Onvoldoende verwijzing voor genetische evaluatie van patiënten met een colorectaal carcinoom

Inleiding

Voor het al dan niet verrichten van DNA-onderzoek bij mensen bij wie men een erfelijke vorm van het colorectaal carcinoom (CRC) vermoedt, gebruikt men de gereviseerde bethesda-criteria (tabel 1). Wanneer een patiënt voldoet aan een van deze criteria is er volgens de Nederlandse richtlijnen een indicatie om de patiënt te verwijzen naar een genetisch centrum (www.oncoline.nl/richtlijn/doc/index.php?type=save&richtlijn_id=545 en www.oncoline.nl/uploaded/FILES/Erfelijke%20tumoren/Richtlijnenboek%20STOET.pdf).2 Het is echter de vraag of alle patiënten met aanwijzingen voor een erfelijke belasting van CRC worden verwezen. In het verleden bleek dat maar bij een klein gedeelte van de mensen met mogelijk een erfelijke vorm van CRC ook daadwerkelijk te gebeuren.3

Wij onderzochten of alle patiënten met CRC in ons ziekenhuis (Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede) die voldeden aan de criteria, ook allemaal een verwijzing kregen.

Doel van onze studie was inzicht te krijgen in hoeverre bij patiënten met CRC in ons ziekenhuis de Nederlandse richtlijnen worden nageleefd en op grond hiervan zo nodig aanbevelingen ter verbetering te geven. Voor dit onderzoek gebruikten wij een vragenlijst om de familiaire belasting vast te stellen. Het uiteindelijke doel was een bijdrage leveren aan de mate van identificatie van mensen die een verhoogd CRC-risico hebben teneinde een CRC te voorkomen of zo vroeg mogelijk te diagnosticeren.

Patiënten en methode

Het onderzoek betrof alle in maart 2007 nog in leven zijnde patiënten die in de periode januari 2004-december 2005 aan een CRC geopereerd werden in Ziekenhuis Gelderse Vallei. In die periode werden 288 patiënten geopereerd. Van hen waren 112 patiënten in maart 2007 inmiddels overleden. Hun gemiddelde leeftijd was 72,0 jaar (SD: 10,5) en verschilde niet significant van die van de 176 patiënten die nog in leven waren: 67,1 jaar (SD: 11,1; p = 0,531).

Aan deze 176 patiënten stuurden wij een vragenlijst over de familieanamnese om het vóórkomen van tumoren die met lynch-syndroom samenhangen in de familie van de patiënt vast te stellen. Verschillende onderzoeken tonen aan dat patiënten in staat zijn met een redelijke accuratesse een vragenlijst aangaande de familieanamnese in te vullen.4-6 De lijst bevatte vragen naar het vóórkomen van kanker bij eerste- en tweedegraads familieleden op het moment dat de eigen diagnose van de patiënt bekend werd en naar de leeftijd waarop de diagnose bij hun familieleden bekend werd. Ook vroegen wij of de patiënt was verwezen naar een genetisch centrum.

Familieleden van overleden patiënten werd niet gevraagd naar vóórkomen van CRC in hun familie omdat zij zeer moeilijk op te sporen waren.

Resultaten

De vragenlijst werd ingevuld teruggestuurd door 154 patiënten (87,5%). Hun gemiddelde leeftijd was 66,9 jaar (SD: 10,8) en verschilde niet significant van die van de de non-responders (69,4 jaar; SD: 13,0; p = 0,392). Van de 154 patiënten waren 9 jonger dan 50 jaar op het moment dat bij hen de diagnose gesteld werd. De jongste patiënt was 34 en de oudste 86 jaar. Van de respondenten was 53,2% man (n = 82).

Familieanamnese

Van de 154 patiënten gaven 50 (32,5%) aan 1 of meer eerstegraads familieleden te hebben met een tumor, mogelijk aan lynch-syndroom gerelateerd, en 32 patiënten (20,8%) hadden een familielid met CRC; 10 patiënten (6,5%) hadden 2 of meer eerstegraads familieleden met een aan het lynch-syndroom gerelateerde tumor. Bij 9 (5,8%) patiënten werd de diagnose bij het eerstegraads familielid vóór het 50^e levensjaar vastgesteld.

Van de respondenten hadden 43 (27,9%) 1 of meer tweedegraads familieleden met een aan het lynch-syndroom gerelateerde tumor en 13 patiënten (8,4%) hadden 2 of meer tweedegraads familieleden met een dergelijke tumor.

Doorverwijzing

Van de 154 patiënten voldeden 39 (25,3%) aan de bethesda-criteria; zij kwamen dus in aanmerking voor doorverwijzing naar een genetisch centrum (tabel 2).

Van de 39 patiënten die voldeden aan de bethesda-criteria gaven 6 aan daadwerkelijk doorverwezen te zijn naar een genetisch centrum (15,4%; 95%-BI: 3,9-26,9). In de medische status van de 33 niet-verwezen patiënten werd geen reden genoemd voor het niet verwijzen. Wel was van hen bekend dat zij nog niet eerder waren verwezen naar een genetisch centrum en dat zij zich niet in een terminale fase van de ziekte bevonden.

Er waren geen opvallende verschillen tussen de groep die verwezen werd en de groep die ten onrechte niet was verwezen (tabel 3). Van de 115 patiënten die niet voldeden aan de bethesda-criteria waren er 4 toch doorgestuurd naar een genetisch centrum (3,5%; 95%-BI: 0,1-6,9). De reden van doorverwijzing van deze patiënten was onbekend.

Beschouwing

De resultaten van onze studie laten zien dat patiënten met een CRC dat erfelijk zou kunnen zijn onvoldoende naar een genetisch centrum verwezen worden. Bij slechts 6 van de 39 (15,4%) patiënten die verwezen hadden moeten worden op basis van de bethesda-criteria, gebeurde dit ook daadwerkelijk.

Erfelijk en sporadisch CRC

Het is van belang erfelijk en sporadisch CRC te onderscheiden, omdat dit consequenties kan hebben voor de controle en eventuele behandeling van zowel de CRC-patiënt als naaste familieleden.7 Hierdoor kan men CRC niet alleen vroeg diagnosticeren met een hogere kans op curatie, maar kan men het ontstaan van een CRC mogelijk ook voorkómen door het verwijderen van poliepen.8

De meest voorkomende erfelijke vorm van het CRC is het lynch-syndroom, vroeger ook wel ‘hereditair non-polyposis-colon-rectumcarcinoom’ (HNPCC) genoemd. Hierbij is er naast een uitgebreide belaste familieanamnese ook een kiembaanmutatie in een van de DNA-‘mismatch’-herstelgenen aanwezig. Een persoon met een aantoonbare genmutatie heeft meer dan 25% kans om vóór het 70^e levensjaar een CRC te krijgen.9 Screening van families met het lynch-syndroom kan het aantal mensen dat overlijdt ten gevolge van CRC verminderen.10

Patiënten met een verhoogd risico op het lynch-syndroom kunnen onder anderen worden herkend door de patholoog. Dit is bijvoorbeeld beschreven door De Bruijn et al., die concludeerden dat selectie van patiënten met bepaalde criteria door de patholoog kan zorgen voor de verbetering van het opsporen van meer patiënten met het lynch-syndroom.11

Voor het herkennen van een verhoogd risico is ook het afnemen van de familieanamnese van groot belang.12,13 Toch wordt deze familieanamnese vaak niet goed gerapporteerd.14-16

Uit onderzoek blijkt dat maar een klein gedeelte van de mensen die voldoen aan de bethesda-criteria wordt verwezen naar een genetisch centrum.3,16,17 In eerdere buitenlandse studies is gebruikgemaakt van een oude versie van de bethesda-criteria.¹⁸ Inmiddels zijn deze herzien (zie tabel 1).1 Er zijn geen cijfers bekend in hoeverre de richtlijnen met deze gewijzigde criteria worden nagevolgd.

Kanttekeningen bij het onderzoek

Er zijn enkele kanttekeningen te maken bij de door ons verrichte studie. Wij richtten ons op patiënten die geopereerd waren in de periode januari 2004-december 2005. Van deze patiënten was 39% inmiddels overleden. Er is echter geen reden om aan te nemen dat dit gegeven de resultaten heeft beïnvloed, omdat het niet aannemelijk is dat deze patiënten wat betreft familiaire belasting of doorverwijzing zouden verschillen van de patiënten die meededen in het onderzoek.

Ten tweede zou er twijfel kunnen bestaan over de betrouwbaarheid van de familieanamnese. Echter, zoals gezegd, tonen verschillende onderzoeken aan dat patiënten in staat zijn met een redelijke accuratesse een vragenlijst over de familieanamnese in te vullen.4-6

De rapportage van een patiënt kan onvolledige informatie bieden doordat deze bijvoorbeeld niet precies op de hoogte is van het vóórkomen van kanker in de familie. Ander onderzoek geeft aan dat er inderdaad in een door de patiënt ingevulde familieanamnese onderrapportage kan vóórkomen.19-22 Als dat in ons onderzoek het geval zou zijn, zou het percentage patiënten dat in werkelijkheid voldeed aan de bethesda-criteria nog hoger zijn dan de gevonden 25,3. Daarmee zou het percentage ten onrechte niet doorverwezen patiënten nog groter zijn.

Tenslotte werden niet alle vragenlijsten ingevuld teruggestuurd: van de aangeschreven patiënten stuurde 12,5% de enquête niet ingevuld terug. Wellicht zijn patiënten met familieleden die een CRC hebben, sneller geneigd een vragenlijst daarover in te vullen. Hierdoor zou het werkelijke aantal patiënten dat voldeed aan de bethesda-criteria lager kunnen zijn dan de door ons gevonden 25,3%. Dit heeft echter geen effect op het percentage patiënten dat onterecht niet werd doorverwezen.

Uitleg

Microsatellieten zijn korte, repeterende sequenties in het DNA. Bij microsatellietinstabiliteit zijn er microsatellieten met afwijkende lengte door uitval van DNA-herstelgenen.

Betekenis van laag verwijspercentage

Het feit dat patiënten met aanwijzingen voor het lynch-syndroom niet worden doorverwezen, kan samenhangen met verschillende factoren. Hierbij speelt het niet of niet goed afnemen van de familieanamnese mogelijk een grote rol, naast bijvoorbeeld onbekendheid met de richtlijnen en onduidelijkheid over wie op welk moment dient te verwijzen. Ook is het mogelijk dat de patiënt het verwijsadvies is vergeten of het niet heeft opgevolgd.

Het percentage mensen dat ten onrechte niet werd verwezen, komt overeen met dat in andere studies. In een van die studies werden slechts 13 (17%) van de 75 patiënten die voldeden aan de bethesda-criteria, verwezen naar een genetisch centrum.3 Ook uit andere studies bleek dat personen met een verhoogd risico op een CRC niet altijd daadwerkelijk werden geïdentificeerd en dat personen met een verhoogd risico vaak geen verwijzing naar een genetisch centrum krijgen.16,17

Wanneer men patiënten met een mogelijk erfelijke vorm van CRC niet verwijst, kan men bij hen de diagnose lynch-syndroom niet stellen. Dit terwijl deze diagnose consequenties heeft voor de controle en eventuele behandeling van de patiënt met een CRC en van naaste familieleden.

Leerpunten

• Verwijs een patiënt met een colorectaal carcinoom die voldoet aan een van de gereviseerde bethesda-criteria voor erfelijke darmkanker, voor genetisch onderzoek. Bij erfelijke darmkanker zijn namelijk vroegdiagnostiek en poliepectomie mogelijk.

• In een vragenlijstonderzoek bleek dat van 39 patiënten die voldeden aan de gereviseerde bethesda-criteria, slechts 6 (15,4%) daadwerkelijk waren doorverwezen.

• Door een gestructureerde vragenlijst te gebruiken zou men patiënten kunnen identificeren voor wie genetische evaluatie is aangewezen.

Conclusie en aanbevelingen

Onze studie toont aan dat het in de verleende zorg mogelijk is meer patiënten met een CRC naar een genetisch centrum te verwijzen. Om dit te verbeteren zou men een gestructureerde vragenlijst kunnen gebruiken, gericht op de familieanamnese. Daardoor kan men meer individuen met een verhoogde kans op een CRC ook daadwerkelijk identificeren. Pas als men deze patiënten verwijst, kunnen zij en hun familieleden het juiste screeningsadvies krijgen.