieken werden vastgesteld zonder dat daarop een operatie volgde, en de sham-groep uit de eerdere studie van Swank.7 Ruim twee jaar na het vaststellen van verklevingen met behulp van een dynamische MRI gaf 40% van de patiënten een verbetering van pijnklachten aan, zonder dat er een op de verklevingen gerichte interventie was uitgevoerd. Deze vermindering ging ook gepaard met minder medicatiegebruik en minder bezoeken aan artsen.8

In dit voorbeeld lijkt de verbeterde niet-invasieve diagnostiek dus tot vergelijkbare placebo-effecten te leiden als een sham-operatie waarmee voorheen de diagnose invasief werd gesteld, maar waarin de verklevingen ongemoeid werden gelaten. Het is nog niet duidelijk of de verbeterde diagnostiek het gebruik van sham-operaties bij dergelijke aandoeningen overbodig maakt, of dat ook na het stellen van een duidelijke diagnose de andere contextuele factoren van een sham-procedure een additioneel effect geven. Als de diagnose niet-invasief gesteld kan worden, kan mogelijk wel worden volstaan met een beperkte, en daarmee minder risicovolle, sham-operatie. In het voorbeeld hierboven wordt dan geen diagnostische laparoscopie meer gedaan, maar kan worden volstaan met een narcose en een paar sneetjes in de huid.

Het placebo-effect benutten

In de klinische praktijk zou ook het placebo-effect zelf beter benut kunnen worden. Nog steeds blijft onderbelicht dat er winst te behalen is door geavanceerde interventies in te zetten die het placebo-effect maximaliseren of het nocebo-effect van bijvoorbeeld ongewenste bijwerkingen na een medische ingreep minimaliseren of voorkomen.

Onderzoek toont bijvoorbeeld aan dat placebo-effecten een groot economisch potentieel hebben als ze worden ingezet om farmacologische en niet-farmacologische behandelingen en ingrepen te optimaliseren. Zo dragen placebo-effecten voor een substantieel deel bij aan de het uiteindelijke effect van pijnstillende medicijnen, tot wel 30%.5 Preoperatieve communicatie die is gericht op het versterken van het placebo-effect doordat ze focust op langetermijnverwachtingen in plaats van de operatie zelf, leidt tot een kortere opnameduur na een coronaire bypassoperatie en verbetert het klinisch herstel in het half jaar daarna.9

Daarnaast lijken placebocondities als onderdeel van reguliere behandelingen, door bijvoorbeeld afwisselend medicijnen en placebopillen te geven, veelbelovend; er worden grotere effecten gezien dan bij placebocondities zonder enige aanvullende behandeling.1

Deze en andere voorbeelden laten zien dat er behoefte is aan meer gerandomiseerde onderzoeken naar de potentie van deze non-invasieve, contextuele factoren. Dit roept dan ook de vraag op of er tijdens de toetsing en implementatie van chirurgische ingrepen niet standaard moet worden vergeleken met een placebo- of sham-conditie.

Conclusies

Klinisch hoogwaardige studies met op het placebo-effect gebaseerde interventies kunnen helderheid geven over de balans tussen ‘wel doen’ en ‘niet schaden’ bij medische interventies. Het ontwerpen van placebogecontroleerde studies is echter een uitdaging, omdat het streven naar het maximaliseren van de simulatie botst met het streven naar minimale risico’s van een ingreep.

Het is belangrijk om in het ontwerp van studies met een sham-operatie de ethische randvoorwaarden goed mee te nemen, waaronder het belang van een transparant onderzoeksdesign, objectieve rapportage van resultaten, uitdagingen met betrekking tot de informed-consentprocedure en de inherente risico’s van chirurgische ingrepen.

Belangrijke motieven voor het toepassen van sham-operaties zijn verbetering van patiëntenzorg door het voorkomen van onnodige operaties en het aanbieden van de meest kosteneffectieve interventie. Te vaak worden dure geneesmiddelen of invasieve medische ingrepen ingezet zonder dat de toegevoegde waarde voor de patiënt voldoende helder is. Verantwoorde sham-procedures zijn dan ook hard nodig om inzicht te krijgen in de potentie en (kosten)effectiviteit van medische ingrepen ten opzichte van minder invasieve interventies. Tegelijkertijd blijven pogingen om met non-invasieve behandelingen vergelijkbare resultaten te behalen ondergewaardeerd. De literatuur over placebo-effecten laat duidelijk zien dat er nog veel onbenut potentieel is.