Nieuwe geneesmiddelen: niet goed, geld terug?

Perspectief
Adri Steenhoek
Marc A. Koopmanschap
Margreet G. Franken
Frans F.H. Rutten
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A2042
Abstract

Samenvatting

Bij marktintroductie van een nieuwe medische technologie, bijvoorbeeld een geneesmiddel, is de balans ‘onzekerheid versus maatschappelijke waarde en behoefte’ aan de orde. Door gebrek aan voldoende informatie krijgt de nieuwe technologie soms het voordeel van de twijfel. Aanvullend onderzoek zal noodzakelijk zijn, maar dit is zelden verplicht en wordt nog minder spontaan uitgevoerd. Gerichte maatregelen op basis van stimuleren of straffen kunnen de mate van onzekerheid rond effectiviteit, veiligheid en doelmatigheid bij een nieuwe technologie verminderen. Een serieuze optie is om bij tegenvallende resultaten van een nieuw geneesmiddel de fabrikant minder te vergoeden.

De introductie van nieuwe medische technologieën kent veel onzekerheden en dat geldt zeker voor het op de markt brengen van nieuwe geneesmiddelen. Aangezien die middelen bedoeld zijn voor gebruik door grote groepen patiënten kunnen onzekerheden over de exacte positieve gezondheidseffecten of over de bijwerkingen een grote impact hebben. Maakten voorheen vooral beleidsmakers en medische professionals zich hierover zorgen, tegenwoordig is te zien dat ook het grote publiek door deze onzekerheden wordt geraakt en er naar handelt. Voorbeelden hiervan zijn de reacties op de door de overheid geboden mogelijkheid van vaccinatie tegen het Humaanpapillomavirus en de griepvaccinatie.1,2 Hierbij speelt mee dat het via de elektronische media heel gemakkelijk is om onzekerheden breed te communiceren.

Indien de onzekerheid over de gezondheidseffecten gepaard gaat met hoge kosten, krijgen steeds meer partijen de behoefte aan tijdige en goede informatie over de vraag of de nieuwe technologie het geld waard is.

Verschillende typen onzekerheden

De onzekerheden die nieuwe geneesmiddelen kennen bij marktintroductie en bij vergoedingsbeslissingen zijn inherent aan het ontwikkelproces. Het onderzoek dat voorafgaat aan registratie wordt uitgevoerd onder ideale omstandigheden bij een kleine, geselecteerde patiëntengroep en heeft een beperkte tijdsduur. Hoe surrogaatparameters (bijvoorbeeld laboratoriumwaarden) samenhangen met harde klinische eindpunten (bijvoorbeeld sterftereductie) is niet altijd bekend. Hierdoor is er op dat moment per definitie nog geen volledig zicht op de effectiviteit van het nieuwe middel in de dagelijkse praktijk. Ook zijn problemen die zich bij chronisch gebruik op de langere termijn voordoen, bijvoorbeeld zeldzame bijwerkingen, nog niet bekend.

Daarnaast kunnen er onzekerheden zijn over de totale kosten, vanwege onzekerheid over het aantal gebruikers, of over de relatie tussen de kosten en de gezondheidseffecten. Wanneer voor berekening van de kosteneffectiviteit ziektemodellen gebruikt worden, kan door het gebruik van onvolledige gegevens over bijvoorbeeld langetermijneffecten de uitkomst van de berekening een grote onzekerheidsmarge kennen. Ook kan er onzekerheid bestaan over de validiteit van het ziektemodel zelf, bijvoorbeeld over de vertaling van intermediaire eindpunten in voor kwaliteit van leven gecorrigeerde gewonnen levensjaren (QALY’s), of over het langetermijnbeloop van de ziekte. Door al deze onzekerheden (tabel 1) kan het voor registratie- en vergoedingsautoriteiten moeilijk zijn een definitief oordeel te vellen.3

Figuur 1

Reductie van onzekerheid niet spontaan

Kan men verwachten dat bovengenoemde onzekerheden na verloop van tijd vanzelf zullen verminderen? Dit geldt wel voor de onzekerheden rond de veiligheid. Bij structureel meten en rapporteren van de bijwerkingen zal het vanzelf na verloop van tijd duidelijk zijn hoe frequent en ernstig deze zijn. Maar voor de andere onzekerheden stemmen ervaringen uit de dagelijkse praktijk niet optimistisch; eerder ziet men het tegendeel. Een nieuw geneesmiddel wordt immers doorgaans bij een veel bredere patiëntengroep ingezet dan waarover klinische onderzoeksgegevens bekend zijn. Van verschillende nieuwe geneesmiddelen is het bekend dat er zich al meteen na marktintroductie (bewust of onbewust) ‘off-label’-gebruik voordeed.

Er zal dus druk op partijen in het veld moeten worden uitgeoefend om bovengenoemde onzekerheden te reduceren. Daarbij kan men (lees: de overheid) zich richten op de periode vóór of na de vergoedingsbeslissing (tabel 2).

Figuur 2

Onzekerheidsreductie vóór de vergoedingsbeslissing

Verbetering pre-registratieonderzoek

Klinische trials in fase III-onderzoek kunnen meer externe validiteit krijgen door een bredere patiëntengroep te includeren, een langere follow-up te kiezen met relevante eindpunten, en de beste vergelijkende behandeling als controlegroep te nemen in plaats van placebo. Een studie van Van Luijn et al. laat zien dat slechts 48% van de geneesmiddelen bij markttoelating vergeleken was met een actieve vergelijkende behandeling.4 Kwaliteitsverbetering van fase III-onderzoek zal soms langere, duurdere studies vergen. Ter compensatie kan men eventueel de patenttermijn van een geneesmiddel verlengen.

Hoewel betere klinische trials de onzekerheid over effectiviteit, veiligheid en doelmatigheid kunnen reduceren, zal dit niet alle onzekerheid bij de vergoedingsbeslissing wegnemen. De Britse gezondheidseconoom Claxton stelt voor om bij vergoedingsbesluiten de hoeveelheid onzekerheid te kwantificeren en bij grotere onzekerheid over effectiviteit, veiligheid en doelmatigheid een lagere vergoeding toe te kennen.5 Dit geeft producenten een prikkel om vóór het vergoedingsbesluit de onzekerheid zoveel mogelijk te reduceren.

Onzekerheidsreductie na de vergoedingsbeslissing

Vergoeden onder voorwaarden

Registratie-autoriteiten verlenen soms een goedkeuring voor toelating tot de markt van een geneesmiddel onder de voorwaarde van het uitvoeren van aanvullend onderzoek. Dit kan in een specifiek risicomanagementplan zijn opgenomen.

Hetzelfde kan spelen bij de beoordeling van de opname van een nieuw middel in het basispakket. Indien de vrees bestaat dat een nieuw geneesmiddel ongebreideld wordt toegepast, wordt er op voorhand een rem op gezet door aan de toepassing nadere voorwaarden te verbinden. Opname in bijlage 2 van de ‘Regeling zorgverzekering’ is een voorbeeld van vergoeding onder voorwaarden. Voorschrijvers maar ook zorgverzekeraars worden, indien vooraf een machtiging van de zorgverzekeraar nodig is, hierdoor elke keer bij toepassing van een nieuw middel geconfronteerd met een nadere verantwoording daarvan. Maar dat is lang niet altijd het geval. De uitgaven aan dit type geneesmiddelen groeit dan ook voortdurend (figuur). In de figuur zijn de kosten hierbij weergegeven in- en exclusief de statines, omdat algemeen bekend is dat deze meer vanwege politieke dan inhoudelijke overwegingen in bijlage 2 zijn beland. Voor de berekening zijn de bedragen gebruikt uit de ‘Genees- en hulpmiddelen informatie project’(GIP)-databank (www.gipdatabank.nl).

Figuur 3

Gebruik van richtlijnen stimuleren

Artsen kunnen gestimuleerd worden om meer aan de hand van richtlijnen te werken. Ook kan dynamiek kan worden ingebouwd bij de update van een richtlijn: de resultaten van nieuwe middelen dienen structureel verzameld en zorgvuldig gewogen te worden voordat ze een plaats krijgen in een richtlijn. Kosteneffectiviteitsafwegingen dienen daarbij een verplicht onderdeel te zijn.

Onzekerheid delen (‘risk sharing’)

Een innovatief betalingssysteem waarmee vooral in het buitenland ervaring wordt opgedaan is het delen van onzekerheid (‘risk sharing’). Risico’s die door de bovenbeschreven onzekerheden ontstaan, kunnen worden gedeeld tussen verschillende actoren: bijvoorbeeld tussen de overheid of verzekeraar enerzijds en anderzijds producent, voorschrijver (bonus-malussysteem gebaseerd op prescriptiekwaliteit) of patiënt (straf bij een gebrekkige therapietrouw). De effecten van deze specifieke maatregelen worden op dit moment bestudeerd. Het principe is dat partijen de onzekerheid delen, waarbij de verdeling plaatsvindt op grond van financiën of uitkomst.

Financieel gerichte ‘risk sharing’ Een betrekkelijk eenvoudige succesmaat is het beperken van het totale volume verkochte geneesmiddelen. Wordt het vooraf afgesproken maximale volume overschreden dan krijgt de producent over de extra verkopen een lagere prijs; dit gebeurt in Frankrijk en Canada. Een andere vorm van volumecontracten is het vergoeden van een vooraf vastgesteld aantal doseringscycli (‘dose caps’); dit gebeurt bijvoorbeeld in Engeland. Het voordeel is dat de producent een groot deel van de ontwikkelingskosten kan terugverdienen en dat bij een ‘blockbuster’ een deel van de overwinst naar de samenleving vloeit. Nadeel is de slechts globale succesfactor ‘volume’ en het ontbreken van prikkels voor andere relevante partijen, zoals de voorschrijvers.

Uitkomstgerichte ‘risk sharing’ Al redelijk ver ontwikkeld zijn arrangementen waarbij de succesfactor ‘effectiviteit’ of ‘kosteneffectiviteit’ is. Deze kan gebaseerd zijn op het proces (alleen voorschrijven binnen het officieel geregistreerde indicatiegebied) of op de uitkomsten voor de gezondheid (‘niet goed: geld terug’). Van dit laatste zijn voorbeelden in Engeland, Denemarken en Duitsland.

Zo is bij bortezomib, een geneesmiddel voor multipel myeloom, in Engeland een lagere vergoeding voor de producenten afgesproken voor patiënten zonder respons op het middel. Bij bosentan, een geneesmiddel voor pulmonale hypertensie, was er onzekerheid over de gemodelleerde sterftereductie. In het ‘risk sharing’-arrangement is afgesproken dat een lagere prijs geldt wanneer de bereikte sterftereductie lager is dan verwacht.

Het grote voordeel van uitkomstgerichte ‘risk sharing’ is de directe relatie tussen de vergoeding en de gezondheidseffecten van het geneesmiddel. Daarnaast is bij alle bovengenoemde arrangementen de ingebouwde dynamiek een voordeel ten opzichte van een eenmalige beoordeling voor bijvoorbeeld opname in het basispakket. Het systeem dwingt immers tot een herbeoordeling na zekere tijd. Ook kan een middel flexibeler en sneller worden vergoed voor een subgroep van patiënten die er baat bij heeft.

Maar er zijn ook nadelen van uitkomstgerichte ‘risk sharing’, zoals de aanzienlijke transactiekosten van het ontwerpen van een arrangement, de kosten van monitoring, problemen bij het identificeren van goede indicatoren om de performance te meten, de noodzaak om van te voren een procedure te ontwerpen om disputen op te lossen (‘adjudication process’) en de eventuele rol van een onafhankelijke arbitragepartij daarbij. Een ander nadeel is de soms slechte acceptatie door patiënten en zorgverleners. Deze nadelen hangen mogelijk samen met het feit dat er nog weinig succesvolle voorbeelden van ‘risk sharing’ zijn.

De Nederlandse situatie

Het aan de ziekenhuizen toekennen van een extrabudgettaire vergoeding voor dure geneesmiddelen of weesgeneesmiddelen is het enige voorbeeld in Nederland waarbij gericht wordt gevraagd om aanvullend onderzoek naar doelmatigheid en doeltreffende toepassing in de dagelijkse praktijk. In de literatuur wordt dit ook wel aangeduid als ‘coverage with evidence development’.6 Het is opmerkelijk dat deze maatregel nog beperkt is tot een klein segment van de geneesmiddelenmarkt. De omzet aan intramurale dure geneesmiddelen en weesgeneesmiddelen bedroeg in 2008 immers slechts € 435 miljoen,7 8% van de totale extramurale geneesmiddelenmarkt (€ 5206 miljoen; www.gipdatabank.nl).

Ook extramuraal is er een groeiend aantal geneesmiddelen dat aan de definitie ‘duur’ voldoet, terwijl daarbij geen structureel uitkomstenonderzoek wordt gevraagd. Alleen als het om een geneesmiddel gaat dat niet door bestaande middelen kan worden vervangen, wordt er vooraf kosteneffectiviteitsonderzoek gevraagd.

In 2010 zal de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) op basis van het advies van het College voor Zorgverzekeringen voor een aantal intramurale dure geneesmiddelen, zoals bortezomib, infliximab en oxaliplatine, moeten besluiten of de extrabudgettaire vergoeding stopt vanwege een in de praktijk tegenvallende effectiviteit of kosteneffectiviteit. Het blijkt op dit moment lastig om de doelmatigheid van ieder middel goed vast te stellen en ook twijfelt men of er voldoende politieke durf is om zo’n oordeel te vellen.

Wettelijke verankering

Uit bovenstaande blijkt dat er, ook wettelijk verankerde, mechanismen zijn om de onzekerheden na marktintroductie te reduceren. De belangrijkste betrokkenen zijn hier de ontwikkelaar of producent van het nieuwe geneesmiddel, de voorschrijvers en eventueel de verzekeraars.

Innovatieve financieringssystemen kunnen voor de farma-industrie een stimulans vormen om geneesmiddelen met een echte toegevoegde waarde te ontwikkelen in plaats van kleine variaties op reeds bestaande producten (‘me too’-producten). De zorgverzekeraars zijn, ondanks de door de overheid opgelegde regiefunctie, op het terrein van innovatieve financieringssystemen nog niet in beeld. En voor de voorschrijvers geldt dat de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen en de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, door de plicht tot het uitvoeren van aanvullend doelmatigheidsonderzoek in het kader van de beleidsregel ‘Dure geneesmiddelen’ van de Nederlandse Zorgautoriteit, de probleemeigenaren zijn, terwijl zij niet de middelen hebben om bedoeld onderzoek uit te voeren.

Conclusie

Bij marktintroductie van een nieuwe medische technologie, bijvoorbeeld een geneesmiddel, is er onzekerheid over effectiviteit, veiligheid en doelmatigheid. Eindeloos pre-registratieonderzoek is niet in het belang van patiënten. Introductie van een geneesmiddel op basis van een gebrekkig dossier echter ook niet. Vaak krijgt de technologie dan het voordeel van de twijfel. Aanvullend onderzoek zal dus nodig blijven. Verbetering van de noodzakelijke informatie binnen een redelijke termijn is zeker mogelijk. Door het gericht stimuleren van betere onderzoeken en het geven van financiële prikkels voor meer effectiviteit, veiligheid en doelmatigheid, kan de mate van onzekerheid rondom een nieuwe technologie verminderen. Hierbij wordt geëxperimenteerd met innovatieve vergoedingsmethoden voor producenten en – nog zelden – voor artsen.

Literatuur
  1. Tindemans M, Bakker T. HPV-vaccinatie wel of niet doen? www.dokterdokter.nl/mijn-kind/schoolkind/article/22763/hpv-vaccinatie-wel-of-niet-doen ; 1 april 2010.

  2. Groot W. Discussie over griepvaccinatie neemt toe. www.rnw.nl/nl/nederlands/article/discussie-over-griepvaccinatie-neemt-toe ; 16 oktober 2009.

  3. van Luijn JCF. Vergelijkende informatie over nieuwe geneesmiddelen: beschikbaarheid, kwaliteit en gebruik. [proefschrift]. Utrecht: Universiteit Utrecht; 2009.

  4. van Luijn JCF, Gribnau, FWJ, Leufkens HGM. Availability of comparative trials for the assessment of new medicines in the European Union at the moment of market authorization. Br J Clin Pharmacol. 2007;63:159-62 Medline. doi:10.1111/j.1365-2125.2006.02812.x

  5. Claxton K. OFT, VBP: QED? Health Econ. 2007;16:545-58 Medline. doi:10.1002/hec.1249

  6. Miller FG, Pearson SD. Coverage with evidence development: ethical issues and policy implications. Med Care 2008;46:746-51.

  7. Stichting Farmaceutische Kengetallen. Monitor Dure geneesmiddelen 2008. Den Haag: Stichting Farmaceutische Kengetallen, april 2010.

Auteursinformatie

Erasmus Universiteit Rotterdam, Instituut Beleid & Management Gezondheidszorg, Sectie Gezondheidseconomie, Rotterdam.

Dr. A. Steenhoek, apotheker; dr. M.A. Koopmanschap, drs. M.G. Franken en prof.dr. F.F.H. Rutten, gezondheidseconomen.

Contact dr. A. Steenhoek (steenhoek@bmg.eur.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 28 juli 2010

Gerelateerde artikelen

Reacties