Nobelprijs Geneeskunde en Fysiologie 1998 vanwege de betekenis van stikstofmonoxide als signaalmolecuul

Klinische praktijk
A.J. Rabelink
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:2828-30
Abstract
Download PDF

‘I once read a silly fairytale called: “The

three princes of Serendip”. As their

highnesses travelled, they were always

making discoveries, by accidents and

sagacity, of things which they were not

in quest of.’

Horace Walpole (1717-1797)

Op 12 oktober werd de Nobelprijs 1998 voor fysiologie en geneeskunde uitgereikt aan drie Amerikaanse farmacologen: Robert F.Furchgott, Louis J.Ignarro en Ferrid Murad voor hun onderzoek van stikstofmonoxide (NO) als een signaalmolecuul in het cardiovasculaire systeem. De ontdekking van het vasculaire NO-systeem is een klassiek voorbeeld van hoe ‘serendipiteit’ doorbraken in de geneeskunde bepaalt.

Furchgott, die al sinds de jaren vijftig onderzoek deed op het gebied van de regulatie van de vaattonus, was halverwege de jaren zeventig geïnteresseerd geraakt in de regulerende rol van muscarinerge receptoren. Deze receptoren stimuleerde hij in vitro in vaatringetjes en vaatstrips met behulp van carbachol of acetylcholine. Normaliter trad in zijn experimenten altijd een vaatvernauwing op. Tijdens één van deze experimenten kwam zijn technicus echter naar hem toe en meldde dat er iets misgegaan was: in plaats van vaatvernauwing vond hij nu plotseling vaatverwijding. Toen Furchgott en de technicus het protocol doorliepen, bleek dat deze laatste vergeten was het noradrenaline van één van de vorige experimenten weg te wassen. Er was dus preconstrictie aanwezig geweest. Een niet-Nobelprijswinnaar had waarschijnlijk gewoon geconcludeerd dat de experimenten over moesten zonder noradrenaline. Furchgott ging echter meteen verder op zoek naar de betekenis hiervan. Het viel hem op dat zijn geprecontraheerde vaatringetjes soms wel, maar soms ook niet vaatvernauwing op basis van acetylcholine gaven. Via een andere technicus, John Zawadski, kwam hij er uiteindelijk achter dat het vaatverwijdende effect van acetylcholine afhing van de aanwezigheid van endotheel (figuur 1). Naar eigen zeggen kreeg hij tenslotte op een ochtend tijdens het wakker worden de ingeving die het sluitstuk van zijn hypothese vormde: hij bracht een vaatstrip zonder endotheel, die vaatvernauwing vertoonde op basis van acetylcholine, in contact met een vaatstrip die wel endotheel had en vaatverwijding vertoonde. De vaatstrip zonder endotheel ging hierop ook vaatverwijding vertonen op basis van acetylcholine.1 Er bestond dus een endotheliale vaatverwijdende factor die zich door diffusie kon verplaatsen in de vaatwand. Deze bevinding werd in 1980 na veel heen en weer schrijven met de redactionele adviseurs uiteindelijk in een tot een ‘letter’ verkorte versie gepubliceerd in Nature.2 Een nieuw tijdperk in de vasculaire fysiologie was aangebroken.

In diezelfde tijd hadden Murad en Ignarro, twee andere Amerikaanse farmacologen, ontdekt dat nitroglycerine in staat was NO af te geven en vaatverwijding kon geven via het cyclisch-guanylaatcyclase-signaaltransductiesysteem. Het duurde echter nog tot 1987 voordat Ignarro en Furchgott onafhankelijk van elkaar postuleerden dat de endotheelafhankelijke relaxatiefactor NO was.3 Het is opvallend dat de Nobelprijscommissie Salvador Moncada niet heeft betrokken in de toekenning van de prijs. Uiteindelijk werd door hem namelijk als eerste in een Nature-artikel het daadwerkelijke bewijs geleverd dat de endotheliale vaatverwijdende factor NO is.4

Snel hierop volgde de beschrijving van de biochemie van het NO. Het bleek dat NO een van de reactieproducten was van de inbouw van zuurstof in het aminozuur L-arginine, een reactie die gekatalyseerd wordt door het enzym NO-synthase. Inmiddels zijn sinds deze ontdekking meer dan 25.000 artikelen over NO en NO-synthase verschenen. Ook heeft het inzicht in het NO-systeem geleid tot nieuwe farmacologische strategieën die direct gebruikmaken van de vaatverwijdende capaciteiten van NO. Zo wordt bij pulmonale hypertensie NO-beademing toegepast om vaatverwijding in het longvaatbed te verkrijgen, zijn er inmiddels antihypertensiva op de markt gekomen waarvan men claimt dat ze een NO-activerende werking hebben en kan impotentie behandeld worden met sildenafil, wat een verhoogde NO-beschikbaarheid in de vasculatuur van de penis veroorzaakt.

Het endotheliale NO is niet alleen een belangrijke vaatverwijder, maar het biedt ook bescherming tegen de ontwikkeling van atherosclerose. Het remt namelijk de expressie van adhesiemoleculen, waardoor leukocyteninflux in de vaatwand belemmerd wordt; het is bovendien een sterke remmer van gladdespiercelproliferatie en de daarmee samenhangende neo-intimavorming; het vermindert de permeabiliteit van de endotheellaag voor lipoproteïnen, zodat er hiervan minder in de vaatwand kunnen komen en tenslotte werkt het antitrombogeen, doordat het de interactie tussen bloedplaatjes en de vaatwand remt en weefselplasminogeenactivator stimuleert. Gezien deze effecten wordt ook hier naar de klinische toepasbaarheid van NO gezocht. Zo heeft de acetylcholinetest waarmee Furchgott het NO ontdekte, ook zijn intrede in de kliniek gedaan. Bij patiënten met atherosclerose geeft acetylcholine in de kransslagaderen een vaatvernauwing, terwijl bij patiënten zonder atherosclerose vaatverwijding optreedt (figuur 2). Soms kan deze vaatvernauwing op basis van acetylcholine in de kransslagaderen zelfs optreden zonder dat er op het angiogram aanwijzingen zijn voor preëxistente atherosclerotische vernauwingen. Met behulp van de acetylcholinetest kan men zo een indruk verkrijgen van de anti-atherosclerotische werking van het endotheel. Deze test kan ook in de perifere circulatie (bijvoorbeeld de A. brachialis) worden uitgevoerd, waarbij bij atherosclerose een verminderde vaatverwijding wordt gevonden. Door deze test weten wij nu dat allerlei risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals hypercholesteromie, diabetes, hyperhomocysteïnemie en roken, al in een heel vroeg stadium gepaard gaan met een gestoorde NO-activiteit. In klinisch onderzoek wordt nu getracht dit fenomeen, als een surrogaateindpunt voor het risico op hart- en vaatziekten, farmacologisch of met dieet te beïnvloeden.5 Op deze manier kan men inzicht verkrijgen in mogelijkheden om al heel vroeg in het atheroscleroseproces in te grijpen door de anti-atherosclerotische werking van het endotheel te bevorderen.

De rol van het NO als een signaalmolecuul in de vaatwand lijkt heel duidelijk. De betekenis van de ontdekking van de signaalfunctie van NO gaat echter veel verder dan alleen de vaatwand. NO blijkt namelijk een universeel signaalmolecuul te zijn dat van belang is voor het functioneren van vrijwel elke cel. Zo is het NO-systeem betrokken bij de regulatie van de ontstekingsrespons, geprogrammeerde celdood (apoptose) en neurotransmissie. Deze algemene rol van het NO in de fysiologie is echter aanzienlijk complexer dan het zojuist geschetste beeld in de vaatwand. Zo kunnen de isovormen van NO-synthase bij de aanwezigheid van bijvoorbeeld cytokinen en ischemie niet alleen NO, maar ook zuurstofradicalen maken.6 In leukocyten is een induceerbare vorm van het NO-synthase aanwezig dat doorlopend tegelijkertijd zuurstofradicalen maakt. Deze radicaaldeeltjes leveren in reactie met elkaar onmiddellijk peroxinitriet op. In lage concentraties kan peroxinitriet zelf een signaalmolecuul zijn, maar in hoge concentraties is het uitermate toxisch. Ook voor de in het zenuwstelsel aanwezige vorm van het NO-producerende enzym is dit fenomeen beschreven. Dit impliceert dat de NO-producerende enzymen niet alleen gunstig zijn, maar onder bepaalde omstandigheden ook schade kunnen toebrengen.7 Zo kan het dat NO tegelijkertijd beschreven wordt als een neurotransmitter die maagrelaxatie en erectie geeft en cerebrale functies als geheugen verzorgt, terwijl het ook een veroorzaker is van neurodegeneratieve ziekten.8 Zo zijn ook het door de leukocyten geproduceerde NO en peroxinitriet nuttig voor het doden van micro-organismen, maar ze kunnen in te grote hoeveelheden tegelijkertijd leiden tot hypotensie en ‘adult respiratory distress syndrome’ (ARDS) bij sepsis.7 De betekenis van NO als een algemeen signaalmolecuul in het lichaam moet dan ook gezien worden in de context van zuurstofradicalen en het soort weefsel waarin NO gevormd wordt.

Aan het begin van een nieuw millennium, een nieuw tijdperk in de geneeskunde waarin gen- en chiptechnologie de kliniek gaan bepalen, is de Nobelprijs toegekend vanwege het inzicht in één van onze allereerste evolutionaire overlevingsmechanismen, namelijk het gebruikmaken van reactieproducten van zuurstof, zoals NO, voor de fysiologische adaptatie aan onze omgeving.

Ik dank drs.S.H.J.Monnink, assistent-geneeskundige cardiologie, Academisch Ziekenhuis Groningen, voor figuur 2.

Literatuur

  1. Furchgott RF. The discovery of endothelium dependentrelaxation. Circulation 1993;87(Suppl V):V3-V8.

  2. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role ofendothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle byacetylcholine. Nature 1980;288:373-6.

  3. Ignarro LJ. Endothelium-derived nitric oxide: actions andproperties. FASEB J 1989;3:31-6.

  4. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide releaseaccounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor.Nature 1987;327:524-6.

  5. Stroes ESG, Koomans HA, Bruin TWA de, Rabelink TJ.Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and onlipid lowering medication. Lancet 1995;346:467-71.

  6. Wever RM, Luscher TF, Cosentino F, Rabelink TJ.Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase.Circulation 1998;97:108-12.

  7. Anggard E. Nitric oxide: mediator, murderer, and medicine.Lancet 1994;343:1199-206.

  8. Moore PK, Handy RL. Selective inhibitors of neuronalnitric oxide synthase - is no NOS really good NOS for the nervous system?Trends Pharmacol Sci 1997;18:204-11.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum, afd. Nefrologie en Interne Geneeskunde, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht.

Prof.dr.A.J.Rabelink, internist.

Reacties