Oorzaken en gevolgen van cognitieve achteruitgang op hoge leeftijd; de 'Leiden 85-plus Studie'

Klinische praktijk
J. Gussekloo
A.J.M. de Craen
E. van Exel
A. Bootsma-van der Wiel
R.G.J. Westendorp
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:979-83
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Gezien de absolute en relatieve toename van het aantal oudste ouderen is het belangrijk om oorzaken en gevolgen van ziekten op hoge leeftijd in kaart te brengen. Een van de aandachtsgebieden van de ‘Leiden-85-plus Studie’, een bevolkingsonderzoek onder 85-jarigen in de stad Leiden, is dan ook de bestudering van oorzaken en gevolgen van cognitieve achteruitgang op hoge leeftijd.

- Cognitieve achteruitgang is de belangrijkste bedreiging van de zelfredzaamheid van oudste ouderen; 85-jarige mensen met een beperking in het cognitief functioneren (prevalentie 35) hebben een tienmaal grotere kans op het hebben van beperkingen in de activiteiten van het dagelijks leven. Als deze cognitieve achteruitgang zou kunnen worden voorkomen, kan een groot deel van de beperkingen in de zelfredzaamheid in de algemene populatie worden voorkomen (populatieattributief risico: 70). Beperkingen in het cognitief functioneren hangen sterk samen met het vóórkomen van hart- en vaatziekten, en ook met lagere gemiddelde HDL-cholesterolconcentratie en uitingen van ontsteking.

- Vasculaire factoren blijken nauw betrokken te zijn bij het ontstaan van cognitieve achteruitgang op hoge leeftijd. Daarom zal toekomstig therapeutisch onderzoek moeten uitwijzen in hoeverre beïnvloeding van risicofactoren voor hart- en vaatziekten kan leiden tot het voorkómen van de achteruitgang van cognitief functioneren op hoge leeftijd.

Zie ook het artikel op bl. 985.

In de afgelopen 160 jaar is de gemiddelde levensverwachting toegenomen met een constante snelheid van zo'n 3 maanden per jaar.1 In tegenstelling tot alle projecties van de levensverwachting die tot op heden zijn gemaakt, blijkt deze toename nog steeds niet af te vlakken. Een gevolg van deze gestage toename is dat het aantal zogenaamde oudste ouderen in onze maatschappij in de afgelopen jaren sterk is toegenomen en dat dit aantal in de komende jaren zal blijven stijgen.

Gezien deze gestage toename van de groep oudste ouderen is het belangrijk om oorzaken en gevolgen van ziekte op hoge leeftijd in kaart te brengen. De ‘Leiden 85-plus Studie’, een prospectief bevolkingsonderzoek onder 85-jarigen in de stad Leiden, voorziet in deze behoefte. Een belangrijk aandachtsgebied van deze studie is het bestuderen van oorzaken en gevolgen van cognitieve achteruitgang op hoge leeftijd. In dit artikel geven wij een overzicht van enkele bevindingen tot op heden.

‘leiden 85-plus studie’

Voor deze prospectieve cohortstudie werden in de periode 1 september 1997-31 augustus 1999 alle inwoners van de gemeente Leiden kort na hun 85e verjaardag schriftelijk uitgenodigd als deelnemer. Van de 705 mogelijke deelnemers overleden er 14 voordat zij konden worden benaderd. Van de overige 691 personen zeiden 599 deelname toe (respons: 87).2

Tweederde van alle 85-jarigen is van het vrouwelijke geslacht. Het merendeel van de mannen is gehuwd (63), terwijl het grootste deel van de vrouwen (71) weduwe is. Ruim de helft van de mannen (54) en 71 van de vrouwen genoot uitsluitend een (gedeeltelijke) lagere schoolopleiding. In totaal woonde 56 van de 85-jarige deelnemers in een zelfstandige woning en 18 in een verzorgings- of verpleeghuis.

Na toestemming werden de 599 deelnemers enkele malen thuis bezocht door een onderzoeksverpleegkundige en een arts-onderzoeker om aspecten van de gezondheid, het functioneren en het welbevinden te meten met onder meer vragenlijsten en functietests. Tot en met het 90e jaar worden de deelnemers jaarlijks aan huis bezocht om veranderingen in hun gezondheid, functioneren en welbevinden in kaart te brengen. Momenteel zijn deze vervolgbezoeken nog in volle gang. Het onderzoek werd goedgekeurd door de Commissie Medische Ethiek van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).

beperkingen in cognitief functioneren

Het cognitief functioneren wordt jaarlijks bij alle deelnemers gemeten met de ‘Mini-mental state examination’ (MMSE). Van de 85-jarige deelnemers had 35 een optimale cognitieve functie (MMSE-score ? 28 punten), terwijl 38 matig tot slecht cognitief functioneerde (MMSE-score ? 23 punten). Aanvullend wordt jaarlijks een set van drie specifieke neuropsychologische tests afgenomen voor concentratie (Stroop-test), cognitieve verwerkingssnelheid (‘Letter digit test’) en geheugen (‘12-woordenleertest’). Deze tests worden zowel in de klinische praktijk als in wetenschappelijk onderzoek veelvuldig gebruikt om cognitieve stoornissen op te sporen.3 4 Bij 63 deelnemers (11) stond de diagnose ‘dementie’ geregistreerd in het medisch dossier van de (verpleeg)huisarts.

oorzaken van cognitieve achteruitgang

Hart- en vaatziekten worden in toenemende mate in verband gebracht met het ontstaan van dementie.5-10 Binnen de ‘Leiden 85-plus Studie’ konden wij aantonen dat 85-jarige ouderen met twee of meer hart- en vaatziekten in de voorgeschiedenis een slechtere cognitieve functie hebben dan 85-jarigen zonder hart- en vaatziekten (tabel 1).11 Dit gold ook voor de concentratie en de cognitieve verwerkingssnelheid.

Omdat hart- en vaatziekten zijn gerelateerd aan een slecht cognitief functioneren kwam de vraag naar voren of risicofactoren voor hart- en vaatziekten ook risicofactoren zijn voor een achteruitgang van cognitief functioneren. Daarom onderzochten wij of bepaalde lipideprofielen vaker voorkwamen bij 85-jarige deelnemers met slecht cognitief functioneren.12 Wanneer deelnemers met lage en hoge concentraties van totaalcholesterol, ‘low-density’-lipoproteïne(LDL)-cholesterol of triglyceriden werden vergeleken, was er geen verschil in cognitief functioneren (tabel 2). Dit is echter niet verwonderlijk omdat LDL-cholesterol, in tegenstelling tot op middelbare leeftijd, op hoge leeftijd geen risicofactor meer blijkt te zijn voor hart- en vaatziekten.13 Echter, de MMSE-score was wel statistisch significant lager bij lagere serumconcentraties van het ‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-cholesterol (zie tabel 2). Deelnemers met een lage concentratie HDL-cholesterol hadden bovendien tweemaal zo vaak dementie als deelnemers met een hoog HDL-cholesterol.

Ontsteking wordt in toenemende mate in verband gebracht met het ontstaan van hart- en vaatziekten. Zo hangt een verhoogde concentratie C-reactief proteïne (CRP), als maat voor systemische ontsteking in het lichaam, samen met de aanwezigheid van hart- en vaatziekten, evenals verschillende cytokinen.14-16 Op basis van de bevinding dat bij ‘interleukine-10-knock-outmuizen’ de hersenschade na ligatie van de A. cerebri media groter is dan bij muizen met een normale interleukine(IL)-10-productie,17 onderzochten wij de samenhang tussen hart- en vaatziekten, ontstekingskenmerken en cognitieve achteruitgang. Een indicator voor het inflammatoire profiel is de hoeveelheid cytokinen die door monocyten na een lipopolysacharide(LPS)-stimulus ex vivo worden geproduceerd. Deze productiecapaciteit is voor een groot gedeelte erfelijk bepaald.18 Bij alle personen uit het onderzoek hebben wij de concentratie van het pro-inflammatoire cytokine tumornecrosisfactor-? (TNF-?) en het anti-inflammatoire IL-10 bepaald na een ex-vivostimulus van 10 ng LPS.

Deelnemers met een beroerte in de voorgeschiedenis bleken een lagere productiecapaciteit van IL-10 te hebben dan deelnemers zonder.19 Bovendien hadden 85-jarige deelnemers met een lage IL-10-productiecapaciteit een 3 maal zo grote kans om gedurende de prospectieve follow-up van de ‘Leiden 85-plus Studie’ te overlijden aan een beroerte (relatief risico: 2,9; 95-BI: 1,0-8,5) dan deelnemers met een hoge IL-10-productiecapaciteit.

Verder bleek dat binnen de groep deelnemers met hart- en vaatziekten in de voorgeschiedenis het cognitief functioneren slechter was bij degenen met een pro-inflammatoir cytokineprofiel (figuur).20 Er was echter geen verband tussen cytokineprofiel en cognitief functioneren bij ouderen die geen hart- en vaatziekten hadden.

gevolgen van slecht cognitief functioneren

Behalve de oorzaken van cognitieve achteruitgang21 onderzoeken wij binnen de ‘Leiden 85-plus Studie’ ook de gevolgen van slecht cognitief functioneren voor de zelfredzaamheid in het dagelijks leven en voor het welbevinden.22

Bij alle deelnemers worden jaarlijks beperkingen in zelfredzaamheid geïnventariseerd in 9 basale activiteiten van het dagelijks leven (ADL): opstaan uit bed, handen en gezicht wassen, aankleden, opstaan uit stoel, naar toilet gaan, hele lichaam wassen, binnenshuis lopen, ontbijt maken, en eten en drinken. Op 85-jarige leeftijd konden 105 deelnemers (18) minimaal 1 van deze 9 ADL-activiteiten niet zelfstandig uitvoeren en werden daarom slecht zelfredzaam genoemd.

Ouderen met een beperking in het cognitief functioneren, gemeten als een MMSE-score van 23 punten of lager, bleken een bijna 10 maal verhoogde kans te hebben op een slechte zelfredzaamheid (oddsratio: 9,3) (tabel 3). Ook deelnemers met een doorgemaakte beroerte of met de ziekte van Parkinson hadden een sterk verhoogd risico op een slechte zelfredzaamheid. Om het relatieve aandeel van de verschillende ziekten en beperkingen als oorzaak van beperking van zelfredzaamheid in de samenleving te onderzoeken, werd het populatieattributief risico (PAR) uitgerekend.22 De PAR combineert de sterkte van de samenhang (zoals weergegeven in oddsratio's) en frequentie van vóórkomen van de risicofactor. Voor zelfredzaamheid was de PAR voor een beperking van het cognitief functioneren meer dan 70, terwijl de PAR voor de ziekte van Parkinson 6 was (zie tabel 3). Ruim 70 van de beperkingen in zelfredzaamheid van 85-jarigen zou in de algemene bevolking vermijdbaar zijn als allen een goede cognitieve functie zouden behouden. Voor de ziekte van Parkinson is dit slechts 6. Omdat bij oudste ouderen verschillende ziekten en beperkingen vaak tegelijkertijd vóórkomen bij een persoon, komt de totale optelsom van de PAR uit boven de 100 (zie tabel 3).

Voor veel mensen is een achteruitgang van het cognitief functioren een schrikbeeld van het ouder worden. Dit is niet alleen gebaseerd op de achteruitgang van zelfredzaamheid bij slecht cognitief functioneren, maar bijvoorbeeld ook op het effect op het kunnen aangaan en onderhouden van sociale contacten.23 Beperkingen in het lichamelijk en cognitief functioneren beïnvloeden het welbevinden, bijvoorbeeld door deze aantasting van de sociale contacten.24

beschouwing

Bovenstaande resultaten van de ‘Leiden 85-plus Studie’ illustreren dat een beperking in het cognitief functioneren een belangrijke bedreiging is voor de zelfredzaamheid van mensen op hoge leeftijd. Indicatoren van atherosclerose, zoals het aantal hart- en vaatziekten in de voorgeschiedenis, en risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals een lage HDL-cholesterolconcentratie, blijken vaker voor te komen bij ouderen met een slechte cognitieve functie. Ouderen met hart- en vaatziekten in de voorgeschiedenis en daarbij een pro-inflammatoir ontstekingsprofiel functioneerden cognitief slechter dan degenen met een anti-inflammatoir ontstekingsprofiel.

Analysen van de prospectieve metingen van de ‘Leiden 85-plus Studie’ bieden de mogelijkheid om in de komende jaren verder op zoek te gaan naar oorzaken van cognitieve achteruitgang. Ook de relatie tussen cognitieve achteruitgang en het verlies van zelfredzaamheid is natuurlijk een belangrijke onderzoeksvraag.

Wat hebben deze resultaten voor betekenis voor de klinische praktijk? Interventiestudies gericht op het voorkómen van cognitieve achteruitgang en dementie hebben tot heden (nog) niet geleid tot een doorbraak. De behandeling met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's),25 26 of cholinesteraseremmers27 en de vaccinatie met ?-amyloïd 28 29 lieten slechts zeer geringe voordelige effecten zien in het voorkómen van dementie of de behandeling daarvan. Resultaten van studies naar het effect van behandeling van risicofactoren voor hart- en vaatziekten op het ontstaan van cognitieve achteruitgang bij ouderen bieden mogelijk meer perspectief. Een strikte behandeling van hypertensie met calciumantagonisten bij ouderen van 60 tot 80 jaar bleek te resulteren in een halvering van het aantal nieuwe gevallen van dementie.30 31 Echter, in een placebogecontroleerd onderzoek onder ruim 5000 ouderen (70 tot 82 jaar) had een 3-jarige behandeling met pravastatine geen beschermend effect op het cognitief functioneren.32

conclusie

De achteruitgang van cognitief functioneren vormt een belangrijke bedreiging van de zelfredzaamheid en het welzijn van oudste ouderen. Ouderen met een verminderde zelfredzaamheid hebben formele en informele hulp nodig. Door het toenemen van het absolute en relatieve aandeel van de oudste ouderen in onze maatschappij zal deze hulpvraag ook blijven stijgen, tenzij er preventieve maatregelen worden gevonden om cognitieve achteruitgang op hoge leeftijd te kunnen voorkomen. Omdat er steeds meer aanwijzingen komen dat vasculaire factoren een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van dementie, kan de beïnvloeding van vasculaire risicofactoren een interessante therapeutische mogelijkheid hiervoor zijn. Toekomstig onderzoek moet echter nog uitwijzen in hoeverre beïnvloeding van de verschillende vasculaire risicofactoren zal leiden tot een verminderde achteruitgang van cognitief functioneren op hoge leeftijd.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: de studie werd in de periode 1997-2001 deels gefinancierd door het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport.

Literatuur

  1. Oeppen J, Vaupel JW. Demography. Broken limits to lifeexpectancy. Science 2002;296:1029-31.

  2. Wiel AB der, Exel E van, Craen AJM de, Gussekloo J, LagaayAM, Knook DL, et al. A high response is not essential to prevent selectionbias: results from the Leiden 85-plus Study. J Clin Epidemiol2002;55:1119-25.

  3. Houx PJ, Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Ford I, BollenEL, et al. Testing cognitive function in elderly populations: the PROSPERstudy. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. J NeurolNeurosurg Psychiatry 2002;73:385-9.

  4. Møller JT, Cluitmans P, Rasmussen LS, Houx P,Rasmussen H, Canet J, et al. Long-term postoperative cognitive dysfunction inthe elderly ISPOCD1 study. ISPOCD investigators. International Study ofPost-Operative Cognitive Dysfunction. Lancet 1998;351:857-61.

  5. Snowdon DA, Greiner LH, Mortimer JA, Riley KP, Greiner A,Markesbery WR. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimerdisease. The Nun Study. JAMA 1997;277:813-7.

  6. Neuropathology Group. Medical Research Council CognitiveFunction and Aging Study. Pathological correlates of late-onset dementia inmulticentre, community-based population in England and Wales. NeuropathologyGroup of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study(MRC CFAS). Lancet 2001; 357:169-75.

  7. De la Torre JC. Alzheimer's disease as a vasculardisorder: nosological evidence. Stroke 2002;33:1152-62.

  8. Vermeer SE, Prins ND, Heijer T den, Hofman A, KoudstaalPJ, Breteler MM. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitivedecline. N Engl J Med 2003;348:1215-22.

  9. Leeuw FE de, Groot JC de, Oudkerk M, Witteman JC, HofmanA, Gijn J van, et al. Hypertension and cerebral white matter lesions in aprospective cohort study. Brain 2002;125:765-72.

  10. Skoog I, Andreasson LA, Landahl S, Lernfelt B. Apopulation-based study on blood pressure and brain atrophy in 85-year-olds.Hypertension 1998;32:404-9.

  11. Exel E van, Gussekloo J, Houx P, Craen AJ de, MacfarlanePW, Bootsma-van der Wiel A, et al. Atherosclerosis and cognitive impairmentare linked in the elderly. The Leiden 85-plus Study. Atherosclerosis2002;165:353-9.

  12. Exel E van, Craen AJ de, Gussekloo J, Houx P, Bootsma-vander Wiel A, Macfarlane PW, et al. Association between high-densitylipoprotein and cognitive impairment in the oldest old. Ann Neurol2002;51:716-21.

  13. Weverling-Rijnsburger AWE, Jonkers IJAM, Exel E van,Gussekloo J, Westendorp RGJ. High-density vs low-density lipoproteincholesterol as the risk factor for coronary artery disease and stroke in oldage. Arch Intern Med 2003;163:1549-54.

  14. Blake GJ, Ridker PM. C-reactive protein, subclinicalatherosclerosis, and risk of cardiovascular events. Arterioscler Thromb VascBiol 2002;22:1512-3.

  15. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature2002;420:868-74.

  16. Young JL, Libby P, Schonbeck U. Cytokines in thepathogenesis of atherosclerosis. Thromb Haemost 2002;88:554-67.

  17. Rothwell N, Allan S, Toulmond S. The role of interleukin1 in acute neurodegeneration and stroke: pathophysiological and therapeuticimplications. J Clin Invest 1997;100:2648-52.

  18. Westendorp RG, Langermans JA, Huizinga TW, Verweij CL,Sturk A. Genetic influence on cytokine production in meningococcal disease.Lancet 1997;349:1912-3.

  19. Exel E van, Gussekloo J, Craen AJM de, Frolich M, Bootsmavan der Wiel A, Westendorp RGJ. Inflammation and stroke: the Leiden 85-plusStudy. Stroke 2002;33:1135-8.

  20. Exel E van, Craen AJM de, Remarque EJ, Gussekloo J, HouxP, Bootsma-van der Wiel A, et al. Interaction of atherosclerosis andinflammation in elderly subjects with poor cognitive function. Neurology2003;61:1695-701.

  21. Exel E van. Impact of atherosclerosis and inflammation oncognitive function. The Leiden 85-plus Study proefschrift.Leiden: Universiteit Leiden; 2000.

  22. Bootsma-van der Wiel A. Disability in the oldest old. TheLeiden 85-plus Study proefschrift. Leiden: Universiteit Leiden;2002.

  23. Faber M von, Bootsma-van der Wiel A, Exel E van,Gussekloo J, Lagaay AM, Dongen E van, et al. Successful aging in the oldestold. Who can be characterized as successfully aged? Arch Intern Med2001;161:2694-700.

  24. Faber M von. Maten van succes bij ouderen. De Leiden85-plus Studie proefschrift. Amsterdam: Universiteit vanAmsterdam; 2002.

  25. Veld BA in ’t, Ruitenberg A, Hofman A, Launer LJ,Duijn CM van, Stijnen T, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and therisk of Alzheimer's disease. N Engl J Med 2001;345:1515-21.

  26. Weggen S, Eriksen JL, Das P, Sagi SA, Wang R, PietrzikCU, et al. A subset of NSAIDs lower amyloidogenic Abeta42 independently ofcyclooxygenase activity. Nature 2001;414:212-6.

  27. Ritchie K, Lovestone S. The dementias. Lancet2002;360:1759-66.

  28. Morgan D, Diamond DM, Gottschall PE, Ugen KE, Dickey C,Hardy J, et al. A beta peptide vaccination prevents memory loss in an animalmodel of Alzheimer's disease. Nature 2000;408:982-5.

  29. Furlan R, Brambilla E, Sanvito F, Roccatagliata L,Olivieri S, Bergami A, et al. Vaccination with amyloid-beta peptide inducesautoimmune encephalomyelitis in C57/BL6 mice. Brain 2003;126 (Pt2):285-91.

  30. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Babarskiene MR,Babeanu S, et al. The prevention of dementia with antihypertensive treatment:new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. ArchIntern Med 2002;162:2046-52.

  31. Skoog I, Gustafson D. Hypertension and related factors inthe etiology of Alzheimer's disease. Ann N Y Acad Sci2002;977:29-36.

  32. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM,Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vasculardisease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623-30.

Auteursinformatie

Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Algemene Interne Geneeskunde, sectie Gerontologie en Geriatrie, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Mw.dr.J.Gussekloo, huisarts; hr.dr.A.J.M.de Craen, epidemioloog; hr.dr.E.van Exel en mw.dr.A.Bootsma-van der Wiel, artsen-onderzoekers; hr.prof.dr.R.G.J.Westendorp, internist-epidemioloog.

Contact mw.dr.J.Gussekloo

Reacties