Nieuwe diagnostische tests voor de ziekte van Alzheimer in de klinische praktijk

Zie ook het artikel op bl. 2073.

Met enige regelmaat verschijnen er berichten over nieuwe diagnostische mogelijkheden bij de ziekte van Alzheimer. Na ‘single photon’-emissie-computertomografie (SPECT) en kernspinresonantie-tomografie (MRI) in het recente verleden,12 worden sinds kort bepaling van specifieke eiwitten in de liquor cerebrospinalis, pupildilatatie en apolipoproteïne-E-genotypering door sommigen krachtig aanbevolen als waardevolle diagnostische tests.3-6 In dit artikel geven wij enkele argumenten die pleiten tegen routinematige toepassing van deze innovaties in de dagelijkse klinische praktijk.

Diagnostiek moet een praktisch doel dienen. Op basis van een waarschijnlijkheidsdiagnose besluit de clinicus al of niet een behandeling in te stellen. Het minimale niveau van diagnostische zekerheid dat voldoende is voor het starten van een therapie, de behandelingsdrempel, is afhankelijk van de verhouding tussen de voor- en de nadelen van de beoogde therapie.7 Op dit moment zijn er behalve symptomatische therapeutische maatregelen geen middelen bekend die leiden tot genezing of afremming van de ziekte van Alzheimer. Symptomatische therapie gericht op het behandelen van bijvoorbeeld slaap-, gedrags- of stemmingstoornissen kan meestal geïnitieerd worden onafhankelijk van de exacte diagnose. Desalniettemin vereist het stellen van de diagnose ‘ziekte van Alzheimer’ een grote mate van diagnostische zekerheid omdat de gevolgen van de ziekte zeer ingrijpend zijn voor patiënt en familie. Naar analogie met de behandelingsdrempel zou men bij dergelijke aandoeningen het niveau van zekerheid waarbij dokters het aandurven de diagnose en de prognose te bespreken, de voorlichtingsdrempel kunnen noemen. In een kleine, explorerende enquête bleken schattingen van het minimale niveau van diagnostische zekerheid vereist voor het voeren van een gesprek over de diagnose en de prognose van de ziekte van Alzheimer bij artsen te variëren van 75 tot 90.8 Te vereenvoudiging van het probleem werd bij dit gedachtenexperiment de wens van de patiënt en de familie om deze informatie daadwerkelijk te krijgen als gegeven beschouwd, iets dat in de praktijk vaak moeilijk is vast te stellen.

Sinds het begin van de jaren tachtig zijn er duidelijke richtlijnen voor het stellen van de klinische diagnose ‘ziekte van Alzheimer’.9 Na toepassing van deze richtlijnen wordt bij 80-85 van de patiënten de diagnose bij neuropathologisch onderzoek bevestigd.10-12 De 15-20 onjuiste diagnosen betreft veelal andere neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Pick en Lewy-‘body’-dementie waarvoor evenmin causale therapieën beschikbaar zijn.12 Met de huidige diagnostische methoden kan een graad van diagnostische zekerheid bereikt worden die voldoende is voor adequate voorlichting en begeleiding. Daarom hebben clinici na een zorgvuldig klinisch onderzoek en een beperkt aanvullend onderzoek, op dit moment niet zo veel te verwachten van allerlei nieuwe diagnostische tests. Uitzonderlijk goede testeigenschappen zijn vereist om boven de diagnostische nauwkeurigheid van minstens 80 een duidelijke toename van diagnostische zekerheid te geven, en als dit al mogelijk is dan blijft het de vraag of deze toename ook in praktisch opzicht betekenisvol is. Toekomstige ontwikkelingen, bijvoorbeeld effectieve therapie of zelfs primaire preventie afhankelijk van het apolipopoteïne-E-genotype, zouden deze conclusie natuurlijk kunnen veranderen.

Tegen deze achtergrond is de continue stroom van publicaties over nieuwe veelbelovende tests voor de ziekte van Alzheimer misschien moeilijk te begrijpen, maar de verklaring is eenvoudig. Veel onderzoek naar nieuwe diagnostische tests liet uitsluitend een positieve conclusie toe dankzij het feit dat de context van het onderzoek niet of nauwelijks relevant was voor de dagelijkse praktijk. Kent en Larson hebben een algemeen kader voorgesteld dat zeer waardevol is bij het evalueren van diagnostische hulpmiddelen.13 Deze auteurs onderscheiden een hierarchie van 5 niveaus van test-evaluatie (tabel). Een bevredigend resultaat op een laag niveau van evaluatie is een noodzakelijke voorwaarde voor goede resultaten op een volgend hoger niveau. Perfecte technische eigenschappen en maximale precisie van een nieuwe test garanderen echter geenszins een belangrijke diagnostische opbrengst, een doorslaggevende invloed bij therapeutische keuze of gezondheidswinst. Zo is de bepaling van de bezinking bij een patiënt met koorts, bloeddrukdaling en een positieve bloedkweek, een alledaags voorbeeld van een redelijk betrouwbare test die onder de geschetste omstandigheden geen enkele waarde heeft.

Wanneer de benadering van Kent en Larson wordt gebruikt om onderzoek naar diagnostische middelen bij de ziekte van Alzheimer in te delen blijkt er een zeer scheve verdeling zijn.1314 Iets meer dan 95 van de 237 onderzoeken naar MRI, SPECT, liquor, pupildilatatie of APOE-genotypering (met ‘APOE’ wordt het apolipoproteïne-E-gen aangeduid) uit de jaren 1991-1995 had betrekking op technische eigenschappen of nauwkeurigheid van nieuwe diagnostische tests. Nooit werd de invloed van nieuwe diagnostische technieken op de begeleiding of de functionele toestand van patiënten (of verzorgers) onderzocht. In een kleine minderheid van de onderzoeken werd het effect van een nieuwe test op het diagnostisch proces nagegaan. In één van die onderzoeken, dat betrekking heeft op routinematige toepassing van SPECT bij oudere patiënten met een defientie, werden significante verschillen tussen Alzheimer-patiënten en controlepersonen, en een redelijk goede sensitiviteit en specificiteit beschreven.15 Desalniettemin bleek SPECT bij slechts 8 van de patiënten een bijdrage te leveren aan de diagnostiek. Bij 9 van de 110 demente patiënten nam het vertrouwen van de clinicus in de gestelde diagnose toe, maar in geen enkel geval had SPECT invloed op een therapeutische keuze of op de vorm van verdere begeleiding. Dit leidde tot de conclusie dat routinematige toepassing van deze techniek na zorgvulig klinisch onderzoek gebruikmakend van diagnostische richtlijnen, niet zinvol is.15

Veel van de sterk positieve conclusies van onderzoek naar diagnostische hulpmiddelen moet toegeschreven worden aan stilzwijgende en onterechte extrapolatie van goede resultaten op een laag niveau uit het raamwerk van Kent en Larson, naar hogere niveaus (zie de tabel). De stelling dat APOE-genotypering een waardevolle diagnostische test is bij eerste verwijzing van patiënten met een dementie is een goed voorbeeld van dit fenomeen.12 Vele cohortonderzoeken, waarvan een belangrijk deel betrekking had op groepen patiënten met neuropathologische afwijkingen, hebben aangetoond dat het APOE4-allel een belangrijke risicofactor is voor de ziekte van Alzheimer.38 Geen van deze onderzoeken toont overtuigend aan dat APOE-genotypering bij eerste verwijzing van een patiënt met een dementie de diagnostiek vereenvoudigt, ander aanvullend onderzoek overbodig maakt, de clinicus meer houvast geeft of op een andere manier zinvol is voor de patiënt of de verzorgers. Aanwezigheid van 1 of 2 APOE4-allelen bij een demente patiënt doet de waarschijnlijkheid dat het om de ziekte van Alzheimer gaat ongetwijfeld toenemen.3812 Voor de dagelijkse praktijk is echter de vraag belangrijker of deze toename in nauwkeurigheid daadwerkelijk bruikbaar is bij de verdere begeleiding en of deze informatie opweegt tegen de kosten en de potentiële nadelen van de bewuste test. Bij het geven van voorlichting over de betekenis van het APOE4APOE4-genotype bijvoorbeeld, kan een clinicus voor onverwachte vragen komen te staan aangezien de verzorgers met wie de uitslag besproken wordt, veelal genetisch verwant zullen zijn aan de patiënt.

In het voorgaande hebben wij ons nadrukkelijk beperkt tot de rol van nieuwe tests voor de huidige klinische praktijk. Bespreking van de betekenis van abnormale liquoreiwitten, afwijkingen bij beeldvormend onderzoek, of van APOE4-allelen voor klinisch wetenschappelijk onderzoek of voor onderzoek naar de pathogenese van de ziekte van Alzheimer valt buiten het kader van dit commentaar. Hoewel de waarde van nieuwe diagnostische tests naast de bestaande diagnostische hulpmiddelen waarschijnlijk gering is, zou het belang van nieuwe tests vooral kunnen schuilen in het feit dat onderdelen van het huidige aanvullend onderzoek vervangen kunnen worden.312 Zo zou APOE-genotypering MRI overbodig kunnen maken.16 Met dergelijke veronderstellingen wordt tegemoet gekomen aan het bezwaar dat toevoeging van steeds meer nieuwe tests de diagnostiek onnodig duur maakt. Zolang geen directe vergelijking tussen de verschillende diagnostische strategieën is gemaakt, zijn deze speculaties echter ongeschikt als uitgangspunt voor een rationeel diagnostisch beleid. Ze vormen wel een goede inspiratiebron voor onderzoek naar de relatieve waarde van diagnostische tests. Bij dergelijk onderzoek is het gewenst om te streven naar een gelijkmatiger verdeling over de verschillende niveaus van evaluatie, weergegeven in de tabel, dan in het verleden het geval is geweest. Toename van de zogenaamde ecologische validiteit voor de klinische praktijk van onderzoek met behulp van diagnostische tests vereist ontwikkeling van methoden waarmee de opbrengst van diagnostiek afgemeten kan worden aan het effect op de diagnostische zekerheid bij de clinicus, het therapeutisch beleid of de gezondheid en de belasting van patiënten of verzorgers. (Met ‘ecologische validiteit’ wordt bedoeld: de waarde van de ‘natuurlijke’ omgeving waarin de kennis toegepast zal moeten worden, in ons geval de kliniek.) Alleen onderzoek met dergelijke methoden kan een solide basis leveren voor de introductie van nieuwe diagnostische methoden in de klinische praktijk. In afwachting van dat soort onderzoek blijft een zorgvuldig klinisch onderzoek veruit de belangrijkste component van de diagnostiek bij patiënten met een dementie.