Pathogenese van inflammatoire dermatosen, in het bijzonder psoriasis

De huid is opgebouwd uit 3 lagen: de epidermis (opperhuid), de dermis (lederhuid) en het subcutane vetweefsel. Naast de klassieke taken als fysieke bescherming en warmteregulatie heeft de huid tevens een belangrijke immunologische functie. Alle essentiële cellen voor een effectieve immuunrespons zijn dan ook permanent aanwezig in de huid, onder andere langerhanscellen, surveillerende lymfocyten, macrofagen en mestcellen.

De epidermis bestaat voor 90 uit keratinocyten. De keratinocyt functioneert niet alleen als passieve bouwsteen voor de huidbarrière, maar vormt een actief onderdeel van de aangeboren afweer. De huidcel is in staat tot productie van diverse cyto- en chemokinen, waardoor effectieve communicatie met de andere cellen van het (huid)immuunsysteem mogelijk is.

het huidimmuunsysteem: subtiele interactie tussen aangeboren en verworven immuniteit

Aangeboren immuunsysteem

Voor het effectief bestrijden van binnendringende micro-organismen heeft onze huid een snel reagerend herkenningssysteem. Hierbij spelen de zogenaamde ‘toll-like’ receptoren (TLR’s) op keratinocyten en langerhanscellen een belangrijke rol, die reageren op geconserveerde peptide/nucleotidesequenties van bacteriën, virussen en schimmels. Via cyto- en chemokinen worden langs die weg binnen enkele minuten cellen van het aangeboren immuunsysteem zoals granulocyten, macrofagen en ‘natural-killer’(NK)-T-cellen naar de huid gemobiliseerd. Het vrijkomen in de huid van deze mediatoren en cellen leidt tot de klinisch zichtbare verschijnselen van een inflammatoire dermatose: roodheid en warmte (rubor en calor; door vaatverwijding), zwelling (tumor; door oedeem en infiltratie van ontstekingscellen) en pijn of jeuk (dolor/pruritus; door prikkeling van zenuwtakjes).

Een belangrijk onderdeel van de ontsteking betreft het afremmen en het stoppen van een ontstekingsreactie wanneer de initiële prikkel is vervallen of weggenomen. Daarvoor heeft het aangeboren immuunsysteem enkele mogelijkheden zoals inhibitoire receptoren op NK-T-cellen en anti-inflammatoire cytokinen zoals interleukine(IL)-10, transformerende groeifactor(TGF)-? en IL-1-receptorantagonist.

Een nadeel van het aangeboren systeem is dat er geen immunologische geheugenvorming optreedt, dat wil zeggen dat bij hetzelfde uitlokkende micro-organisme deze reactie iedere keer opnieuw optreedt en dat ziekteverschijnselen en weefselschade niet voorkomen kunnen worden.

Verworven immuunsysteem

Tijdens de evolutie ontwikkelde zich een jonger immuunsysteem: het verworven of adaptieve immuunsysteem. De grote voordelen daarvan zijn de antigeenspecificiteit en het geheugen, dat voornamelijk via T- en B-lymfocyten tot stand komt. Specificiteit en geheugen hebben als groot voordeel dat, indien ons lichaam voor een tweede keer geïnfecteerd wordt met dezelfde bacterie of hetzelfde virus, het immuunsysteem veel sneller en effectiever kan reageren, waardoor er geen of minder ziekteverschijnselen en weefselschade ontstaan.

Tussenschakel: de antigeenpresenterende cel

Een belangrijke schakel tussen het aangeboren en het verworven immuunsysteem is de antigeenpresenterende of dendritische cel. Deze cel veroorzaakt, afhankelijk van het aanwezige cytokinemilieu, van de TLR-triggering en de costimulatie, ofwel activatie van T-cellen, ofwel deletie, ofwel anergie. In de menselijke opperhuid is de langerhanscel de voornaamste antigeenpresenterende cel. De antigeenpresenterende cel neemt het antigeen op, ‘verteert’ het en migreert naar de huiddrainerende lymfeklier (figuur). Hier ontwikkelt deze cel zich tot een gerijpte, volwaardige antigeenpresenterende cel, die dan vervolgens het antigeen gekoppeld aan antigenen van het ‘major histocompatibiliteitscomplex’ (MHC) presenteert aan een heel leger zogenaamde naïeve T-cellen (CD45RA⁺-T-cellen). De naïeve T-cel ontwikkelt zich na contact met de antigeenpresenterende cel tot een effector-T-cel (CD4⁺-helper-T(Th)-cel, een cytotoxische CD8⁺-T(Tc)-cel of een antigeenspecifieke geheugen-T-cel (CD45RO⁺-cel).

Geactiveerde T-cellen migreren vervolgens via de lymfe en het bloed weer naar de huid. Bij deze migratie van de T-cel uit de bloedbaan spelen specifieke selectinen en integrinen op leukocyten en het endotheel een belangrijke sturende rol; het gaat om adhesiemoleculen zoals E-selectine, leukocytfunctiegeassocieerd antigeen (LFA-1), intercellulair adhesiemolecuul (ICAM-1) en vasculaire-celadhesiemolecuul (VCAM-1).

Specifieke ‘lokstoffen’ (chemokinen) kunnen T-lymfocyten aantrekken vanuit de bloedbaan naar plekken van ontsteking. Een subgroep van T-cellen kan tevens via weefselspecifieke adhesiemoleculen op de cel, de zogenaamde ‘homing’-receptoren, zoals cutaan lymfocytgeassocieerd antigeen (CLA) en humaan mucosaal lymfocytantigeen (CD103) specifiek naar de huid en de darm migreren.

Afhankelijk van de aard van het door de antigeenpresenterende cel gepresenteerde antigeen, het type antigeenpresenterende cel en het micromilieu (cytokinen, micro-organismen) kunnen T-helpercellen zich differentiëren tot Th1- of Th2-cellen. Th1-cellen produceren zogenaamde type-1-cytokinen waarbij interferon-? (IFN-?), IL-2, IL-23 alsmede tumornecrosisfactor(TNF)-? een prominente rol spelen. Deze cytokinen zijn essentieel voor een adequate cellulaire afweer.

Nadelige effecten van de immuunrespons

De keerzijde van Th1-cellen betreft hun betrokkenheid bij bijvoorbeeld transplantaatafstoting, psoriasis en contactallergie. Th2-cellen produceren type-2-cytokinen zoals IL-4, IL-5 en IL-13 en zorgen voor een adequate humorale afweer. De keerzijde van Th2-cellen betreft hun aandeel in de pathogenese van IgE-gemedieerde aandoeningen: atopie.

Het (huid)immuunsysteem bezit daarnaast ook celtypen die in staat zijn tot demping dan wel uitdoving van ongewenste immuunreacties. Het gaat daarbij onder andere om de eerder genoemde antigeenpresenterende cellen, die in staat zijn tot tolerantie- of anergie-inductie, en om de regulatoire T-cellen. Van deze laatste worden 3 subtypen onderscheiden: het natuurlijke type, het Tr1- en het Th3-type.

In dit artikel zullen wij ons verder richten op de chronisch inflammatoire huidziekte psoriasis, als belangrijkste vertegenwoordiger van Th1-gemedieerde huidaandoeningen.

psoriasis

Psoriasis heeft een wereldwijde prevalentie van 2-3 en kan zich op elke leeftijd manifesteren. De karakteristieke verdikte en schilferende huidafwijkingen zijn vooral gelokaliseerd aan de strekzijde van de extremiteiten, met name van de ellebogen en de knieën, de lumbosacrale regio en op het behaarde hoofd. Ongeveer 80 van alle psoriasis is van dit chronische plaquetype (psoriasis vulgaris). Kenmerkende nagelbed- en -plaatafwijkingen zijn putjes, groeven en olievlekfenomeen, subunguale hyperkeratose en onycholysis. Circa 15-25 van de psoriasispatiënten heeft gewrichtsklachten, variërend van een weinig agressieve artralgie en enthesitis, tot ernstig deformerende erosieve artritis (arthritis psoriatica).

De karakteristieke histologische kenmerken van psoriasis zijn: parakeratose, die zich klinisch manifesteert als een positief kaarsvetfenomeen, het ontbreken van een stratum granulosum en de aanwezigheid van verlengde retelijsten gecombineerd met hoog oplopende dermale papillen. Deze verschijnselen zijn allemaal terug te voeren op de hyperproliferatie en abnormale differentiatie van keratinocyten in de psoriatische epidermis. In de dermale papillen zijn de bloedvaten verwijd en ze groeien gekronkeld haaks tot vlak onder de epidermis. Rond de bloedvaten en verspreid in de dermis bevinden zich infiltraten van verschillende immuuncellen van zowel het aangeboren als het verworven immuunsysteem zoals antigeenpresenterende cellen, mestcellen, neutrofiele granulocyten en lymfocyten. De infiltraten worden gedomineerd door CD4⁺-Th-cellen en in de epidermis door CD8⁺-Tc-cellen.

Pathogenese

Erfelijke aanleg speelt een belangrijke rol bij het krijgen van psoriasis. Indien een van beide ouders psoriasis heeft, hebben de kinderen 10-25 kans op ook psoriasis. Indien beide ouders psoriasis hebben, is die kans 50.

In familieonderzoek naar de betrokkenheid van erfelijke factoren bij psoriasis zijn ruim 20 predisponerende loci geïdentificeerd, hoewel een aantal nog controversieel is. De loci waarover redelijke consensus bestaat, staan in de tabel. De sterkste samenhang is aangetoond voor de PSORS-1-regio, die ligt nabij het MHC-locus op chromosoom 6p21,2 dat bij circa de helft van de psoriasispatiënten voorkomt. De meest voor de hand liggende kandidaat-genen in deze regio zijn: een humaanleukocytenantigeen(HLA)-C-variant, het zogenaamde ?-helix-‘coiled-coil rod homolog’ en het corneodesmosine.2 Juveniele psoriasis (psoriasis type I) hangt sterk samen met HLA-C.2 De ernst van psoriasis houdt verband met polymorfismen in het TNF-?-gen.3 Genexpressieonderzoek heeft in psoriasisafwijkingen een sterkere activatie aangetoond van genen betrokken bij proliferatie en differentiatie van keratinocyten zoals bij de wondgenezingsreactie, cellulaire immuunresponsen van het Th1-type en drempelverlaging voor T-celactivatie.4

Psoriasis ontstaat waarschijnlijk als gevolg van een samenspel van meerdere genen in combinatie met omgevingsfactoren, zoals bepaalde geneesmiddelen, virussen, keelinfecties met streptokokken en psychische/fysieke stress.5

De twee gangbaarste pathogenetische hypothesen zijn: (a) psoriasis is een T-celgemedieerde auto-immuunziekte, (b) psoriasis is het gevolg van een te scherp afgesteld ontstekingsregulatiesysteem in de huid. In de immunopathogenese van psoriasis neemt de T-cel een prominente rol in.6 Psoriasis wordt als een T-celgemedieerde aandoening beschouwd op grond van (oligo)klonaliteit van T-celpopulaties in psoriasisafwijkingen. Het betreft met name Th1-CLA⁺-cellen en cytotoxische effector-T-cellen. Deze hoofdrol van T-cellen wordt ondersteund door proefdierexperimenten waarbij niet-aangedane huid van psoriasispatiënten getransplanteerd wordt op een speciaal type immuundeficiënte muis, waardoor de huid overleeft; als de huid vervolgens wordt ingespoten met CD4⁺-T-cellen uit het bloed van psoriasispatiënten, ontstaat een psoriatische afwijking.7 Een immunologische Th1-gemedieerde reactie tegen de eigen huid komt, door tot op heden nog onbekende oorzaken, spontaan op gang. In de chronische psoriasisafwijkingen vindt voortdurende stimulatie van geheugen-T-cellen plaats door antigeenpresenterende cellen, zonder dat een oorzakelijk antigeen ooit is aangetoond. Door deze chronische staat van ontsteking ontstaan in de dermis een infrastructuur en functie die gelijkenissen vertonen met die van een lymfeklier. Een psoriasisplaque gedraagt zich immunologisch bijna als een extranodale pseudolymfeklier.

In de huidafwijkingen domineren de type 1-cytokinen, waaronder IFN-?, TNF-?, IL-2, IL-12 en IL-23.8 9 Deze leiden tot activatie, hyperproliferatie en abnormale differentiatie van keratinocyten. Op hun beurt stimuleren keratinocyten de expressie van adhesiemoleculen op de endotheelcellen via cytokinen, chemokinen en groeifactoren zoals vasculair-endotheliale groeifactor (VEGF) en transformerende groeifactor ? (TGF-?),6 leidend tot versterking dan wel instandhouding van de ontstekingsreactie.

T-cellen in de kliniek van psoriasis

Dat de aanwezige T-cellen een primaire rol spelen in de pathogenese van psoriasis blijkt uit het feit dat het onderdrukken van T-celactiviteit, bijvoorbeeld door ciclosporine, bij veel patiënten leidt tot klinische vermindering van de psoriasis. Tevens is genezing van psoriasis gerapporteerd na beenmergtransplantaties met beenmerg van een gezonde donor.

De huid van psoriasispatiënten wordt gekenmerkt door hoge productie van pro-inflammatoire type-1-cytokinen; daardoor is er een relatief tekort aan anti-inflammatoire type 2-cytokinen zoals IL-4, IL-5 en IL-10. Ook in het perifere bloed van psoriasispatiënten is er een hogere ratio van type 1/type 2-cytokinen dan bij gezonde personen.10 De klinische effectiviteit van enkele therapieën bij psoriasis wordt toegeschreven aan het normaliseren van deze scheve verhouding tussen type 1- en 2-cytokinen. Tegenwoordig is er veel aandacht voor de behandeling van psoriasis met zogeheten biologische middelen (‘biologicals’). Dat zijn eiwitten afkomstig van levende bronnen, dat wil zeggen mensen, dieren, planten of micro-organismen die in het laboratorium zijn ontworpen en geproduceerd om natuurlijk voorkomende eiwitten te imiteren of te blokkeren. Biologicals kunnen specifiek ingrijpen in het immuunproces, in het bijzonder zijn ze in staat pathogene T-cellen en hun cytokinen te neutraliseren.

conclusie

De chronische inflammatoire dermatose psoriasis is een overwegend type Th1-aandoening. In de pathogenese van psoriasis spelen zowel genetische als omgevingsfactoren een rol. De ontregeling in het complexe samenspel tussen de T-cel, de antigeenpresenterende cel en de keratinocyt leidt tot een chronisch inflammatoir proces, dat onder invloed van de pro-inflammatoire type 1-cytokinen IFN-? en TNF-? leidt tot de fenotypische kenmerken van psoriasis. Gezien de belangrijke rol van de T-cel in de pathogenese is dit een veelbelovend therapeutisch aangrijpingspunt. Met de ontwikkeling van de biologicals is het mogelijk geworden om specifiek in te grijpen in het immuunproces, in het bijzonder op de T-cellen en hun cytokinen. Deze benadering is al succesvol gebleken bij behandeling van reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn en opent nieuwe therapeutische mogelijkheden voor psoriasis en andere inflammatoire dermatosen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.