Overweeg (es)ketamine bij therapieresistente depressie

De depressieve stoornis is een veelvoorkomende aandoening. De klachten kunnen sterk invaliderend zijn en zelfs dodelijke gevolgen hebben.1 Behandeling is daarom belangrijk. Aangezien hoogstens 50% van de patiënten respons bereikt bij de eerste behandeling met een antidepressivum, zijn vaak meerdere behandelstappen nodig.2 Wanneer patiënten niet reageren op twee of meer antidepressiva wordt er gesproken van een therapieresistente depressie (TRD).3

Er zijn bij TRD diverse behandelstrategieën beschikbaar: toevoeging van lithiumcarbonaat of atypische antipsychotica; omzetten naar tricyclische antidepressiva of MAO-remmers; repetitieve transcraniële stimulatie en ECT. Psychotherapie kan ook geïntensiveerd worden.4 Uiteindelijk reageert 20-30% van de patiënten onvoldoende op deze behandelingen.3 Er is dus behoefte aan uitbreiding van de behandelopties.

(Es)ketamine is al decennia bekend als anestheticum, analgeticum en partydrug. Vanaf 2000 werd aangetoond dat (es)ketamine ook een antidepressieve werking heeft.5 In 2019 werd de toediening van esketamine in de vorm van een neusspray in Nederland geregistreerd als behandeling voor TRD.6

In dit artikel bespreken wij de laatste stand van zaken op het gebied van de farmacokinetiek, het behandeleffect en de bijwerkingen bij het gebruik van (es)ketamine bij patiënten met een unipolaire depressie (supplement).

Farmacokinetiek en -dynamiek

Ketamine is een racemisch mengsel dat bestaat uit twee enantiomeren: S-ketamine (generieke naam: esketamine) en R-ketamine (zie uitlegkader ‘Ketamine, S-ketamine of esketamine?’ rechts bovenaan de pagina). Beide zijn antagonisten van de N-methyl-D-aspartaat(NMDA-)receptor. S-ketamine heeft gemiddeld een drie tot vier keer hogere affiniteit voor de NMDA-receptor dan R-ketamine.7

Door de water- en vetoplosbaarheid kan (es)ketamine op verschillende manieren toegediend worden en snel de bloed-hersenbarrière passeren.7 De biologische beschikbaarheid verschilt per toedieningswijze vanwege een sterk ‘first-pass’-effect. Bij intraveneuze toediening is de biologische beschikbaarheid 100%; bij intranasale toediening is dit gemiddeld 25-50%; bij orale toediening maximaal 10-20%.7,8 (Es)ketamine wordt met name gemetaboliseerd door de enzymen cytochroom P450 (CYP)2B6 en CYP3A5 tot de actieve metaboliet norketamine.7,8 Ketamine heeft een eliminatiehalfwaardetijd van gemiddeld 2-4 uur.7

De meest gangbare hypothese is dat (es)ketamine effect heeft doordat het de NMDA-receptor blokkeert, waardoor de glutaminerge activiteit toeneemt, wat leidt tot synaptogenese en toegenomen neuroplasticiteit.5,7,9 Dit werkingsmechanisme verschilt van de huidige antidepressiva die de mono-aminerge neurotransmissie beïnvloeden, zoals serotonine en noradrenaline. Deze mono-aminerge systemen hebben een wisselwerking met het glutaminerge systeem.9 Er zijn nog andere werkingsmechanismen van (es)ketamine gepostuleerd, zoals een agonerende werking op de alfa-, bèta-, dopamine-2-, gamma-aminoboterzuur(GABA)-, kappa- en sigma-receptoren en een antagonerende werking op de serotonine- en anticholinerge receptoren. Op die manier heeft ketamine onder andere een sedatieve en analgetische werking en verhoogt het de hartfrequentie en de bloeddruk. Het precieze werkingsmechanisme van de antidepressieve werking is vooralsnog onbekend.5,8,10

(Es)ketamine als antidepressivum

Sinds de eerste publicatie in 2000 over het antidepressieve effect van intraveneus toegediende ketamine bij patiënten met een ernstige TRD zijn er tientallen studies verricht naar de effecten van NMDA-receptorantagonisten, waaronder ketamine, esketamine, memantine en lanicemine.5,11 Er zijn verschillende toedieningsvormen van (es)ketamine onderzocht: de intraveneuze, intranasale en orale toediening.8,11 In Nederland is tot op heden alleen het gebruik van esketamineneusspray geregistreerd voor de behandeling van TRD.8,11,12

De toediening van (es)ketamine vindt plaats in een klinische setting onder begeleiding van medisch geschoolde zorgverleners en wordt gevolgd door een observatieperiode waarin de patiënt gemonitord wordt op psychomimetische ervaringen, zoals dissociatieve symptomen en hypertensie.13 Esketamine wordt niet geadviseerd bij patiënten bij wie verhoging van de bloeddruk of de intracraniële druk een ernstig risico vormt.6,12

De standaarddosering van esketamineneusspray bij volwassenen is 56-84 mg per sessie; bij patiënten ≥ 65 jaar wordt lager gedoseerd.12 De gemiddelde kosten bedragen € 462,50 per sessie. De 22 sessies die gemiddeld nodig zijn kosten € 10.175 per jaar. Zorgverzekeraars vergoeden de sessies alleen als die plaatsvinden in gespecialiseerde centra.6 Ter vergelijking: de gemiddelde kosten van 22 offlabel intraveneuze sessies zijn € 466,40.14 In de hiergenoemde bedragen zijn alleen de medicijnkosten meegenomen.

In Nederland worden momenteel patiënten behandeld met de geregistreerde esketamineneusspray.15 Daarnaast worden er patiënten offlabel behandeld met (es)ketamine via intraveneuze of orale toediening; in beide gevallen wordt daarvoor de regulier beschikbare injectievloeistof gebruikt.15 De intranasale en intraveneuze toediening zijn inmiddels in de reguliere zorg ingepast, met inmiddels ruime ervaring (geschat > 150 patiënten). Vooralsnog worden orale, intramusculaire en subcutane toediening van (es)ketamine alleen toegepast in onderzoeksverband.11,15

In dit artikel geven wij een overzicht van de literatuur over de intraveneuze, intranasale en orale toediening van (es)ketamine ter behandeling van TRD. Daarvoor zochten we in PubMed naar relevante artikelen aan de hand van de volgende zoektermen: ‘depressive disorder’ AND (‘ketamine’ OR ‘esketamine’). We selecteerden artikelen op basis van de publicatiedatum (peildatum: 15 oktober 2022) en methodologische opzet (alleen meta-analyses en systematische reviews).

Intraveneuze behandeling

Er zijn verschillende studies verricht naar het effect van één intraveneuze toediening van ketamine bij volwassenen met TRD. De meeste studies hanteerden een gemiddelde dosering van 0,5 mg per kg lichaamsgewicht, die werd toegediend in 40-45 minuten.11,16 In een meta-analyse waren vijftien studies opgenomen waarin eenmalige intraveneuze toediening van ketamine (0,1-1 mg per kg) was onderzocht bij 770 patiënten met TRD.16 De meta-analyse liet zien dat binnen vier uur na toediening een antidepressief effect optrad, met een maximaal effect gedurende de eerste 24 uur.16 Deze resultaten werden bevestigd in andere studies.6,7 Een Cochrane-review van drie studies naar intraveneuze toediening van esketamine (0,2-0,4 mg per kg) beschreef vergelijkbare bevindingen.11 Het antidepressieve effect van (es)ketamine hield na eenmalige toediening gemiddeld één tot twee weken aan.8,11,16

Een systematisch literatuuronderzoek naar de effecten van herhaalde intraveneuze toediening van ketamine bij patiënten met een depressieve stoornis of TRD (18 studies; 222 patiënten) liet zien dat het antidepressieve effect langer dan een jaar aanhield.17 De behandelduur van de patiënten liep echter sterk uiteen, van vier weken tot vijf jaar, met een behandelfrequentie die varieerde van dagelijkse toediening tot eens per twaalf weken.

Intranasale behandeling

Op dit moment is de intranasale toediening van esketamine het meest onderzocht. De eerste vier weken wordt de neusspray twee keer per week toegediend, in de onderhoudsfase één tot twee keer per week.12

In een meta-analyse van vijf gerandomiseerde, dubbel geblindeerde, placebo-gecontroleerde studies (RCT’s) met in totaal 840 patiënten met een ernstige unipolaire depressie werd geconcludeerd dat één intranasale toediening van 56-84 mg esketamine na 24 uur een antidepressief effect had.18 De intranasale dosering van 56-84 mg esketamine per dag correleert met de plasmaconcentratie die wordt bereikt na intraveneuze toediening van 0,2 mg per kg lichaamsgewicht.18

Een Cochrane-review van twee studies naar de intranasale toediening van ketamine liet zien dat 50 mg ketamine intranasaal een vergelijkbaar antidepressief effect had als 100 mg, maar dat de hogere dosis acute psychomimetische, cardiovasculaire en neurologische bijwerkingen gaf.11

Een systematisch literatuuronderzoek naar de effecten van onderhoudsbehandeling met intranasale (es)ketamine bij patiënten met een depressieve stoornis of TRD (acht studies; 997 patiënten) liet zien dat het antidepressieve effect aanhield gedurende een half jaar.17

Orale behandeling

Hoewel (es)ketamine niet geproduceerd wordt voor oraal gebruik, kan de injectievloeistof wel oraal worden ingenomen. Het antidepressieve effect van orale inname van (es)ketamine is minder vaak onderzocht dan bij de andere toedieningsvormen. In een meta-analyse werden de resultaten van drie RCT’s meegenomen. Daarin werden in totaal 162 patiënten behandeld met ketamine oraal in een dosering variërend van 50 mg drie keer per week tot 150 mg dagelijks. Deze meta-analyse liet zien dat de orale ketamine een antidepressief effect had, met name na 21-28 dagen.19

Een systematische review beschreef antidepressieve effecten van oraal toegediende esketamine in twee studies met in totaal vijf patiënten.20 Daarbij liepen de gebruikte doseringen sterk uiteen. Bij drie van de vijf patiënten werd een respons gezien.

Een recente, nog niet gepubliceerde RCT naar de orale toediening van esketamine, bij 113 patiënten met TRD liet in de voorlopige resultaten geen verschil zien tussen drie keer daags een capsule met een lage dosering esketamine gedurende zes weken ten opzichte van placebo.21

Verschillende toedieningsvormen vergeleken

Er zijn geen studies verricht waarin de intraveneuze, intranasale of de orale toedieningsvorm direct met elkaar zijn vergeleken. In een meta-analyse is geprobeerd de intraveneuze en intranasale behandeling met ketamine of esketamine te vergelijken wat betreft effectiviteit en hoeveel patiënten met de behandeling stopten vanwege bijwerkingen.22 Dat betrof echter geen netwerkmeta-analyse. Er werden 24 studies geïncludeerd met in totaal 1877 patiënten; 97,8% had een unipolaire depressie, 2,2% een bipolaire depressieve stoornis. De intraveneuze ketaminedosering varieerde van 0,1-1 mg per kg, met een effectieve dosering van 0,5 mg per kg. De intranasale dosering van esketamine varieerde van 28-84 mg, met een effectieve dosering van 56-84 mg. Intraveneuze toediening van voornamelijk ketamine versus placebo liet een statistisch significant hogere kans op respons en remissie zien ten opzichte van de intranasale toediening van esketamine versus placebo (relatief risico (RR): resp. 3,01 vs. 1,38 en 3,70 vs. 1,47). Ook was er onder intraveneus behandelde patiënten significant minder uitval als gevolg van bijwerkingen (RR: 0,76 vs. 1,37).22 Dit betrof echter slechts een indirecte vergelijking waarin de mogelijke verschillen tussen de onderzochte populaties en verschillen tussen ketamine en esketamine – gekoppeld aan de toedieningsvorm – mogelijk onvoldoende verdisconteerd zijn. De verschillen in biologische beschikbaarheid bij de intraveneuze en intranasale toediening (resp. 100% versus 25-50%), de verschillen in toedieningsduur (resp. > 40 minuten versus een paar seconden), maar ook de verschillende varianten (ketamine versus esketamine) lijken van invloed op de effectiviteit en tolerantie. Dit vereist nader onderzoek.

Bijwerkingen en veiligheid

Veel patiënten die vanwege TRD behandeld worden met antidepressiva of ECT ervaren bijwerkingen. Soms is daarbij sprake van ernstige en aanhoudende klachten.

Een systematische review beschreef 60 studies naar bijwerkingen van (es)ketamine bij patiënten met een depressie.23 Daaruit bleek dat de gerapporteerde frequentie van bijwerkingen wisselde.23 In de meeste studies waren bijwerkingen niet een primaire uitkomstmaat, maar werden ze wel genoemd. De meest gerapporteerde psychiatrische bijwerkingen waren dissociatieve symptomen, angst en agitatie. Verder kwamen hoofdpijn, duizeligheid, hypertensie en wazig zien vaak voor. Deze bijwerkingen leidden echter zelden tot het stoppen van de behandeling.11,23

In de studies naar intraveneuze toediening van ketamine werden vaker dissociatieve en psychomimetische symptomen, zoals hallucinaties en verandering van de lichamelijke sensaties, gerapporteerd (72%) dan bij de andere toedieningsvormen (36%).8,23 De meeste van deze bijwerkingen traden acuut op, waren van korte duur en herstelden vanzelf.8,11,23 De risico’s op de langere termijn, met name van herhaalde toedieningen, zijn onvoldoende onderzocht.

Bij recreatief ketaminegebruik worden vaak veel hogere doseringen gebruikt dan bij de behandeling van TRD. Bij recreatieve gebruikers zijn verslavingskenmerken beschreven, zoals tolerantie, hunkering en ontwenningsverschijnselen.24 Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling met (es)ketamine bij patiënten met TRD leidt tot verslavingsgedrag. Recreatief gebruik van ketamine is in verband gebracht met blaasproblemen, leverafwijkingen en cognitieve stoornissen. Ook deze bijwerkingen en complicaties lijken samen te hangen met (langdurig) gebruik van veel hogere doseringen dan gebruikt worden bij de behandeling van TRD.23-25

Conclusie

(Es)ketamine heeft een antidepressief effect, zowel bij intraveneuze als intranasale toediening; met een onderhoudsbehandeling kan dit effect tenminste een half jaar aanhouden. De orale toedieningsvorm moet nog verder worden onderzocht op effectiviteit en bruikbaarheid in de praktijk. (Es)ketamine wordt meestal goed verdragen, al zijn de langetermijneffecten nog onvoldoende onderzocht. Esketamineneusspray is in Nederland geregistreerd voor patiënten met een therapieresistente depressie en is een belangrijke uitbreiding van het huidige behandelarsenaal. Het middel moet dan ook zeker overwogen worden wanneer andere behandelingen van depressie onvoldoende effect blijken te hebben. Intraveneuze toediening van (es)ketamine is een bruikbaar alternatief, al geldt de toepassing ervan bij patiënten met therapieresistente depressie vooralsnog als offlabelgebruik.

Het is echter de vraag of de huidige onderzoeksresultaten zijn te generaliseren naar de Nederlandse klinische praktijk. Dit onderstreept het belang van uitbreiding van de klinische ervaringen en verder wetenschappelijk onderzoek in gespecialiseerde centra. Door deze uitbreiding kunnen de effectiviteit en bijwerkingen van (es)ketamine worden vergeleken met andere behandelingen van depressie – waaronder ook de experimentele toepassing van andere psychedelica – en kan de plaats in het behandelalgoritme voor depressie beter worden bepaald. Ook kunnen doseringen, toedieningswegen, profylaxe van bijwerkingen en behandelschema’s voor recidiefpreventie worden geoptimaliseerd. Gezien de bijwerkingen en het recidiefrisico bij behandeling met reguliere antidepressiva en ECT, biedt de huidige kennis en ervaring met (es)ketamine perspectief voor patiënten met een ernstige therapieresistente depressie.