Paraneoplastische pemfigus bij een patiënt met een non-hodgkinlymfoom

Inleiding

Pemfigus is een blaarvormende auto-immuunziekte die gekenmerkt wordt door vorming van autoantistoffen tegen desmosomale componenten tussen de keratinocyten. De oorzaak van deze auto-immuunreactie is nog onopgehelderd. Soms ontstaat pemfigus door een geneesmiddelreactie en in zeldzame gevallen is pemfigus een uiting van een onderliggende maligniteit,1 zoals in de casus die wij in dit artikel beschrijven.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A was een 53-jarige man met een folliculair non-hodgkinlymfoom graad IIIB, stadium IIIB. Chemo-immunotherapie was niet succesvol en lokale radiotherapie op de lymfadenopathie in de hals resulteerde in een partiële respons. Patiënt presenteerde zich 2 maanden na de radiotherapie in ons ziekenhuis met jeukende erythemateuze huidafwijkingen.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke man met een lichaamstemperatuur van 38,7°C. Bij auscultatie van de longen werd een verlengd exspirium gehoord. Er werden multipele erythemateuze, schilferende afwijkingen gezien op met name de romp, de rug en de extremiteiten (figuur 1). Overig lichamelijk onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht, met name waren er geen bijzonderheden aan mondslijmvlies en lippen.

Het laboratoriumonderzoek toonde de volgende bijzonderheden (referentiewaarden tussen haakjes): bezinking: >120 mm/1e uur (< 20); Hb: 6,8 mmol/l (7,5-9,7); trombocyten: 129 x 10⁹ (150-400); leukocyten: 1,3 x 10⁹/l (4,0-10,0); segmentkernige granulocyten: 0,20 x 10⁹/l; C-reactieve proteine (CRP): 119 mg/l (< 5); lactaatdehydrogenase (LDH): 896 U/l (200-480); albumine: 27 g/l (35-50). Op de thoraxfoto werd in de linker longtop een klein infiltraat gezien.

Patiënt werd opgenomen vanwege een vermeende pneumonie. Ondanks 2 weken antibiotische behandeling werd hij respiratoir insufficiënt ten gevolge van een opportunistische infectie. Patiënt werd vervolgens op de Intensive Care behandeld met breedspectrum-antibiotica inclusief cotrimoxazol en voriconazol, en met prednisolon. De galactomannantest op Aspergillus fumigatus had een positieve uitslag. In eerste instantie werd de huidreactie geduid als gevolg van codeïnesulfaat, welk middel patiënt recent had ingenomen vanwege een droge, niet-productieve hoest.

Bij het afbouwen van de prednisolon verslechterde het klinisch beeld. Patiënt ontwikkelde nu een ander huidbeeld met gegeneraliseerde blaren en erosieve afwijkingen op de romp, extremiteiten en genitaliën (figuur 2a). Het teken van Nikolsky was positief, hetgeen wil zeggen dat de gezonde huid opgeschoven kon worden. Er was sprake van desquamatie van de handpalmen en pijnlijke slijmvliesafwijkingen op de lippen en in mond- en keelholte.

Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan toxische epidermale necrolyse (TEN) op basis van cotrimoxazolgebruik en aan een paraneoplastische pemfigus (PNP). De cotrimoxazol werd gestaakt. Het afgenomen huidbiopt toonde suprabasale blaarvorming op basis van acantholyse, hetgeen onder andere kan passen bij PNP (figuur 3a). Direct immuunfluorescentieonderzoek van een huidbiopt toonde deposities van IgG en C3 ter plaatse van de intercellulaire substantie van de epidermis , passend bij een vorm van pemfigus (zie figuur 3b).

In het serum werden met de immunoblottechniek antilichamen aangetoond tegen de eiwitten envoplakine, periplakine en tegen desmogleïne 1 en 3, die onderdeel uitmaken van de desmosomale structuren. Indirect immunofluorescentieonderzoek van serum van patiënt op microscopische coupes van rattenblaas was positief. Deze bevindingen bevestigen de diagnose ‘PNP’. De prednisolondosering werd opgehoogd en behandeling met azathioprine werd gestart. De huid en de mond- en keelslijmvliezen herstelden aanzienlijk onder de ingestelde therapie (zie figuur 2b), maar de pulmonale klachten bleven.

Patiënt overleed 5 maanden na het stellen van de diagnose ‘PNP’ aan respiratoire insufficiëntie bij luchtwegobliteratie en toename van intrathoracale lymfadenopathie.

Beschouwing

Paraneoplastische pemfigus (PNP) is een zeldzame blaarziekte met een auto-immuunpathogenese, geassocieerd met een onderliggende maligniteit. De incidentie in Nederland bedraagt ongeveer 0,3 per 100.000 per jaar. De diagnose wordt gesteld aan de hand van de criteria van Anhalt et al. (tabel).1 Antistoffen tegen desmoplakine I en II, envoplakine en periplakine zijn specifiek voor PNP. Antistoffen tegen desmogleïne worden bij meer blaarziekten aangetroffen.

PNP is een progressieve ziekte met een slechte prognose, tenzij radicale verwijdering van de tumor mogelijk is. De meeste patiënten met PNP reageren niet op de behandeling; 80-90% sterft aan de gevolgen van deze ziekte.2,3

Pathogenese en klinisch beeld De pathogenese van PNP is niet geheel opgehelderd. Op nog onduidelijke wijze worden er antilichamen gevormd tegen componenten van desmosomen, de structuren die de keratinocyten met elkaar verbinden (figuur 4). Wanneer desmosomen niet goed functioneren, ontstaan er ruimten tussen de keratinocyten (spongiose), en laten zij los van elkaar (acantholyse) (figuur 5). Het gevolg is dat bij pemfigus de gezonde huid opgeschoven kan worden. Dit wordt het teken van Nikolsky genoemd.4

De meeste patiënten met PNP presenteren zich met uitgebreide mucosale afwijkingen. Er wordt vaak een polymorfe huideruptie gezien met erythemato-squameuze afwijkingen, papels, en/of blaren. Tevens kan er sprake zijn van palmoplantaire keratose. Zowel de blaas, de urinewegen, de tractus digestivus en de longen kunnen betrokken zijn. De irreversibele pulmonale veranderingen, veroorzaakt door aantasting en verlittekening van het bronchusepitheel door lokale acantholytische veranderingen met bronchiolitis obliterans, leiden meestal tot fatale respiratoire insufficiëntie.5

Histologische en immunologische bevindingen Immunofluorescentieonderzoek is van groot belang voor het stellen van de diagnose ‘PNP’. Met directe immunofluorescentie kunnen er immunodeposities (IgG, IgA en complement) in de epidermis worden aangetoond ter plaatse van de intercellulaire ruimte tussen de keratinocyten (zie figuur 3b). Dit kan samengaan met IgG- of complementafzetting langs de epidermale basaalmembraan.6 Met een indirecte immunofluorescentiemethode kunnen in serum van de patiënt autoantilichamen worden aangetoond tegen epitheel van apenoesofagus of, specifiek voor PNP, tegen blaasepitheel, dat zeer veel periplakine en envoplakine bevat.7 De antilichaamreactiviteit tegen plakines kan met immunoblot worden vastgesteld. De ELISA is meer geschikt voor het aantonen van reactiviteit tegen desmogleïne 1 en 3.6,8

Behandeling Er zijn 3 behandelstrategieën voor patiënten met PNP. De eerste strategie is het agressief bestrijden van de onderliggende maligniteit. Ten tweede kan plasmaferese toegepast worden, om circulerende autoantistoffen weg te vangen. De derde methode is het gebruik van immuunsuppressiva. Systemische glucocorticoïden zijn de hoeksteen van de behandeling van pemfigus. Meestal wordt er gestart met prednisolon 2-3 mg/kg/dag vaak in combinatie met azathioprine 2-3 mg/kg/dag of mycofenolzuurl 2000 mg per dag.9 Rituximab (anti-CD20-antilichamen) wordt als veelbelovend gezien.10

Conclusie

De differentiaaldiagnose van bulleuze dermatosen is uitgebreid. Onze patiënt presenteerde zich met een vermeende toxicodermie, maar de afwijking werd later gedetermineerd als een paraneoplastische pemfigus met bronchiolitis obliterans.

Deze casus illustreert het belang van histologisch, immuunfluorescentie- en immuunserologisch onderzoek als bij een patiënt met een lymfoproliferatieve ziekte een onbegrepen huidafwijkingen optreedt.

Leerpunten

• Paraneoplastische pemfigus is een zeldzame blaarziekte die met name voorkomen bij patiënten met een lymfoproliferatieve ziekte.

• De diagnose wordt gesteld aan de hand van de criteria van Anhalt et al. Aantonen van antilichamen tegen plakines met immunoblotonderzoek is bewijzend voor de aanwezigheid van de ziekte.

• Bij 90% van de patiënten is de afloop van paraneoplastische pemfigus fataal, met name door het ontstaan van bronchiolitis obliterans.