Nobelprijs Fysiologie of Geneeskunde 2004 voor de ontdekking van geurreceptoren en de organisatie van het reuksysteem

Opinie
J.P.H. Burbach
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:2576-9
Abstract
Download PDF

De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde is dit jaar, precies honderd jaar na de Nobelprijs voor Ivan Pavlov, weer terechtgekomen bij de fysiologie, in het bijzonder de neurowetenschappen. De prijs is toegekend aan de ontdekkers van de geurreceptoren en de organisatie van het reuksysteem.

De prijswinnaars, Richard Axel (58 jaar) en Linda B. Buck (57 jaar), hebben gezamenlijk als respectievelijk hoogleraar en post-doc aan de Columbia University, New York (VS), de basis gelegd voor deze toekenning met de ontdekking van geurreceptoren in 1991.1 Vervolgens hebben zij ieder afzonderlijk hun wetenschappelijke pad vervolgd: Buck eerst aan de Harvard University, Boston, en tegenwoordig het in Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle. Hun beider onderzoek heeft zich niet beperkt tot de moleculaire identificatie van de geurreceptoren, maar betreft ook de mechanismen waarmee de diversiteit aan geuren waargenomen wordt en wordt vastgelegd in het geheugen.

De reukzin was met de smaakzin het laatste zintuig waarvan wij de aard en het mechanisme nog niet kenden, terwijl de functionele eigenschappen en de fysiologische betekenis ons ieder uit eigen ervaring bekend zijn. De reukzin of het olfactorische systeem kenmerkt zich door een groot discriminatievermogen. Mensen zijn bijvoorbeeld in staat wijn van verschillende oogsten van één bepaald chateau te onderscheiden. Veel dieren herkennen elkaar aan de geur. Ook van de gevoeligheid van de reukzin zijn er fenomenale voorbeelden in de natuur. Een solitair levend hert bemerkt de receptieve hinde over vele kilometers afstand. Bovendien laat geur een specifieke herinnering en associatie achter. Hierdoor krijgt een specifieke geur betekenis, bijvoorbeeld gevaar, zoals de geur van rook of bedorven eten. Al deze eigenschappen maken de fysiologische functie van de reukzin veelzijdig en tot een essentieel onderdeel van vele fysiologische mechanismen, die terug te vinden zijn bij onder meer de voortplanting, het sociale gedrag en het eetgedrag in al hun facetten.

een veelheid aan genen voor geurreceptoren

De oorspronkelijke ontdekking van Axel en Buck betreft de identificatie van meer dan 1000 verwante genen die coderen voor geurreceptoren en tot expressie komen in het reukepitheel van de rat.1 Ook toonden zij aan dat iedere individuele receptor slechts door één of enkele geurstoffen geactiveerd kan worden en geringe overlap in specificiteit met andere geurreceptoren heeft. Prikkeling van het reukepitheel door één geurstof leidt zo tot een beperkt, maar specifiek activatiepatroon van geurreceptoren. Zo heeft iedere geurstof een unieke combinatorische code.2 Op deze manier kunnen meer dan 10.000 verschillende geuren onderscheiden, herkend, onthouden en geïnterpreteerd worden.

Dit was een verrassend resultaat en het betekende een nieuw sensorisch mechanisme, dat verschilde van het bekendste sensorische systeem, het visuele systeem. Het visuele systeem onderscheidt een groot palet aan kleuren met behulp van slechts drie receptoren. Dit zijn de rhodopsinen, die gevoelig zijn voor respectievelijk groen, rood of blauw licht.

Toch bestaat er een overeenkomst tussen beide systemen, namelijk in de moleculaire structuur van de receptoren. Net als de rhodopsinen behoren geurreceptoren tot de superfamilie van GTP-ase-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's). Deze receptoren liggen in het membraan van de cel, binden extracellulaire stoffen en vertalen deze binding naar activatie van intracellulaire enzymactiviteit via het GTP-ase-eiwit. Tot de superfamilie van GPCR's, waarvoor ongeveer 5 van al onze genen codeert, behoren ook receptoren voor peptidehormonen, neurotransmitters en andere signaalmoleculen. De groep van ruim 1000 verwante genen voor geurreceptoren is te verdelen in subgroepen; deze coderen voor geurreceptoren die verwante geurstoffen herkennen.3 4

Het feit dat de mens minder op het reukvermogen vaart dan dieren als de muis, is terug te vinden in het genoom. De mens heeft ongeveer 350 functionele genen voor geurreceptoren en bijna evenveel inactieve ‘pseudo-genen’, waarvan men denkt dat zij door mutaties en genoomveranderingen hun vermogen een functioneel eiwit te coderen hebben verloren. Alle menselijke genen zijn in het genoom van de muis terug te vinden. De muis heeft echter ruim 900 functionele genen voor geurreceptoren en meer en grotere subfamilies dan de mens. Deze genoomeigenschappen maken het begrijpelijk dat, hoewel de mens en de muis veel dezelfde geurstoffen kunnen ruiken, de muis superieur is in de gevoeligheid voor en in het onderscheiden van stoffen.

microanatomie van het geursysteem

De identificatie van de geurreceptoren heeft bij Axel en Buck de fascinatie gewekt voor de vele fysiologische aspecten van de olfactie. Een belangrijk mechanistisch element van het olfactorische systeem is dat er in elk sensorisch olfactorisch neuron in het reukepitheel slechts één geurreceptorgen tot expressie kan worden gebracht (figuur). Er zijn dus tenminste net zoveel verschillende typen olfactorische neuronen als geurreceptorgenen. De mens heeft enkele honderden verschillende soorten olfactorische neuronen en knaagdieren een duizendtal. In totaal bevat het reukepitheel, afhankelijk van de species, vele duizenden tot een miljoen olfactorische neuronen. Neuronen van hetzelfde type komen dus veel voor. Ze liggen verspreid in het reukepitheel, maar sturen hun axonen naar dezelfde glomerulus in de bulbus olfactorius (zie de figuur). Door deze convergentie ontstaat er een strikte ruimtelijke ordening van geurinformatie in de bulbus olfactorius uit een sensorisch orgaan, de neus, waarin de sensorische neuronen ongeordend verspreid liggen. Ook hierin verschilt het olfactorische systeem van andere sensorische systemen, waarin juist de organisatie van sensorische neuronen en hun projecties naar de hersenen een ruimtelijke specificiteit hebben die behouden blijft in de cerebrale cortex.

Deze convergentie maakt dat ook de bulbaire glomeruli een uitzonderlijke specificiteit voor geurwaarneming hebben. De glomeruli bevatten de mitraalcellen die contact hebben met verschillende hersengebieden, waaronder de cerebrale cortex. Deze corticale contacten zijn georganiseerd in onderscheiden clusters, die daarmee een precieze sensorische kaart in de olfactorische cortex vormen.5 6 Deze olfactorische kaart is opvallend gelijk bij individuele muizen, waarin met elegante genetische manipulaties de projecties van de mitraalcellen naar de cortex konden worden bepaald. ‘Het verschaft een mogelijke verklaring waarom iedereen vindt dat een stinkdier stinkt en een roos geurt’, zei Buck in een interview met het Howard Hughes Medical Institute News (www.hhmi.org/news/buck3.html). Contacten met andere hersengebieden zijn mogelijk verschillend tussen subfamilies van geurreceptoren. Zo kunnen verschillende typen receptorgenen, en dus geuren, gekoppeld worden met verschillende fysiologische functies.

consequenties

Het olfactorische systeem is niet het enige sensorische systeem dat chemische signalen vanuit de omgeving waarneemt. Ook de smaakzin en het feromoongevoelige vomeronasale systeem worden geprikkeld door chemische signalen: respectievelijk smaakstoffen en uitgescheiden lichaamseigen stoffen. Net als de geurreceptoren behoren smaakreceptoren en vomeronasale receptoren tot de GPCR's, maar hun diversiteit is geringer. Geschat wordt dat er ongeveer 40 genen voor smaakreceptoren en 300 genen voor vomeronasale receptoren zijn.7 Verwacht wordt dat de principes van waarneming en signalering naar de hersenen vergelijkbaar zijn met die van het olfactorische systeem, maar veel valt nog te ontdekken op fundamenteel vlak. Zo is nog maar van één vomeronasale receptor bekend welke stof eraan bindt.7

Verwacht moet worden dat het inzicht in het herkenningsmechanisme van geurstoffen en de verwerking ervan door de hersenen zal uitmonden in toepassing van geurstoffen in de fysiologie en de pathofysiologie. Het reukvermogen wordt al jaren experimenteel gebruikt als indicator bij de diagnostiek van neurodegeneratieve zieken en dementieën.8 Mogelijk overstijgt de perceptie van geur de fundamentele fysiologie en zal deze haar intrede in de geneeskunde gaan maken. Gedacht kan worden aan farmacologische beïnvloeding van stoornissen in vruchtbaarheid, gedrag of stemming via geurstoffen.

De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2004 is de eerste in deze discipline die voortkomt uit het genoomtijdperk. De ontdekking van de werking van het olfactorisch systeem is geheel gebaseerd op de moleculaire biologie en kon snel uitgewerkt worden dankzij toepassing van geavanceerde genetische modificatie van de muis en de beschikbaarheid van databases van het menselijk genoom. Het is tevens een succesverhaal over de integratie van genoomwetenschappen met multidisciplinaire benaderingen in de neurowetenschappen, zoals de neuroanatomie, de elektrofysiologie en het gedragsonderzoek. Tot slot is het ook een demonstratie van hoe ‘grote wetenschap’ tegenwoordig aangepakt dient te worden om echt succesvol te eindigen: met grote persoonsgebonden subsidies voor ongebonden fundamenteel onderzoek. Buck en Axel bouwden hun wetenschappelijke fascinatie uit als onderzoeker aan rijke instellingen die fundamenteel onderzoek als noodzaak beschouwen. Bovendien ontvingen zij ieder, naast hun reguliere subidies en beurzen, ruime steun als ‘Howard Hughes medical investigator’. Zullen onderzoekers in het wetenschappelijk klimaat van ons land ooit nog de zoete geur van de Nobelprijs in deze discipline kunnen opsnuiven, of zullen zij zich slechts de oude geur van de prijs voor Nederlanders uit het verleden herinneren (Willem Einthoven, 1924; Christiaan Eijkman, 1929; Nico Tinbergen, 1973) en deze associëren met een bijrol van het Nederlandse onderzoek in het huidige internationale veld van de fysiologie of de geneeskunde?

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Buck L, Axel R. A novel multigene family may encodeodorant receptors: a molecular basis for odor recognition. Cell1991;65:175-87.

  2. Malnic B, Hirono J, Sato T, Buck LB. Combinatorialreceptor codes for odors. Cell 1999;96:713-23.

  3. Godfrey PA, Malnic B, Buck LB. The mouse olfactoryreceptor gene family. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:2156-61.

  4. Malnic B, Godfrey PA, Buck LB. The human olfactoryreceptor gene family. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:2584-9.

  5. Zou Z, Horowitz LF, Montmayeur JP, Snapper S, Buck LB.Genetic tracing reveals a stereotyped sensory map in the olfactory cortex.Nature 2001;414:173-9.

  6. Barnea G, O'Donnell S, Mancia F, Sun X, Nemes A,Mendelsohn M, et al. Odorant receptors on axon termini in the brain. Science2004;304:1468.

  7. Mombaerts P. Genes and ligands for odorant, vomeronasaland taste receptors. Nat Rev Neurosci 2004;5:263-78.

  8. Katzenschlager R, Lees AJ. Olfaction and Parkinson'ssyndromes: its role in differential diagnosis. Curr Opin Neurol2004;17:417-23.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum Utrecht, Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen, afd. Farmacologie en Anatomie, Universiteitsweg 110, 3584 CG Utrecht.

Hr.prof.dr.J.P.H.Burbach, moleculair neurobioloog

(j.p.h.burbach@med.uu.nl).

Contact (j.p.h.burbach@med.uu.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties