Nieuwe therapeutische mogelijkheden met groeihormoon-releasing hormone en somatostatine

Klinische praktijk
S.W.J. Lamberts
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1986;130:904-8
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 902 en 908.

Inleiding

De normale regulatie van de groeihormoon (GH)-secretie is de resultante van de stimulerende werking van GH-releasing hormone (GH-RH) en de remmende werking van GH-release inhibiting hormone (GH-RIH) (somatostatine), welke bepaalt hoeveel GH door de cellen van de hyposfysevoorkwab per tijdseenheid geproduceerd wordt (figuur 1). De meeste biologische effecten van GH verlopen via een groep polypeptiden, de zg. somatomedines, welke voornamelijk in de lever worden gesynthetiseerd. Zowel van GH zelf, als ook van het somatomedine-C (SM-C) is aangetoond dat ze op verschillende niveaus een negatief terugkoppelingseffect uitoefenen (zie figuur 1).

Somatostatine is een peptide bestaande uit 14 aminozuren dat in 1972 uit extracten van honderdduizenden schape-hypothalami kon worden geïsoleerd en gekarakteriseerd, en gesynthetiseerd.12 De isolatie van GH-RH is op een totaal andere wijze geschied. GH-RH kon niet uit extracten van hypothalami geïsoleerd worden, omdat het er in zeer kleine hoeveelheden in voorkomt en dan ook nog steeds te zamen met somatostatine. Hierdoor kon geen gebruik gemaakt worden van een isolatieprocedure met een bio-assay van GH-produktie door gekweekte (ratte)hypofysecellen. De isolatie en karakterisering van GH-RH is uiteindelijk gelukt doordat er kort na elkaar enkele patiënten met een klinisch actieve acromegalie ontdekt werden, bij wie bij transsfenoïdale operatie in een vergrote sella turcica geen tumor, maar slechts hyperplastisch GH producerend hypofyseweefsel werd gevonden.3 Verder onderzoek wees uit dat deze patiënten een ‘endocriene’ pancreastumor hadden die ectopisch GH-RH maakte. Hierna volgden snel de isolatie en karakterisering van human pancreatic growth hormone releasing-factoren (hpGFR1-40 en hpGFR1-44),4 die later identiek aan het menselijke hypothalamische GH-RH bleken te zijn. De biologische activiteit van GH-RH zit voornamelijk in de eerste 29 aminozuren.

Groeihormoon-releasing hormone

Diagnostische waarde

Toediening van synthetisch GH-RH aan gezonde individuen leidt zonder bijwerkingen tot een onmiddellijke en aanzienlijke secretie van GH. GH-RH (1 µgkg lich.gewicht intraveneus) blijkt dan ook een goede testsubstantie voor onderzoek naar de reserve van de GH-secretie door de hypofysevoorkwab van de mens.5 Een probleem is echter, dat met de GH-RH-test slechts een gedeelte wordt onderzocht van de keten van reacties die de secretie van GH reguleren (zie figuur 1). Men krijgt in feite geen informatie over de activiteit van het centrale en hypothalamische gedeelte van de regulatieketen. ‘Priming’ met achtereenvolgende toedieningen van GH-RH kan hier van nut zijn. Op dit moment is niet zeker of de GH-RH-test van gelijke waarde is in de diagnostiek van onvoldoende GH-secretie als andere tests welke wèl via centrale prikkels verlopen, zoals die met inspanning, slaap, arginine of hypoglykemie.

Therapeutische toepassingen

In voorlopige studies blijkt dat herhaalde subcutane, maar ook intranasale toediening van GH-RH (drie- tot zesmaal per dag) een vergelijkbaar stimulerend effect op de lengtegroei van een aantal ‘te kleine’ kinderen had als tot nu toe werd verkregen met injecties van menselijk GH dat geïsoleerd was uit kadaverhypofyses.6 Onverwacht, en waarschijnlijk van extra groot belang was de observatie dat GH-RH een directe, gedeeltelijk van GH onafhankelijke, stimulerende werking had op de vorming van somatomedine-C door de lever: intermitterende pulsatiele toediening van GH-RH bij een aantal volwassenen met idiopathische GH-deficiëntie deed de somatomedine-C-concentraties in het serum binnen enkele dagen sterk stijgen, zonder dat de circulerende GH-concentraties toenamen.7 Uitgebreidere onderzoekingen zullen moeten uitwijzen of GH-RH uiteindelijk even succesvol zal zijn voor het induceren van lichaamsgroei als menselijk GH, dat binnenkort, via recombinant-DNA-technieken gesynthetiseerd, ook in grote hoeveelheden ter beschikking zal komen.

Op grond van bovenstaande ontwikkelingen is te verwachten dat GH-RH en GH in de komende jaren niet alleen bij de behandeling van dwerggroei,6 maar ook voor andere indicaties ter beschikking zullen komen. Gedacht kan worden aan toepassing van de anabole effecten van GH bij ernstige katabole patiënten met cachexie, brandwonden, infecties, trauma's en na operaties. Een fysiologische toestand welke gepaard gaat met een lage GH-secretie, lage somatomedine-C-concentraties in het serum en een negatieve stikstofbalans is het natuurlijke proces van de veroudering. Misschien zal behandeling met GH-RH, GH of somatomedine-C een rol kunnen spelen bij het voorkómen of vertragen van een aantal aspecten van het verouderingsproces (osteoporose?).

Somatostatine

Somatostatine heeft in de hypofysevoorkwab een remmend effect op de GH-secretie en ook op die van thyrotrofine (thyreotroop hormoon of TSH).1 Het bereikt de hypofyse via het vaatsysteem tussen de hypofyse en de hypothalamus, waar het gesynthetiseerd wordt. Hier is somatostatine een neurohormoon. De laatste jaren is het echter duidelijk geworden dat er ook somatostatine producerende (D)-cellen aanwezig zijn in de eilandjes van Langerhans van de pancreas, in de endocriene cellen in het darmslijmvlies van maag tot colon en in vele neuronen in de cortex cerebri, de hersenstam en het ruggemerg. Op al deze plaatsen oefent somatostatine wisselende, in het algemeen negatieve, remmende invloed uit op lokale fysiologische processen. In de endocrinologische terminologie kan men somatostatine hier geen klassiek ‘hormoon’ noemen, maar een weefselhormoon dat via autocriene of paracriene mechanismen of na secretie in het darmlumen (‘lumoon’) of als neurotransmitter zijn werking verricht.12 De naam somatostane is in feite dan ook onjuist omdat dit peptide vele fysiologische functies uitoefent welke niets met de regulatie van de GH-secretie te maken hebben: het remt de secretie van glucagon en insuline en vele hormonen in de darmwand, zoals gastrine, secretine en motiline, het remt de maagzuursecretie en de exocriene pancreasfunctie (bicarbonaat en enzymen), het remt de passagesnelheid en de motiliteit van de darm en ook de bloeddoorstroming van het splanchnicusgebied.12

Ontwikkeling somatostatine-analoga

Een praktisch probleem dat de ontwikkeling van klinische toepassingen van somatostatine heeft geremd, is het feit dat dit peptide slechts na intraveneuze toediening werkzaam is en een zeer korte biologische halveringstijd heeft, ongeveer 3 minuten. Afgezien van de zeer hoge kostprijs van het natuurlijke peptide is een verder nadeel de uitgesproken ‘rebound’-hypersecretie van hormonen welke optreedt na het stoppen van de somatostatine-infusie.8 De geneesmiddelenindustrie heeft in de laatste jaren dan ook intensief gezocht naar langer werkende analoga van somatostatine welke gemakkelijker toe te dienen zijn. In 1982 beschreven Bauer et al. de structuur van een somatostatine-analogon (het octapeptide SMS 201-995, octreotide, Sandostatine) dat de GH-secretie van apen 45 maal zo krachtig onderdrukt als natuurlijk somatostatine, terwijl het maar enkele malen krachtiger remmend werkt op de glucagon- en insulinesecretie.9 Dit relatief vooral op de GH-secretie werkzame somatostatineanalogon (nog niet in de handel verkrijgbaar) bleek na subcutane toediening bij de mens een halveringstijd van 113 minuten te hebben. Toediening van 50 µg octreotide aan 18 patiënten met actieve acromegalie remde de GH-secretie gedurende 6 uur met meer dan 80 in vergelijking met de GH-concentraties in het plasma op een controledag, terwijl er geen rebound-hypersecretie van GH optrad (figuur 2).10

Chronische behandeling met octreotide (200-300 µg dag in 2 of 3 subcutane injecties) van een aantal patiënten met acromegalie gedurende 8-52 weken leverde voortreffelijke resultaten op: naast een snelle verbetering c.q. verdwijnen van de klachten werd (geringe) schrompeling van de hypofysetumor en complete of vrijwel complete normalisatie van de GH- en somatomedine-C-concentraties in het plasma waargenomen (figuur 3).11 Een voorbijgaande remming van de insulinesecretie met daaruit voortvloeiende lichte hyperglykemie, opgewekt na elke Sandostatine-injectie, werd tijdens chronische behandeling met dit analogon steeds minder duidelijk. Behalve een lichte steatorroe bij één patiënt werden geen andere bijwerkingen van het geneesmiddel waargenomen.

Op dit moment is het nog niet duidelijk of langdurige behandeling met octreotide gereserveerd dient te worden voor die patiënten met acromegalie bij wie het GH-gehalte na (transsfenoïdale) operatie en uitwendige hypofysebestraling niet normaal is geworden, of dat het middel ook van betekenis is voor de primaire behandeling van dit ziektebeeld.

Overige toepassingsgebieden van somatostatine

Behandeling van maag-darmziekten

Somatostatine en haar analoga remmen de secretie van gastro-intestinale hormonen en van maagzuur, de endocriene pancreasfunctie en de motiliteit van de darm. De therapeutische waarde van het gebruik van natuurlijk somatostatine bij maag-darmbloedingen is twijfelachtig,1213 en voor somatostatine-analoga onvoldoende onderzocht. Het feit dat somatostatine de bloeddruk in het splanchnicusgebied acuut doet dalen maakt het middel vooral goed bruikbaar voor de behandeling van bloedende oesophagusvarices.14 Ook zijn gunstige resultaten beschreven van bijv. octreotide bij de chronische behandeling van ernstige diarree na ileostomie.15

De remmende werking van somatostatine op de secretie van gastro-intestinale hormonen blijkt ook bij endocriene tumoren van de pancreas. De hypersecretie van hormonen zoals gastrine, glucagon en vaso-active intestinal polypeptide (VIP) door (gemetastaseerde) pancreastumoren wordt gedeeltelijk geremd tijdens chronische behandeling met Sandostatine, terwijl vooral de biologische effecten van deze hormonen (toegenomen maagzuurproduktie, huidafwijkingen, diarree) onderdrukt worden.1617 Bij één patiënt met een vipoma van de pancreas werd ook een schrompeling van de metastasen waargenomen tijdens behandeling.18

De remmende werking van octreotide op de ziekelijk veranderde insulinesecretie van een pasgeborene met nesidioblastosis) met levenbedreigende hypoglykemie-aanvallen19 en van patiënten met insulinomen20 maakt het geneesmiddel tot een belangrijk hulpmiddel vóór en tijdens de operatieve behandeling hiervan.

Behandeling van diabetes mellitus

Somatostatine is in staat niet alleen de insulinesecretie, maar ook de secretie van glucagon en groeihormoon te onderdrukken. Het is de laatste jaren steeds duidelijker geworden dat vooral een overmatige secretie van groeihormoon (bijv. 's nachts) een belangrijke rol speelt bij de bloedsuikerregulatie van vele patiënten met diabetes mellitus type I.2122 Kort durende behandeling van deze patiënten met een combinatie van insuline en octreotide of een ander somatostatine-analogon leidde tot een belangrijke daling van de insulinebehoefte en een verbetering in het glucoseprofiel en de neiging tot acidose.2324 Ook bij sommige patiënten met diabetes mellitus type II zal behandeling met octreotide wellicht een therapeutische werking kunnen hebben, vooral bij die patiënten bij wie de insulineresistentie in belangrijke mate veroorzaakt wordt door hypersecretie van glucagon en (of) groeihormoon.25

Behandeling van afwijkingen in het centrale zenuwstelsel

Somatostatine komt in relatief hoge concentraties voor in de cortex cerebri. Een verlaging van het somatostatinegehalte van de hersenschors werd gevonden bij patiënten met de ziekte van Alzheimer,26 terwijl dit bij patiënten met de chorea van Huntington juist verhoogd is.27 Wij vonden grote aantallen biologisch actieve receptoren voor somatostatine in alle 15 onderzochte menselijke meningiomen.28 Aangezien deze tumoren door vaten buiten de hersenen van bloed voorzien worden, zouden zij – het zijn soms moeilijk of niet te opereren tumoren – voor chronische behandeling met octreotide in aanmerking kunnen komen, mits eerst een remmend effect van dit geneesmiddel op deze tumoren in kweek kan worden aangetoond.

Behandeling van kanker

Somatostatine en haar analoga kunnen de groei van een aantal experimentele tumoren beïnvloeden: chondrosarcomen,29 adenocarcinomen van de pancreas,30 carcinomen van de hypofyse,31 alsook maligne insulinomen32 kunnen in wisselende mate in groei geremd worden. Nog onduidelijk is langs welke mechanismen deze lang werkende somatostatine-analoga dit tumorgroei-remmende effect bewerkstelligen. Gedacht kan worden aan het remmende effect op bekende, algemene tumorgoei-bevorderende, hormonen zoals groeihormoon of insuline, of via een remmend effect op somatomedine-C en op andere tumorgroeifactoren of door een directe invloed via receptoren voor somatostatine op deze tumoren.31

Conclusie

De twee hormonen van de hypothalamus welke de normale regulatie van de groeihormoonsecretie van de mens verzorgen: GH-RH en somatostatine komen òf zelf òf als langer werkend analogon ter beschikking in de kliniek voor diagnostisch en wellicht therapeutisch gebruik. GH-RH kan van betekenis zijn voor de diagnostiek van de normale GH-secretie en is met succes toegepast bij dwerggroei. Somatostatine-analoga zoals octreotide (Sandostatine) zijn met succces gebruikt bij de behandeling van acromegalie en hormoon-producerende pancreastumoren, terwijl nieuwe therapeutische indicaties te verwachten zijn.33

Literatuur
  1. Reichlin S. Somatostatin. N Engl J Med 1983; 309:1495-501.

  2. Reichlin S. Somatostatin. N Engl J Med 1983; 309:1556-63.

  3. Thorner MO, Perryman RL, Cronin MJ, et al. Somatotrophhyperplasia: successful treatment of acromegaly by removal of a pancreaticislet tumor secreting a growth hormone-releasing factor. J Clin Invest 1982;70: 965-77.

  4. Rivier J, Spiess J, Thorner MO, Vale W. Sequence analysisof a growth hormone releasing factor from a human pancreatic islet tumor.Nature 1982; 300: 276-8.

  5. Vance ML, Borges JLC. Human pancreatic tumor growthhormone releasing factor: dose-response relationships in normal man. J ClinEndocrinol Metab 1984; 58: 838.

  6. Thorner MO, Reschke J, Chitwood J, et al. Acceleration ofgrowth in two children treated with human growth hormone-releasing factor. NEngl J Med 1985; 312: 4-9.

  7. BorgesJLC, Blizzard RM, Evans WS, et al. Stimulation ofgrowth hormone (GH) and somatomedin C in idiopathic GH-deficient subjects byintermittent pulsatile administration of synthetic human pancreatic tumorGH-releasing factor. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: 1-6.

  8. Guillemin R. Peptides in the brain: The new endocrinologyof the neuron. Science 1978; 202: 390-402.

  9. Bauer W, Briner U, Doepfner W, et al. SMS 201-995: a verypotent and selective octapeptide analogue of somatostatin with prolongedaction. Life Sci 1982; 31: 1133-41.

  10. Lamberts SWJ. Oosterom R, Neufeld M, del Pozo E. Themini-somatostatin SMS 201-995 induces long-acting inhibition of GH secretionwithout rebound hypersecretion in acromegalic patients. J Clin EndocrinolMetab 1985; 60: 1161-5.

  11. Lamberts SWJ, Uitterlinden P, Verschoor L, Dongen KJ van,del Pozo E. Long-term treatment of acromegaly with the somatostatin analogSMS 201-995. N Engl J Med 1985; 313: 1576-80.

  12. Somerville KW, Henry DA, Davies JG, Hine KR, Hawkey CJ,Langman MJS. Somatostatin in treatment of haematemesis and melaena. Lancet1985; i: 130-2.

  13. Gyr K, Kayasseh L, Stalder GA, Prestêle H.Somatostatin: budget buster only, or effective anti-bleeding drug? Lancet1985; ii: 155-6.

  14. Jenkins SA, Baxter JN, Corbett W, Devitt P, Ware J,Shields R. A prospective randomised controlled clinical trial comparingsomatostatin and vasopressin in controlling acute variceal haemorrhage. BrMed J 1985; 290: 275-8.

  15. Williams NS, Cooper JC, Axon ATR, King RFGJ, Barker M.Use of a long-acting somatostatin analogue in controlling life threateningileostomy diarrhoea. Br Med J 1984; 289: 1027-8.

  16. Wood SM, Kraenzlin ME, Adrian TE, Bloom SR. Treatment ofpatients with pancreatic endocrine tumours using a new long-actingsomatostatin analogue symptomatic and peptide responses. Gut 1985; 26:438-44.

  17. Maton PN, O'Dorisio TM, Howe BA, et al. Effect of alongacting somatostatin analogue (SMS 201-995) in a patient with pancreaticcholera. N Engl J Med 1985; 312: 17-21.

  18. Kraenzlin ME, Ch'ng JCG, Wood SM, Carr DH. Long-termtreatment of a VIPoma with somatostatin analogue resulting in remission ofsymptoms and possible shrinkage of metastases. Gastroenterology 1985; 88:185-7.

  19. Bruining GJ, Bosschaart AN, Aarsen RSR, Lamberts SWJ,Sauer PJJ, detl Pozo E. Normalization of glucose homeostasis by a long-actingsomatostatin analog SMS 201-995 in a case of nesidioblastosis. ActaEndocrinol 1986; Ter perse.

  20. Verschoor L, Uitterlinden P, Lamberts SWJ, del Pozo E.Prevention of hypoglycemia in patients with insulinoma by subcutaneousadministration of a new potent somatostatin analog. Diabetes 1985; 34 (suppl1): 13A.

  21. Gerich JE, Schultz TA, Lewis SB, Karam JH. Clinicalevaluation of somatostatin as a potential adjunct to insulin in themanagement of diabetes mellitus. Diabetologia 1977; 13: 537-44.

  22. Cambell PJ, Bolli GB, Cryer PE, Gerich JE. Pathogenesisof the dawn phenomenon in patients with insulin-dependent diabetes mellitus.N Engl J Med 1985; 312: 1473-9.

  23. Plewe G, Nolken G, Krause U, del Pozo E, Beyer J.Suppression of growth hormone and somatostatin C secretion by long-actingsomatostatin analogue (SMS 201-995) in type I (insulin-dependent) diabetes.Diabetologia 1984; 27: 320A.

  24. Plewe G, Nolken G, Kustner E, del Pozo E, Kahaly U, BeyerJ. Reduction of growth hormone and somatostatin C secretion by long-actingsomatostatin analogue SMS 201-995 in type I diabetics. Diabetes 1984; 33(suppl 1): 25A.

  25. Lamberts SWJ, del Pozo E. The acute and long-term effectsof SMS 201-995 in acromegaly. Scand J Gastroenterol 1986; Terperse.

  26. Davies P, Terry RD. Cortical somatostatin-likeimmunoreactivity in cases of Alzheimer's disease and senile dementia ofthe Alzheimer type. Neurobiol Aging 1981; 2: 9-14.

  27. Aronin N, Cooper PE, Lorenz LJ. Somatostatin is increasedin the basal ganglia in Huntington's disease. Ann Neurol 1983; 13:519-26.

  28. Reubi J-C, Maurer R, Klijn JGM, et al. High incidence ofsomatostatin receptors in human meningiomas: biochemical characterization. JClin Endocrinol Metab 1986; Ter perse.

  29. Redding TW, Schally AV. Inhibition of growth of thetransplantable chondrosarcoma by analogs of hypothalamic hormones. Proc NatlAcad Sci USA 1983; 80: 1078-82.

  30. Redding TW, Schally AV. Inhibition of growth ofpancreatic carcinomas in animal models by analogs of hypothalamic hormones.Proc Natl Acad Sci USA 1984; 81: 248-52.

  31. Lamberts SWJ. Reubi J-C, Uitterlinden P, Zuiderwijk J,Werff P van der, Hal P van. Studies on the mechanism of action of theinhibitory effect of the somatostatin analog SMS 201-995 on the growth of thePRLACTH pituitary tumor 7315a. Endocrinology 1986; Ter perse.

  32. Reubi J-C. A somatostatin analogue inhibitschondrosarcoma and insulinoma tumour growth. Acta Endocrinol 1985; 109:108-14.

  33. Lamberts SWJ. Non-pituitary actions of somatostatin. Areview on the therapeutic role of SMS 201-995 (Sandostatin). Acta Endocrinol.1986; (suppl): Ter perse.

Auteursinformatie

Erasmus Universiteit, Instituut Inwendige Geneeskunde III, Rotterdam.

Prof.dr.S.W.J.Lamberts, internist.

Contact Academisch Ziekenhuis Dijkzigt, Dr. Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam

Gerelateerde artikelen

Reacties