Metformine en het verouderingsproces

Het anti-hyperglykemische geneesmiddel metformine werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1922, geïnspireerd door moleculen met een anti-hyperglykemische werking in de Franse lelie (Galega officinalis). Inmiddels wordt het middel al meer dan 60 jaar klinisch gebruikt. Metformine vermindert primair de gluconeogenese in de lever door glycerofosfaat dehydrogenase en fructose-1-6-bisfosfatase te remmen.1,2 De bijkomende anti-hyperglykemische effecten van metformine berusten op een reductie van de opname van glucose in het maag-darmkanaal, het herstel van de insulinesecretie en de verhoging van de insulinegemedieerde glucoseopname in de perifere weefsels. Een recent onderzoek suggereert dat metformine ook via het microbioom de glucoseregulatie verbetert.3 Observationele studies laten zien dat metformine het verouderingsproces mogelijk gunstig beïnvloedt: patiënten met diabetes die metformine gebruiken hebben een lager risico op vervroegd overlijden, hart- en vaatziekten, dementie en kanker (met name borst-, long- en darmkanker) dan gezonde mensen of patiënten met diabetes die met een ander middel worden behandeld (insuline, sulfonylureumderivaten).4,5 Deze effecten kunnen niet enkel verklaard worden door de glykemische controle en zijn daardoor mogelijk van toepassing op personen zonder diabetes. De observaties zijn in lijn met resultaten uit proefdierstudies, die in veel gevallen laten zien dat metformine de gezonde levensduur verlengt.6,7

De invloed van metformine op verouderingsprocessen

Veroudering wordt gekenmerkt door een toenemende achteruitgang van de fysiologische functies van het lichaam op cel- en weefselniveau, die gepaard gaat met een verhoogd risico op verouderingsgerelateerde aandoeningen en geriatrische syndromen, zoals ‘frailty’. Biologisch gezien kan menselijke veroudering worden gevat in 9 van elkaar afhankelijke kenmerken (‘hallmarks of aging’), die alle positief worden beïnvloed door metformine.6

Hoe is dat moleculair gezien mogelijk? Er is overtuigend bewijs dat metformine diverse effecten bewerkstelligt, waarbij het soms lastig is om directe effecten van indirecte te onderscheiden (figuur 1). Primair beïnvloedt metformine onder meer de energieproductie in de mitochondriën, met als gevolg dat er minder adenosine-5’-trifosfaat(ATP)-moleculen en zuurstofradicalen worden geproduceerd. Dit leidt tot een energiedeficiënte toestand en tot de activatie van energiesensoren die aanpassing aan de nieuwe situatie in gang zetten. Deze aanpassing omvat remming van cellulaire processen die gericht zijn op groei en activatie van cellulaire processen die gericht zijn op herstel, zoals autofagie. Autofagie, het proces waarbij de cel beschadigde of defecte eiwitten en organellen opruimt, wordt gezien als één van de belangrijkste moleculaire mechanismen om veroudering te vertragen. Het afvalverwerkende mechanisme van autofagie is bijzonder belangrijk voor weefsels waarin weinig celdeling plaatsvindt, zoals de hersenen. Samen met een verminderde (neuro)inflammatie (zie hieronder), biedt de activatie van autofagie een mechanistische verklaring voor het verlaagde risico op neurodegeneratieve aandoeningen dat wordt gezien onder patiënten die metformine gebruiken. Daarnaast induceert metformine de mitochondriële biogenese, een toename van anti-oxidatieve enzymactiviteit en een toename van DNA-herstel.6 Samenvattend treedt door metformine een cellulaire verdedigingsmodus in werking via het principe van hormesis.

Figuur 1

Invloed van metformine op het verouderingsproces

Metformine en hormesis

Hormesis is het fenomeen dat er na een lichte stressor – bij metforminegebruik: de remming van de mitochondriële energieproductie – een naar verhouding grote adaptatie optreedt met een netto positief effect op de gezondheid. Hormesis verklaart ook de positieve gezondheidseffecten van leefstijlinterventies, zoals sporten en therapeutisch vasten, waarbij ook gunstige cellulaire adaptaties betrokken zijn, hoewel de aard van de stress en de invloed op de onderliggende cellulaire processen verschillend zijn. In het geval van sporten leidt een kortdurende periode van oxidatieve stress tot activatie van fysiologische processen als autofagie, verbetering van de glucoseregulatie en mitochondriële biogenese.8,9 Ook calorische restrictie en therapeutisch vasten zijn gezondheidsbevorderend vanwege de gunstige adaptatie aan een energiedeficiënte toestand; therapeutisch vasten wordt daardoor zelfs gesuggereerd als maatregel voor de preventie van ziekte.10 De hormetische effecten zijn niet zonder meer additief; waar sport leidt tot een kortdurende verhoging van oxidatieve stress, induceert metformine juist een langdurige verlaging. Een kleine studie liet onlangs zien dat metformine de positieve effecten van duursport op de maximale zuurstofopname (VO₂max) en de mitochondriële efficiëntie teniet kan doen,11 mogelijk doordat metformine de kortdurende verhoging van de oxidatieve stress voorkómt, net als de herstel- en opbouwrespons na duursportactiviteiten.12

Effect op DNA-schade en ontsteking

Mechanistische celkweekstudies en proefdierstudies laten zien dat metformine onder sommige omstandigheden een beschermende werking heeft op het DNA door de mindering van chronische oxidatieve stress en de activatie van DNA-herstelprocessen.13 Hoewel het belang van deze effecten bij mensen nog niet duidelijk is, zouden deze effecten de verlaging van het risico op kanker onder patiënten die metformine gebruiken kunnen verklaren.

Metformine remt ontsteking door de beperking van celschade en activatie van herstelprocessen. Daardoor activeert metformine de regulatoren van vele pro- en anti-inflammatoire cytokines, waaronder diverse interleukines (IL-6, IL-10) en tumornecrosefactor α (TNF-α). Een hypothese is dat metformine vooral voor ouderen gunstig kan zijn aangezien zij vaak een laaggradige steriele inflammatie hebben, die een causaal verband lijkt te hebben met de verouderingssnelheid en het risico op hart- en vaatziekten en neurodegeneratieve ziekten.14

Naast bovengenoemde effecten heeft metformine nog tal van effecten die, veelal indirect, het verouderingsproces kunnen vertragen. Zo verlaagt het middel de signaaltransductie via insulinereceptor of de ‘insulin-like growth factor 1’-receptor, die vaak laag is bij mensen die buitengewoon oud worden, en activeert het sirtuïnes, die betrokken zijn bij het onderhoud van het epigenoom.6,15

Bijwerkingen van metformine

De bijwerkingen van metformine zijn doorgaans licht, toch komen ze regelmatig voor en hebben ze een negatief effect op de therapietrouw van patiënten met diabetes type 2. Vooral gastro-intestinale klachten, zoals diarree, misselijkheid en braken, treden op wanneer met de behandeling wordt begonnen of de dosering wordt verhoogd. Naast de nierfunctie is het relevant om de vitamine B12-status te controleren, aangezien langdurig metforminegebruik kan leiden tot verminderde resorptie van vitamine B12.5 Een verlaagde vitamine B12-concentratie in het bloed wordt in verband gebracht met cognitieve beperkingen.

Metformine ter preventie van verouderingsgerelateerde aandoeningen

De studies waarin de anti-verouderingseffecten van metformine werden geobserveerd zijn meestal niet specifiek met dat doel opgezet. Het observationele karakter van die studies maakt dat er een reëel risico is op vertekening (confounding) wanneer groepen met elkaar worden vergeleken. Onlangs werd de gerandomiseerde placebogecontroleerde TAME-studie (TAME staat voor ‘Targeting Aging with MEtformin’) opgezet om deze tekortkomingen te omzeilen.16 In deze studie wordt metformine onderzocht als gerotherapeuticum onder 3000 deelnemers van 65-79 jaar, waarbij gekeken wordt naar de sterfte en de incidentie van diverse verouderingsgerelateerde aandoeningen. Uniek aan deze studie is dat wordt gekeken naar een gewogen gemiddelde van initiële diagnoses van een groot aantal verouderingsgerelateerde ziekten, waaronder hart- en vaatziekten, kanker en cognitieve beperkingen. Daarnaast wordt onder andere gekeken naar het fysiek functioneren, de gezondheid van de huid en de haarkleur, aspecten die doorgaans aan veroudering gekoppeld worden.

Ook vanuit de WHO is er aandacht voor medicijnen die door in te grijpen op het verouderingsproces mogelijk het risico op meerdere aandoeningen verminderen. In 2018 werd daarom een extensiecode toegevoegd aan de ‘International classification of diseases 11’(ICD-11)-classificatie. De extensiecode ‘ouderdomsgerelateerd’ (XT9T; ‘ageing related’) werd gedefinieerd als ‘veroorzaakt door pathologische processen die consequent leiden tot het verlies van de adaptatie en progressie van het organisme bij ouderdom’.

Ziektepreventie met metformine: voor wie?

De TAME-studie is opgezet om te onderzoeken of metformine daadwerkelijk veroudering kan vertragen, maar veel vragen zullen ook onbeantwoord blijven. Moeten we wachten op de perfecte studie, of kunnen we nu al een rationele inschatting maken van welke mensen zonder diabetes mogelijk baat hebben bij het gebruik van metformine? Een belangrijke factor is de overlap in mechanismes met een gezonde levensstijl: kunnen de positieve effecten van metformine even goed, of zelfs beter, worden bereikt door reguliere sportbeoefening, gezonde voeding of therapeutisch vasten? Momenteel is er overtuigender bewijs dat therapeutisch vasten en calorische restrictie leidt tot een reductie van DNA-schade en instabiliteit van het genoom. Kan metformine zelfs de positieve effecten van sportbeoefening onderdrukken? Is dit effect leeftijdsafhankelijk? Mogelijk spelen daarnaast ook genetische factoren een belangrijke rol. Zo is al bekend dat varianten in de cellulaire transporteiwitten ‘organic cation transporter 1’ (OCT1) en ‘multidrug and toxin extrusions protein’(MATE) 1 en 2 een rol spelen bij interindividuele variatie in het effect van metformine.17,18

Hoe ziet de toekomst eruit?

Het is niet realistisch om te wachten op een klinische studie die alle openstaande vragen beantwoordt. Is er een andere insteek mogelijk? Een denkbaar scenario is om personen bij wie metformine gunstige effecten kan hebben kortdurend te behandelen. Na deze eerste behandelperiode vindt dan een evaluatie plaats, waarna kan worden besloten om de behandeling voor een langere periode voort te zetten (figuur 2).

Figuur 2

Preventieve behandeling met metformine

Hoe zou zo’n evaluatie eruit kunnen zien? Een relevante recente ontwikkeling is het onderzoek naar veroudering aan de hand van epigenetische klokken die op diverse plaatsen in het genoom de methyleringsstatus meten. Epigenetische klokken worden momenteel gezien als de meest accurate methode om sterfte te voorspellen en zijn daarmee een betere afspiegeling van de biologische leeftijd dan de kalenderleeftijd (zie ‘Biologische leeftijd versus kalenderleeftijd’). Op basis van deze methode blijken aspecten van een gezonde leefstijl, zoals een gezond voedingspatroon, sportbeoefening en het stoppen met roken, veroudering te vertragen. Een kleine klinische studie naar de veroudering van het immuunsysteem onder personen van 51-65 jaar liet onlangs zien dat behandeling met metformine, recombinant humaan groeihormoon en dehydro-epiandrosteron gedurende 1 jaar de biologische leeftijd met 2,5 jaar verlaagt.19

Een andere mogelijkheid is om patiënten te stratificeren voor de behandeling met metformine en de effecten te monitoren op basis van genexpressieprofielen. Recentelijk werden de effecten van metformine op de genexpressie in vet- en spierweefsel aangetoond in een kleine placebo-gecontroleerde cross-overstudie waarin 70-plussers met een verminderde glucosetolerantie gedurende 6 weken met metformine werden behandeld.20 Een analyse op basis van klassiekere ziektespecifieke risicofactoren, bijvoorbeeld met betrekking tot metabole gezondheid, behoort ook tot de mogelijkheden.

Tot slot

De identificatie van personen die baat kunnen hebben bij metformine zou een vorm zijn van ‘precision medicine’. De uiteindelijke vraag is of de verwachte voordelen op individuele basis opwegen tegen de verwachte nadelen. De beslissing om aan oudere individuen met een verhoogd risico op verouderingsgerelateerde aandoeningen metformine voor te schrijven zou bepaald moeten worden door de geobserveerde ziektepreventieve effecten, de uitgebreide ervaring met het middel, de relatieve veiligheid, de plausibiliteit van de werkingsmechanismes en de lage kosten. De komende jaren zal het steeds duidelijker worden of er naast gangbare adviezen voor gezond ouder worden (‘healthy aging’), zoals voldoende lichaamsbeweging, gezonder of minder eten en stoppen met roken, er ook een plaats is voor het gebruik van metformine.