Nieuwe diagnostische criteria voor multiple sclerose in de praktijk

Dames en Heren,

Multiple sclerose (MS) kenmerkt zich door een grote verscheidenheid aan klachten en symptomen. Hierdoor kunnen er diagnostische problemen ontstaan en verkeren patiënten bij wie deze diagnose wordt overwogen vaak geruime tijd in onzekerheid. Door het gebrek aan diagnostische en therapeutische mogelijkheden moest men dit vroeger accepteren. Intussen bestaat er ruime ervaring met MRI als diagnostisch instrument met een grote sensitiviteit voor MS. En op therapeutisch gebied is het nu mogelijk het ziektebeloop gunstig te beïnvloeden.1

Tegen deze achtergrond ontstond de behoefte de uit 1983 daterende diagnostische criteria voor MS van Poser et al. te herzien (tabel 1).2 Dit heeft geleid tot de criteria volgens McDonald et al. (tabel 2 en 3).3 In beide sets van criteria gaat het om het verkrijgen van objectief bewijs van uitbreiding (disseminatie) in tijd en plaats van neurologische verschijnselen die passen bij demyelinisatie, waarbij dus afwijkingen op meerdere tijdstippen respectievelijk meerdere plaatsen worden gevonden. Andere en betere verklaringen voor de verschijnselen dienen te zijn uitgesloten. Voor de behoefte aan nieuwe diagnostische criteria zijn vier factoren aan te wijzen. Ten eerste heeft het gebruik van MRI pas na 1983 algemene ingang gevonden. Intussen is duidelijk dat MRI een grote sensitiviteit heeft voor MS en, indien aan bepaalde voorwaarden wordt voldaan, ook een grote specificiteit.4-6 In de tweede plaats wordt een aantal begrippen nu ondubbelzinniger gedefinieerd, bijvoorbeeld: wat is een ‘aanval’? In de derde plaats was er behoefte aan minder en duidelijker categorieën van diagnostische zekerheid. Tot nu toe waren dit er 4 (zie tabel 1), intussen zijn dit er 3: ‘MS’, ‘geen MS’ en ‘mogelijk MS’ (zie tabel 2). De term ‘mogelijk MS’ wordt gebruikt voor patiënten met een op MS wijzende presentatie, bij wie het onderzoek niet op alle punten aan de diagnostische criteria voldoet. Tenslotte ontbraken criteria voor de diagnose ‘primair progressieve MS’.

In de praktijk zullen de nieuwe criteria weinig verschil maken voor patiënten die meerdere episoden met geobjectiveerde neurologische uitval doormaakten. Voor patiënten met een eenmalige episode van neurologische uitval, dat wil zeggen met monosymptomatische presentatie (‘clinically isolated syndrome’), zijn er wel verschillen: volgens de oude criteria kon na paraklinische tests, bijvoorbeeld meting van geleidingssnelheid met behulp van visueel geëvoceerde potentialen (VEP's) in combinatie met liquoronderzoek, ten hoogste de diagnostische categorie ‘door laboratoriumbevindingen ondersteunde zekere MS’ (‘laboratory-supported definite MS’) worden vastgesteld. Tot de diagnostische categorie met de grootste zekerheid, ‘klinisch zekere MS’ (‘clinically definite MS’), kon men alleen besluiten nadat de patiënt een tweede klinische episode had doorgemaakt. Volgens de nieuwe criteria kan één MRI-uitslag voldoende zijn om de diagnose ‘zekere MS’ te stellen; soms is herhaling van het MRI-onderzoek noodzakelijk. Hoe dit in de praktijk kan uitpakken willen wij u laten zien aan de hand van de volgende ziektegeschiedenissen.

Patiënt A, een 29-jarige vrouw, bezocht een neuroloog elders wegens een doof gevoel van de vingertoppen links, dat zich in de loop van enkele dagen uitbreidde via de arm en de romp tot in het linker been. Bij het buigen van de nek ontstonden tintelingen langs de rugwervels naar beneden: symptoom van Lhermitte. De klachten herstelden spontaan. De voorgeschiedenis vermeldde een contusio cerebri en een ribfractuur 12 jaar eerder. Als medicatie gebruikte patiënte vitamine B₁₂-injecties. Bij MRI-onderzoek zonder contrastmiddel 3 maanden na het eerste consult werd een afwijking in het cervicale ruggenmerg op het niveau C_II-C_III gevonden; in het brein waren er meerdere periventriculaire afwijkingen. In het hersenvocht was er een verhoogd celaantal en werden er oligoklonale bandjes gevonden. Patiënte had te horen gekregen ‘waarschijnlijk’ MS te hebben. Toen wij haar 9 maanden na het eerste consult zagen, hadden zich geen nieuwe verschijnselen voorgedaan. Bij neurologisch onderzoek vonden wij als enige afwijking een verminderde vibratiezin aan de benen. Bij MRI-onderzoek, nu met intraveneus contrastmiddel, zagen wij bij MS passende afwijkingen, waarvan er twee aankleurden (figuur 1). Hiermee kon volgens de nieuwe criteria de diagnose ‘MS’ worden gesteld (zie tabel 2). Gezien het aantal afwijkingen, waarvan er bovendien een aantal aankleurde bij MRI-onderzoek, een teken van actuele ziekteactiviteit, werd de mogelijkheid van behandeling met interferon beta in dit vroege stadium van de ziekte met patiënte besproken. Zij zag echter van deze behandeling af, waarbij ook een gepland langdurig verblijf in de tropen een rol speelde. Sindsdien zagen wij patiënte niet meer terug.

Patiënt B, een 44-jarige man, zagen wij wegens een sinds enkele weken bestaand doof gevoel in de derde en vierde teen rechts, soms ook in de derde en vierde vinger beiderzijds. Hij vertelde sinds enkele jaren last te hebben van woordvindstoornissen, een slechter geheugen en moeheid. Zijn voorgeschiedenis vermeldde een pyelonefritis en een hartritmestoornis vier jaar eerder, waarvoor destijds geen behandeling nodig bleek. Hij gebruikte geen medicatie. Bij een zuster van hem werd eerder de diagnose ‘MS’ gesteld. Hij vroeg zich af of ook hij MS had.

Bij neurologisch onderzoek was er een subjectief verminderde tastzin van de derde en vierde vinger, rechts meer dan links, en van de derde en vierde teen rechts. Bij neuropsychologisch onderzoek konden geen taal- of geheugenstoornissen worden geobjectiveerd. Bij MRI-onderzoek waren er multipele cerebrale wittestofafwijkingen (figuur 2), het myelum was niet-afwijkend. VEP's en liquor waren evenmin afwijkend. De MRI-afwijkingen voldeden niet aan de criteria van Barkhof et al. voor MS (zie tabel 3).4 Mede op grond hiervan werd de diagnose ‘MS’ verworpen. Omdat de afwijkingen van vasculaire oorsprong leken, vond verder aanvullend onderzoek plaats. Hierbij werd bij herhaling een positieve uitslag voor anticardiolipine-IgG en een negatieve voor anticardiolipine-IgM gevonden. Serologisch onderzoek naar lupus erythematodes disseminatus en stollingsonderzoek gaven geen afwijkingen. Wij kwamen tot de conclusie dat patiënt een subcorticale ischemische leuko-encefalopathie had, waarbij er mogelijk een relatie met de anticardiolipineantistoffen bestond. De behandeling bestond uit acetylsalicylzuur 80 mg 1 dd.

Patiënt C, een 49-jarige vrouw, kreeg in het voorjaar last van gevoelsstoornissen van de benen, rechter duim en pink en mictiestoornissen. In september werd zij elders opgenomen wegens opkruipende sensibiliteitsstoornissen en een ernstige tetraparese, die herstelden na behandeling met methylprednisolon. In december ontstond een neuritis optica links, die deels herstelde na behandeling met methylprednisolon i.v. Haar voorgeschiedenis vermeldde erythema migrans twee jaar eerder, waarvoor zij werd behandeld met doxycycline, later met ceftriaxon i.v. Differentiaaldiagnostisch dacht men aan neuromyelitis optica (ziekte van Devic) of aan MS. Toen wij patiënte zagen, was er een geringe pupilanisocorie; rechts was de pupil kleiner dan links. Er waren geen paresen, wel een licht spastisch looppatroon. De spierrekkingsreflexen waren levendig en symmetrisch; er waren geen pathologische reflexen. De koorddansersgang lukte patiënte met veel moeite. De sensibiliteit was intact. Bij MRI-onderzoek waren er geen cerebrale afwijkingen; in het myelum werden uitgebreide stiftvormige afwijkingen thoracaal en cervicaal gezien, die deels aankleurden na intraveneuze toediening van contrastmiddel (figuur 3). Liquoronderzoek liet een lymfocytaire pleiocytose zien, met een niet-afwijkende eiwitwaarde en IgG-index. Serologisch onderzoek op Borrelia inclusief PCR was negatief. Bij laboratoriumonderzoek waren de uitslagen voor antinucleaire factor (ANF), lues en Borrelia-antistoffen negatief. Wij stelden de diagnose ‘neuromyelitis optica’. Hierna ontstonden in april opnieuw klachten, passend bij een myelopathie. Wij behandelden patiënte opnieuw met een stootkuur methylprednisolon i.v., gevolgd door azathioprine 50 mg 3 dd, waarna zij herstelde. Sindsdien heeft zij geen nieuwe klachten gekregen.

Bij patiënt A vermoedden wij een eerste MS-episode. Zij voldeed na liquor- en MRI-onderzoek aan de McDonald-criteria voor disseminatie in plaats, maar niet aan die voor disseminatie in tijd. Een tweede scan, meer dan 3 maanden na de eerste verschijnselen gemaakt, liet namelijk nieuwe afwijkingen zien, waarmee disseminatie in tijd was aangetoond en de diagnose ‘MS’ kon worden gesteld. Volgens de oude criteria had zij moeten wachten tot een volgende exacerbatie voordat zij in de categorie ‘klinisch zekere MS’ (‘clinically definite MS’) zou gaan vallen. Nu kreeg zij eerder duidelijkheid.

Patiënt B kwam met aanwijzingen voor MS, en bij oppervlakkige inspectie leken de MRI-afwijkingen hierbij te passen. Bij nadere beschouwing was het klinische beloop met door de patiënt ervaren woordvindstoornissen ongebruikelijk bij MS, en voldeed hij niet aan de McDonald-criteria voor disseminatie in plaats (zie tabel 2): er waren weliswaar meer dan 9 afwijkingen, waarbij ook juxtacorticale, maar geen periventriculaire en infratentoriële. Hoewel enkele wittestofafwijkingen bij mensen van middelbare en bejaarde leeftijd fysiologisch kunnen voorkomen, was het grote aantal afwijkingen bij deze 44-jarige patiënt duidelijk pathologisch. Het MRI-beeld paste beter bij een vasculopathie. Bovendien werden er anticardiolipineantistoffen aangetoond. Patiënt voldeed niet aan de diagnostische criteria voor het antifosfolipidesyndroom.7 Er bestaan echter wel aanwijzingen voor een relatie tussen multipele cerebrale wittestofafwijkingen en de aanwezigheid van anticardiolipineantistoffen.8

Patiënt C leek in eerste instantie aan de diagnostische criteria voor MS te voldoen. Zij had immers twee episoden met neurologische verschijnselen op twee verschillende locaties in het centrale zenuwstelsel doorgemaakt: disseminatie in tijd en plaats. Voordat de diagnose ‘MS’ gesteld kan worden, moeten echter andere en betere verklaringen zijn uitgesloten. Bij deze patiënte was het klinische beloop met een tetraparese ongebruikelijk voor MS. Zij voldeed ook niet aan de MRI-criteria voor MS (zie tabel 3). De afwijkingen in het ruggenmerg zijn bij MS zelden zo uitgebreid als bij patiënt C het geval was, zeker niet bij patiënten zonder cerebrale afwijkingen. Bovendien werd in de liquor geen verhoogde IgG-index gevonden, maar wel een pleiocytose. Dit alles maakte het zeer waarschijnlijk dat patiënte niet leed aan MS, maar aan neuromyelitis optica (ziekte van Devic). Deze ziekte kan met betrekking tot kliniek, neuropathologische afwijkingen en bevindingen bij aanvullend onderzoek de laatste jaren steeds duidelijker worden onderscheiden van MS, en kent een andere prognose en behandeling.9-11 Onlangs zijn 3 patiënten met neuromyelitis optica in dit tijdschrift besproken.12

Sensitiviteit en specificiteit van diagnostische criteria

Voor toepassing in de klinische praktijk rijst de vraag in hoeverre het in een vroeger stadium stellen van de diagnose ‘MS’ met de nieuwe diagnostische criteria op langere termijn ook juist is. In 2 recente publicaties heeft men retrospectief de oude en de nieuwe criteria toegepast op prospectief gevolgde patiënten met een eenmalige episode van neurologische uitval wijzend op demyelinisatie.13 14 Na 1 jaar voldeed 11-20 van de patiënten aan de oude criteria voor MS, en 40-48 aan de nieuwe. Van de totale cohort had uiteindelijk na 3 jaar follow-up 38-44 een tweede exacerbatie doorgemaakt.

De beide studies komen goed overeen voor sensitiviteit en specificiteit van de nieuwe criteria voor ‘klinisch zekere MS’ na 3 jaar, wanneer men die criteria toepast 12 maanden na de eerste neurologische symptomen, dus vóór een tweede klinische episode, die nu nog als gouden standaard wordt gehanteerd. Die sensitiviteit en specificiteit bedragen 74-83 respectievelijk 83-86. Problemen met deze 2 studies zijn het niet-prospectieve karakter en de korte follow-up, terwijl ook geen validering van de criteria in een minder geselecteerde patiëntenpopulatie heeft plaatsgevonden. Hierbij kan vermeld worden dat de specificiteit van het MRI-onderzoek kan worden verhoogd door ook het myelum af te beelden, waardoor het onderscheid met andere neuro-inflammatoire en cerebrovasculaire aandoeningen beter wordt.6

Uit een andere, wél prospectieve studie naar het natuurlijke beloop van MS met monosymptomatische presentatie met een follow-up van 14 jaar, blijkt dat van degenen met MRI-afwijkingen bij presentatie uiteindelijk 88 een tweede klinische episode krijgt, en zelfs 98 een tweede klinische episode en/of MRI-tekenen van ziekteactiviteit.15 Hoewel in deze studie niet expliciet naar de waarde van de nieuwe McDonald-criteria werd gekeken, kan wel geconcludeerd worden dat het hebben van MRI-afwijkingen bij MS met monosymptomatische presentatie een sterk voorspellende waarde heeft voor het later ontstaan van zekere MS.

Dames en Heren, op grond van bovenstaande gegevens kunnen wij stellen dat door het integreren van MRI-diagnostiek de McDonald-criteria kunnen helpen de diagnose ‘MS’ sneller dan voorheen op betrouwbare wijze te stellen. De door de meeste patiënten als zeer vervelend ervaren periode van diagnostische onzekerheid wordt zodoende voor velen bekort. Het is onduidelijk of het stellen van de diagnose meteen behandelconsequenties heeft. Weliswaar is in twee studies aangetoond dat het starten van een behandeling met interferon beta na een eerste demyeliniserende episode een tweede aanval kan uitstellen, en daarmee derhalve ook de diagnose ‘MS’ volgens de oude criteria, maar wat de langetermijneffecten ten aanzien van invaliditeit zijn is niet onderzocht.16 17 Tenslotte kan het systematisch toepassen van de nieuwe criteria helpen het ten onrechte stellen van de diagnose ‘MS’ te voorkomen.

Dr.B.Jelles, neuroloog, gaf commentaar op eerdere versies van dit manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.