Opportunistische farmacogenetische screening

In de zorg worden DNA-technieken in toenemende mate gebruikt. De kosten van sequencen dalen terwijl de wetenschappelijke kennis over relaties tussen DNA-varianten en klinische uitkomsten toeneemt. Hierdoor kan DNA-informatie steeds vaker nuttig worden ingezet, bijvoorbeeld om de oorzaak van een ziekte vast te stellen. Een voorbeeld van de toepassing van DNA-techniek is ‘whole exome sequencing’ (WES) bij zieke kinderen die een onverklaarde ontwikkelingsstoornis hebben.1 Als de ziekmakende DNA-variant gevonden is, biedt dit mogelijk informatie over de prognose van de stoornis.

Bij WES wordt het exoom afgelezen, dat wil zeggen: de delen van het DNA die voor eiwit coderen.1 Om zo snel mogelijk een verklarende variant te kunnen vinden, wordt het exoom van het kind vergeleken met genetische databases én met het exoom van de ouders; dit noemen we een trio-WES.1 Veelal wordt gericht gezocht, bijvoorbeeld naar varianten die de ouders niet hebben en het kind wel. Naast de informatie die deze analyse mogelijk oplevert over de ziekte van het kind, zijn er ook ruwe DNA-data beschikbaar, zowel van het kind als de ouders. In theorie zou van de gelegenheid gebruik gemaakt kunnen worden om deze te gebruiken voor andere analyses.2

Verder kijken dan de zorgvraag

Als er bij sequencen actief gezocht wordt naar informatie in ruwe DNA-data zonder dat dit nodig is voor de zorgvraag, dan spreken we van screening.2 Onvoorziene bevindingen waar niet actief naar gezocht is en die losstaan van de zorgvraag, zijn nevenbevindingen.3 Wanneer men bij de screening gebruikmaakt van DNA-data die beschikbaar zijn gekomen naar aanleiding van een zorgvraag, spreekt men van opportunistische screening.

Door het karakter van ongevraagd aanbod aan een populatie zonder indicatie voor diagnostiek, stelt screening andere eisen en overwegingen aan het inrichten van het aanbod dan bij gerichte diagnostiek op indicatie.2 Opportunistische farmacogenetische screening zal daarom moeten voldoen aan de criteria voor screening,4 omdat er een ongevraagd aanbod gedaan wordt aan mensen die geen indicatie hebben voor farmacogenetische informatie. Zo zijn ‘rechtvaardigheid’ en ‘proportionaliteit’ belangrijke elementen in de criteria om de balans van screening op te maken. Over het al dan niet uitvoeren van opportunistische screening bestaat tussen professionals wereldwijd en binnen Nederland geen consensus (zie kadertekst).

In dit artikel beschrijven we de discussie over argumenten voor en tegen opportunistische farmacogenetische screening. De discussie is gevoerd met verschillende experts en het Consortium Ethiek en Recht van Personalised Medicine en heeft als doel om meer duidelijkheid te scheppen over de mogelijke wenselijkheid en haalbaarheid van opportunistisch farmacogenetische screening.13 Een recente publicatie vanuit het Consortium Ethiek en Recht van Personalised Medicine over opportunistische screening bespreekt verschillende aspecten ter overweging hiervan. De volgende aspecten die in de discussie aan de orde kwamen, werken wij hieronder niet nogmaals uit: goed hulpverlenerschap, medische winst en voorspellende waarde.2

Farmacogenetica in Nederland: de huidige situatie

Farmacogenetica biedt informatie over de reactie van een persoon op medicatie. Bepaalde leverenzymen beïnvloeden bijvoorbeeld hoe snel stoffen worden omgezet. Mensen kunnen hierdoor ‘slow’, ‘normal’, ‘rapid’ of ‘ultra-rapid metabolizers’ zijn van bepaalde geneesmiddelen. Als iemand geen normal metabolizer is, kan dit leiden tot ongewenste bijwerkingen of juist ineffectiviteit van de medicatie. Afhankelijk van het betreffende medicijn kunnen de bijwerkingen zeer ernstig en zelfs dodelijk zijn.

Op dit moment wordt farmacogenetica weinig toegepast in Nederland. Er is voor enkele medicijnen een verplichting of een richtlijn om de patiënt op farmacogenetische varianten te testen, zoals bij abacavir (een middel tegen hiv) en fluoropyrimidines (toegepast bij de behandeling van darmkanker) voordat deze het middel gaat gebruiken. De andere toepassingen van farmacogenetica zijn over het algemeen reactief, nadat de bijwerkingen plaatsgevonden hebben (figuur). Hierdoor gaat mogelijk gezondheidswinst verloren. Opportunistische screening kan ertoe bijdragen dat deze gezondheidswinst toch behaald wordt, omdat de test dan preëmptief uitgevoerd wordt en de informatie beschikbaar is op het moment dat een medicijn wordt voorgeschreven.

Figuur

Wanneer kan een bepaling van farmacogenetische varianten aangevraagd worden?

Visie op opportunistische screening

Nuttige informatie voor iedereen beschikbaar

Een besluit over het aanbieden van opportunistische farmacogenetische screening zal proportioneel moeten zijn: de voordelen moeten opwegen tegen de nadelen. Het nut van farmacogenetische informatie wordt enerzijds erkend, maar er kan door preëmptief testen ook informatie beschikbaar komen die iemand wellicht nooit nodig heeft. De impact hiervan zal beperkt zijn, omdat farmacogenetische informatie bijvoorbeeld geen ziekterisico betreft. Uit onderzoek is bekend dat ongeveer 95% van de mensen een relevante farmacogenetische variant heeft. Het ontbreekt echter aan de vervolginformatie: hoeveel van deze mensen krijgen vervolgens ook een bijbehorend medicijn? Gebruikmaken van DNA-data die toch al beschikbaar zijn is een efficiënte manier om mensen met farmacogenetische varianten te identificeren. Bij deze mensen kan prospectief meer informatie worden verzameld over hun medicatiegebruik.

De noodzaak van preëmptieve analyse

Om opportunistische farmacogenetische screening toe te kunnen passen, moet er een juridische grondslag zijn voor deze medische dataverwerking. Deze grondslag ligt in de noodzaak om de informatie beschikbaar te hebben op moment dat de medicijnen worden voorgeschreven. Als farmacogenetische informatie niet beschikbaar is op het moment van voorschrijven, wordt de eventuele vertraging die een farmacogenetische bepaling zou opleveren als drempel ervaren; opportunistische screening kan deze drempel wegnemen. Of dit daadwerkelijk leidt tot veiliger en effectiever medicatiegebruik moet onderzocht worden, rekening houdend met randvoorwaarden als educatie en data-infrastructuur.

Verder is het te verwachten dat met opportunistische farmacogenetische screening kosten bespaard kunnen worden door alle farmacogenetische analyses op de ruwe, reeds beschikbare DNA-data uit te voeren. Dan hoeft niet op een later moment opnieuw een farmacogenetische test op het moment van voorschrijven (‘companion diagnostics’) gedaan te worden om de effectiviteit van het medicijn bij de betreffende patiënt te voorspellen (zie figuur 1).

De meerwaarde van opportunistische farmacogenetische screening hangt af van de genen die geanalyseerd worden. De samenstelling van het genenpanel moet dus zorgvuldig doordacht worden.

Dynamiek in farmacogenetisch profiel

Een beperking van opportunistische farmacogenetische screening is dat niet alle relevante farmacogenetische varianten geanalyseerd kunnen worden op basis van de beschikbare ruwe DNA-data. Zo kunnen intronen belangrijke informatie bevatten. Intronen coderen niet voor eiwitten en worden bij een WES niet geanalyseerd.

Voor een praktische toepassing van opportunistische farmacogenetische screening moet duidelijk zijn welke varianten wel en niet geanalyseerd kunnen worden. Dit is niet alleen afhankelijk van de beschikbare ruwe DNA-data, maar ook van de dynamiek in de kennis over farmacogenetische varianten; naarmate die kennis toeneemt, kan nieuw bewijs voor relevante varianten worden toegevoegd aan de G-standaard (zie kadertekst). De farmacogenetische analyse en interpretatie van DNA-data moet flexibel georganiseerd worden, zodat relevante updates hierin verwerkt kunnen worden.

Kans voor opportunistische screening in cohortstudies?

Ook ruwe DNA-data die zijn verzameld in cohortstudies worden in toenemende mate geanalyseerd. Medisch-ethische toetsingscommissies moeten per onderzoeksproject beoordelen wat het beleid moet zijn voor het delen van farmacogenetische informatie uit deze ruwe DNA-data met deelnemers van het cohort. Bovendien zal voor de deelnemers van het cohort ook duidelijk moeten zijn welke informatie zij kunnen verwachten. Deze informatie moet voldoende betrouwbaar zijn, ongeacht het laboratorium waar de DNA-data verzameld zijn; laboratoria voor wetenschappelijk onderzoek hanteren namelijk soms andere kwaliteitseisen dan laboratoria voor medische diagnostiek.

Perspectief op de toekomst

Voorwaarden voor opportunistische farmacogenetische screening

Om opportunistische farmacogenetische screening op een verantwoorde manier te kunnen implementeren, is aandacht nodig voor proportionaliteit en rechtvaardigheid. De informatievoorziening voor patiënten en zorgverleners moet in ieder geval helder en evenwichtig zijn, zodat patiënten vooraf een geïnformeerde keuze kunnen maken en de gegevens op de juiste manier worden toegepast. Verder moet de juridische grondslag van de dataverwerking worden beoordeeld en moet het dataverwerkings- en interpretatiesysteem toekomstbestendig zijn, zodat nieuwe kennis gemakkelijk geïntegreerd kan worden. De eerste pilots waarin opportunistische farmacogenetische screening wordt aangeboden, zoals in het Amsterdam UMC en het LUMC,15 moeten goed geëvalueerd worden.

Duidelijk moet zijn hoe en door wie een adequate opslag en effectief gebruik van de farmacogenetische data gewaarborgd wordt. Hier ligt een mogelijkheid om burgers de regie te geven bij het delen van data met zorgverleners, ondersteund door een onlinedienst voor persoonlijke gezondheid, zoals MedMij beoogt.16 Zolang onlinediensten voor persoonlijke gezondheid er niet op ingericht zijn om farmacogenetische informatie de delen, zijn andere manieren van opslag en delen van de relevante gegevens beschikbaar of denkbaar, bijvoorbeeld een pasje voor de patiënt met gegevens of toegang tot een specifiek voor farmacogenetische data ontwikkelde, beveiligde website.15 In ieder geval moet er aandacht zijn voor de flexibiliteit om voortschrijdende inzichten en nieuwe kennis toe te voegen.

Conclusie

De discussie met experts naar aanleiding waarvan we dit artikel hebben geschreven, was bedoeld om de deelnemers argumenten voor en tegen het aanbieden van opportunistische farmacogenetische screening te laten verhelderen. In de discussie werden knelpunten aan de orde gesteld en werd duidelijk waarover we nog onvoldoende kennis hebben. Het lijkt noodzakelijk om opportunistische screening allereerst in een onderzoekssetting aan te bieden met aandacht voor proportionaliteit en rechtvaardigheid.

Alles in overweging nemend concluderen wij dat opportunistische screening niet van de hand wordt gewezen, omdat deze de farmacogenetica in Nederland een groeispurt kan geven. Informatie die toch al beschikbaar is, kan op een nuttige manier gebruikt worden om de veiligheid van medicatie te vergroten. Als de pilotstudies naar opportunistische farmacogenetische screening aantonen dat preëmptief testen medisch en financieel nut heeft, zou deze voorziening – vooropgesteld dat zij kosteneffectief is – uiteindelijk aan iedereen in de doelgroep aangeboden moeten worden. Een programmatisch aanbod voorkomt dat er ongewilde variatie ontstaat in het aanbod of de beschikbaarheid van farmacogenetische informatie. Rechtvaardigheid impliceert uiteindelijk dat iedereen toegang tot deze faciliteit krijgt.