Mucocutane manifestaties van amyloïdose

Zie ook de artikelen op bl. 2021 en 2055.

Amyloïdose is de verzamelnaam voor een groep zeldzame stapelingsziekten met onbekende oorzaak, waarbij in één of meerdere organen extracellulaire depositie plaatsvindt van een fibrillair opgebouwd eiwit, amyloïd genoemd.1 2 De aard van het proamyloïd- en het amyloïdeiwit kan sterk verschillen, waardoor ook de organen die aangedaan zijn en de symptomen die het ziektebeeld kan geven uiteen kunnen lopen.3 In dit artikel geven wij een overzicht van de verschillende vormen van amyloïdose, met daarbij speciale aandacht voor het vóórkomen, de diagnostiek en de behandeling van de mucocutane manifestaties.

indeling van amyloïdose

Amyloïdose ontstaat doordat een eiwit, dat normaal oplosbaar is, zich anders vouwt en neerslaat als onoplosbare fibrillen. Er is in de literatuur een aantal theorieën over waarom de fibrillen zich anders vouwen (figuur 1),4 maar de precieze pathogenese is onbekend. Tot nu toe zijn er circa 20 onverwante eiwitten bekend die tot amyloïdose kunnen leiden. Amyloïdose is niet één unieke ziekte, maar is de verzamelnaam voor een aantal verschillende pathologische processen die resulteren in de depositie van die diverse soorten amyloïde fibrileiwitten.1-3 5 Amyloïd kan de samenstelling en daarmee ook de functie van het betreffende weefsel verstoren.

Diverse amyloïdeiwitten

De amyloïdeiwitten zijn een diverse groep moleculen die naast de fibrillaire een non-fibrillair eiwit bevatten, het amyloïd P.5 6 Het type amyloïd wordt bepaald door de eiwitten die de fibrillaire component vormen. De meest voorkomende typen zijn lichteketenamyloïd (AL), dat afgeleid is van lichteketenimmuunglobuline; amyloïd A (AA), dat afgeleid is van het serumamyloïd A-eiwit (een acutefase-eiwit); en amyloïdkeratine (AK), die in de huid te vinden is en eiwitten bevat die afgeleid zijn van keratine.6 De grote diversiteit van de amyloïde fibrileiwitten heeft nogal eens problemen gegeven bij de classificatie van amyloïdose.1 7 Het is belangrijk om te weten dat er bij het stijgen van de leeftijd ook asymptomatische amyloïddeposities in verschillende weefsels plaatsvinden.5

Systemische en gelokaliseerde amyloïdose

De groep van amyloïdosen laat zich verder opdelen in systemische amyloïdosen en non-systemische, gelokaliseerde amyloïdosen. In beide groepen komen mucocutane afwijkingen voor. Vaak kunnen deze een eerste aanknopingspunt zijn voor het ontdekken van systemische betrokkenheid.1 Anderzijds kunnen mucocutane afwijkingen bij een patiënt met systemische klachten die kunnen passen bij amyloïdose het vermoeden van amyloïdose versterken of bevestigen. Achtereenvolgens bespreken wij de gelokaliseerde cutane amyloïdose, de mucosale amyloïdose, de overige vormen van gelokaliseerde amyloïdose en de systemische amyloïdose.

gelokaliseerde cutane amyloïdose

De gelokaliseerde cutane amyloïdose kan onderverdeeld worden in een primaire en een secundaire groep.

Binnen de primaire groep zijn 3 vormen te onderscheiden: lichen amyloidosus ofwel papuleuze amyloïdose, maculaire amyloïdose en nodulaire amyloïdose. Bij sommige patiënten zijn er zowel papuleuze als maculaire kenmerken aanwezig. Hiervoor wordt de term ‘bifasische amyloïdose’ gebruikt.8

Lichen amyloidosus of papuleuze amyloïdose

Deze vorm van amyloïdose komt binnen de groep van primaire gelokaliseerde cutane amyloïdosen het frequentst voor (figuur 2). De aandoening kan zich op verschillende leeftijden manifesteren. De patiënt presenteert zich meestal met jeukende huidafwijkingen, vaak op de extensorzijde van de onderste extremiteiten, maar ook op die van de bovenste extremiteiten of op de romp. De huidafwijkingen zijn soepele of hyperkeratotische papels die kunnen samenvloeien tot grote plaques.9 De amyloïddeposities zijn van het AK-type.6

Maculaire amyloïdose

Deze vorm komt vooral voor in Azië, de mediterrane landen en Zuid- en Midden-Amerika, met name rond de evenaar. Vrouwen van 30-60 jaar zijn vaker aangedaan.1 De onscherp begrensde, gehyperpigmenteerde, vaak jeukende maculae zijn met name te vinden op het bovenste deel van de rug en op de extensorzijde van de extremiteiten. De amyloïddeposities bij deze vorm van amyloïdose zijn ook van het AK-type.6

Nodulaire amyloïdose

Deze vormt een aparte groep binnen de groep primair gelokaliseerde cutane amyloïdosen (figuur 3).1 9 Er zijn meestal rubberachtige nodi aanwezig, met name op de romp, de genitalia en het gelaat, die niet of nauwelijks jeuken. Nodulaire amyloïdose verschilt van papuleuze en van maculaire amyloïdose doordat de amyloïddeposities van het type lichteketenamyloïd (AL) zijn; dit is ook het geval bij het merendeel van de patiënten met systemische amyloïdose.1 Dit type amyloïdeiwit hangt samen met monoklonale gammopathie. Bij nodulaire amyloïdose is langdurige follow-up geïndiceerd, omdat zich bij 10-50 van de patiënten op termijn systemische amyloïdose ontwikkelt.10 11

Secundaire gelokaliseerde cutane amyloïdose

Naast de primaire gelokaliseerde cutane amyloïdose, waarbij er amyloïddeposities zijn in het kader van amyloïdose, bestaan er ook amyloïddeposities die samenhangen met benigne en maligne cutane neoplasmata. Bij deze secundaire gelokaliseerde cutane amyloïdose is het type amyloïd dat in deze huidafwijkingen gevonden wordt van het AK-type. Het wordt met name gevonden in het kader van basaalcelcarcinomen, en minder vaak bij plaveiselcelcarcinomen, adnextumoren, actinische keratosen, dermatofibromen en na therapie met psoraleen in combinatie met uva-straling (puva).6 12

mucosale amyloïdose

Amyloïd kan eveneens mucosale afwijkingen en klachten induceren. Daarbij kunnen alle soorten slijmvlies betrokken zijn.13-16 Amyloïdstapeling in de mucosa kan een geïsoleerde bevinding zijn, maar is vaker onderdeel van een systemische amyloïdose. Meestal leiden amyloïddeposities tot een rubberachtig aspect van het slijmvlies en er kunnen, net als in de huid, petechiën, ecchymosen, papels en nodi ontstaan.17 Zeldzamere mucosale manifestaties van amyloïd zijn onder andere hemorragische bullae en oppervlakkige erosies.18 In de mond zijn amyloïddeposities vaak multipel voorkomend en op de tong gelokaliseerd (figuur 4). Op deze wijze of door meer diffuse afzetting kan macroglossie ontstaan, die soms aanleiding kan geven tot spraakproblemen of slikstoornissen. Orale amyloïdose is meestal van het AL-type amyloïd en heeft een duidelijke samenhang met monoklonale gammopathie, met name met multipel myeloom (ziekte van Kahler). Deze relatie is zo opvallend, dat de amyloïdose in dat geval zelfs te duiden is als een paraneoplastische manifestatie.19

De systemische betrokkenheid van mucosale amyloïdose van andere slijmvliezen is veel minder eenduidig.14 Uiteraard dient men hiernaar volledigheidshalve wel steeds onderzoek te doen.

overige vormen van gelokaliseerde amyloïdose

Naast gelokaliseerde amyloïddeposities in de huid en de mucosa kunnen er ook interne lokalisaties zijn die beperkt blijven tot één orgaan. Dit geldt bijvoorbeeld voor deposities in de ureter, de blaas, de urethra of de prostaat, en ook voor tracheobronchiaal amyloïd en voor pulmonaire noduli die verband houden met amyloïd.18 20 Wanneer een van deze lokalisaties is aangedaan, is de kans dat er tevens lokalisaties elders in het lichaam zijn niet groot. Hiernaar dient men echter wel onderzoek te verrichten.

systemische amyloïdose

Systemische amyloïdose wordt gekarakteriseerd door amyloïddeposities in diverse organen. De incidentie is acht patiënten per miljoen inwoners per jaar.19 Deze vorm van amyloïdose kan verworven of hereditair zijn. De systemische amyloïdose wordt tegenwoordig ingedeeld op grond van de biochemische samenstelling van het betreffende amyloïdeiwit. Hierbij worden de symptomen bepaald door het type amyloïdeiwit en de lokalisatie.3 In de tabel worden de 5 belangrijkste typen naast elkaar gezet, te weten AL- of AH-amyloïdose, AA-amyloïdose, transthyretineamyloïdose (ATTR-amyloïdose), ?₂-microglobulineamyloïdose (A?₂M-amyloïdose) en amyloïd ?-amyloïdose (A?-amyloïdose).12 Ook worden daarin de met de amyloïdose samenhangende ziekten en de betrokken organen genoemd. Bij het merendeel van de patiënten met systemische amyloïdose is het AL-type amyloïd aanwezig.12 21

Bij AA-amyloïdose, ATTR-amyloïdose, A?₂M-amyloïdose en A?-amyloïdose is de huid slechts incidenteel aangedaan.12 22 23 Bij AL-amyloïdose is de huid bij 29-40 van de patiënten aangedaan.1 9 12 De huidafwijkingen die gevonden kunnen worden, zijn purpura, petechiën, ecchymosen, plaques en soms bulleuze afwijkingen. Deze ontstaan spontaan of na minimaal trauma. Deze huidafwijkingen zijn het resultaat van capillaire fragiliteit, die veroorzaakt wordt door amyloïddeposities in de vaatwanden van de dermis en de subcutis. Verder kunnen papels, nodi of plaques met vaak een hemorragisch aspect aanwezig zijn. De huidafwijkingen zijn met name gelokaliseerd in de plooien, te weten die van de oogleden, achter de oorschelpen, in de nek en de oksels, en rond de navel, in de liezen en in het anogenitale gebied.1

Bij AL-amyloïdose raken de nieren door amyloïddeposities vaak beschadigd, maar ook andere organen kunnen hierdoor worden aangedaan.1 9 Deze vorm van amyloïdose heeft de slechtste prognose binnen de groep van de 5 genoemde, meest voorkomende systemische vormen.20 In het algemeen wordt de prognose van systemische amyloïdose met name bepaald door de mogelijke betrokkenheid van hart en nieren.1 3 5

diagnostiek

Cutane afwijkingen passend bij papuleuze amyloïdose of maculaire amyloïdose kunnen herkend worden op basis van het klinische beeld. Cutane of mucosale afwijkingen die kunnen passen bij nodulaire of systemische amyloïdose kunnen bevestigd worden door onderzoek van een biopt (figuur 5a). Amyloïd kleurt in de congoroodkleuring rood aan (zie figuur 5b) en onder gepolariseerd licht als typische appelgroene deposities.2 Door middel van voorbewerking met kaliumpermanganaat of middels immunohistochemische kleuringen kan vervolgens het specifieke type amyloïd worden geïdentificeerd.24 25

Wanneer er aanwijzingen zijn voor nodulaire of systemische amyloïdose dient men, naast het afnemen van een biopt, ook de systemische betrokkenheid na te gaan. Dit doet men door een aanvullend biopt te nemen uit het tandvlees of het rectumslijmvlies, ook als daar geen slijmvliesafwijkingen zichtbaar zijn.3 15 18 26 Een praktische reden hiervoor is dat de genoemde slijmvliezen eenvoudig toegankelijk zijn voor diagnostiek en ze, waarschijnlijk op grond van hun goede doorbloeding, in geval van systemische amyloïdose frequent amyloïddeposities bevatten. Voorts dient men onderzoek te doen naar de aanwezigheid van een monoklonale gammopathie en moet het beenmerg onderzocht worden.27

SAP-scintigrafie

Een onderzoek waarin men gebruikmaakt van het eerdergenoemde feit dat alle amyloïddeposities serumamyloïd P (SAP) bevatten (evenals amyloïd A een acutefase-eiwit) dat zich op specifieke wijze aan de fibrillaire eiwitten bindt, is de SAP-scintigrafie. Het SAP maakt het neergeslagen amyloïdcomplex stabieler en vertraagt de opruiming van amyloïd. SAP kan gelabeld worden met radioactief jodium en hiermee kunnen de lokalisatie en de uitbreiding van amyloïddepositie gedetecteerd worden. Scintigrafie met radioactief gelabeld SAP is een zeer specifieke, kwantitatieve screeningsmethode voor detectie van systemische amyloïddeposities.28 29 In Nederland kan SAP-scintigrafie op dit moment alleen in het Universitair Medisch Centrum Groningen uitgevoerd worden.

behandeling

Bij de gelokaliseerde cutane amyloïdose kan op beperkte schaal behandeling geboden worden, met wisselend succes. De belangrijkste klacht van patiënten met papuleuze amyloïdose en maculaire amyloïdose is jeuk. Deze jeukklachten kunnen verminderd worden door middel van een onderhoudsbehandeling met lokaal toegepaste dimethylsulfoxide.30 Dit is echter geen causale behandeling, want er is geen afname van het amyloïd in de huid. Verder kunnen de huidafwijkingen eventueel behandeld worden door middel van CO₂-lasertherapie. Hierbij dient echter wel het risico op littekenvorming genoemd te worden. Ook kan een lokale behandeling met tretinoïne of een systemische behandeling met acitretine gegeven worden.31 Bij de nodulaire vorm kan men bij een beperkt aantal afwijkingen of bij afwijkingen op een storende plaats excisie of CO₂-lasertherapie overwegen.12

Bij gelokaliseerde mucosale amyloïdose kan excisie of chirurgische correctie plaatsvinden. Een enkele keer is dit zelfs noodzakelijk om het spreken, het slikken en de passage van voeding te vergemakkelijken.

Voor systemische amyloïdose dan wel mucocutane amyloïdose als onderdeel van systemische amyloïdose is geen specifieke therapie beschikbaar. Het is van belang om na te gaan of er een onderliggende aandoening aantoonbaar is die de productie van proamyloïdeiwit veroorzaakt, zodat deze aandoening behandeld kan worden. Wanneer er AL-amyloïdose is in het kader van een multipel myeloom kan chemotherapie in combinatie met stamceltransplantatie geboden worden. Deze sinds kort toegepaste therapie heeft bij multipel myeloom geleid tot een stijging van de kans op complete remissie van 5 naar 50.32 Ook wordt chemotherapie in combinatie met dexamethason en thalidomide genoemd.3 Vaak verbeteren of verdwijnen de huidafwijkingen wanneer de onderliggende aandoening succesvol behandeld wordt. Dit hangt samen met een afname van de productie van het desbetreffende proamyloïdeiwit en van de daaruit ontstane amyloïddeposities, hetgeen met SAP-scintigrafie kan worden geobjectiveerd.31

Huidig onderzoek richt zich onder meer op medicatie die de oorspronkelijke eiwitstructuur stabiel oplosbaar houdt. Ook wordt naar mogelijkheden gezocht om amyloïd en SAP te dissociëren, teneinde de amyloïde fibrileiwitten sneller te kunnen laten opruimen.33

conclusie

Amyloïdose is het gevolg van abnormale extracellulaire deposities van amyloïdeiwitten en wordt gekenmerkt door een heterogene klinische expressie. De mucocutane vorm is de meest voorkomende. Extracutane deposities kunnen leiden tot orgaanschade en tot functieverlies. Men spreekt dan van systemische amyloïdose. Er zijn verschillende typen amyloïddeposities, waarvan het AL-type het vaakst voorkomt en gerelateerd is aan monoklonale gammopathie.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.