Man-vrouwverschillen in de optimale dosering van medicatie voor hartfalen

Vrouwen hebben een hoger vetpercentage en daardoor een langere werkingsduur van lipofiele medicatie, maar ook een lager plasmavolume met als gevolg hogere plasmaconcentraties van hydrofiele medicatie.1 Bij vrouwen zijn een tragere darmmotiliteit, een lagere eGFR en een langzamere hepatische klaring gedocumenteerd.2 Vrouwen zijn bovendien ‘compacter’: bij gelijke ‘body mass index’ (BMI) hebben zij een lagere lichaamsoppervlakte (‘body surface area’, BSA) en dus een kleiner volume. Zo wordt met een en dezelfde dosis bètablokkers bij vrouwen een 2,5 maal hogere plasmaconcentratie bereikt dan bij mannen.3 De post-hocanalyse van Santema en collega’s, waarvan de resultaten elders in dit tijdschrift beknopt zijn weergegeven,4 is een fraaie uitwerking van de hypothese dat de dosis-effectrelatie van medicatie voor hartfalen bij vrouwen anders is dan bij mannen.5

Vrouwspecifieke doseringen

Veel medicatie, zowel binnen als buiten het cardiovasculaire spectrum, wordt nog steeds voorgeschreven in een vaste dosering, ongeacht het geslacht en vaak zelfs ongeacht het gewicht, terwijl vrouwen gemiddeld lichter zijn dan mannen. In 2014 was zolpidem het enige medicament op de markt met geslachtspecifieke aanbevolen doseringen,6 ondanks aanwijzingen dat dosisaanpassing ook voor andere medicijnen nuttig kan zijn. Zo weten we dat het gebruik van antiaritmica bij vrouwen vaker leidt tot torsade de pointes, een levensbedreigende ritmestoornis, dan bij mannen.7

Een ander voorbeeld is de DIG-trial uit 1997. Deze toonde aan dat digoxine het aantal ziekenhuisopnames bij patiënten met hartfalen vermindert, wat leidde tot de aanbeveling om digoxine bij zowel mannen als vrouwen met hartfalen te overwegen. Een post-hocanalyse van de gegevens liet echter zien dat digoxine het absolute risico op sterfte onder vrouwen – níet onder mannen – statistisch significant verhoogde (gecorrigeerde hazardratio voor vrouwen, in vergelijking met placebo: 1,23; 95%-BI: 1,02-1,47).8 De digoxineklaring blijkt gemiddeld 13% lager te zijn bij vrouwen; mogelijk speelde relatieve overdosering dan ook een rol bij deze bevinding.

Tot slot noemen we de HEAAL-trial, waarin bij 3846 patiënten met hartfalen met een verminderde ejectiefractie (HFrEF) werd aangetoond dat een hoge dosis losartan (150 mg/dag) leidde tot een significant grotere afname in sterfte en ziekenhuisopnamen dan een lagere dosis (50 mg/dag). Een subgroepanalyse liet echter zien dat dit niet opgaat voor vrouwen; bij hen was de lage dosis net zo effectief als de hoge.9

Onderzoekspopulatie versus ‘echte’ populatie

Santema en collega’s includeerden patiënten met HFrEF die, om wat voor reden dan ook, niet optimaal werden behandeld met ACE-remmers, angiotensine-II-receptorblokkers of bètablokkers. Slechts een klein deel van de geïncludeerde mannen en vrouwen bereikte tijdens de 3 maanden durende ‘optitreer’-fase de streefdosering (ACE-remmer of angiotensine-II-receptorblokker: 23% van de mannen, 25% van de vrouwen; bètablokker: 13% van de mannen, 14% van de vrouwen). Dit staat in scherp contrast met de meeste gerandomiseerde medicatietrials, waarin vaak > 60% van de patiënten met HFrEF de streefdosering haalt.

Richtlijnen zijn gebaseerd op deze trials, waarin vrouwen ondervertegenwoordigd zijn en de gemiddelde leeftijd laag is (58-67 jaar). Vaak is er dan ook onvoldoende ‘power’ voor een geslachts-specifieke analyse. Hoewel de laatste jaren meer vrouwen worden geïncludeerd in trials met hartfalenmedicatie, staat dit nog niet in verhouding tot de prevalentie van hartfalen onder vrouwen. Bovendien zijn vrouwen vaak ouder als zij hartfalen ontwikkelen, hebben zij meer comorbiditeit en gebruiken zij gemiddeld meer medicijnen.10 Al met al verschilt de trialpopulatie waarin de effectiviteit en verdraagbaarheid van hartfalenmedicatie wordt getest fors van de ‘echte’ populatie van patiënten met hartfalen die artsen dagelijks in de spreekkamer zien.

De studie van Santema en collega’s geeft een realistischere weergave van de gemiddelde hartfalenpatiënt: het betrof oudere patiënten (70-74 jaar), die vóór aanvang van de studie mogelijk al moeizamer in te stellen waren op medicatie. Hun artsen werden aangemoedigd om medicatie op te titreren zonder strikte streefdoseringen in het trialprotocol. Dit sluit beter aan bij de medicamenteuze aanpak van hartfalen van alle dag, waarbij de dosis wordt verhoogd tot de maximaal tolereerbare dosering, totdat de patiënt te veel last van bijwerkingen krijgt, bijvoorbeeld door een te lage bloeddruk.

Vrouwen zijn gemiddeld genomen gevoeliger voor bijwerkingen en hebben een lagere bloeddruk dan mannen. In de dagelijkse praktijk lijkt daar bij het optitreren geen rekening mee te worden gehouden.11 Ook in de studie van Santema bereikten trouwens evenveel mannen als vrouwen de streefdosering en was de mediane dosering voor beide geslachten gelijk.

Bijwerkingen

Santema en collega’s evalueerden alleen de therapeutische werking van de verschillende doseringen hartfalenmedicatie. Over het optreden en de ernst van dosisgerelateerde bijwerkingen werd niet gerapporteerd. Uit eerdere studies blijkt dat vrouwen 60% vaker bijwerkingen melden dan mannen, en dat deze bijwerkingen vaker ernstig zijn, wat aansluit bij de observatie van Santema dat vrouwen bij 50-60% van de aanbevolen dosering al het maximale therapeutische effect bereiken. Serumconcentraties van de verschillende doses zijn helaas niet gemeten, maar eerdere studies suggereerden dat vrouwen bij gelijke orale doses een relatieve overdosis krijgen. Het idee dat het vaker optreden van bijwerkingen bij vrouwen een genderartefact is dat ontstaat doordat vrouwen simpelweg meer klagen, werd al eerder ontkracht.12

Bewijskracht

De analyse van Santema en collega’s is goed doortimmerd en relevant, maar de bewijskracht blijft beperkt door de post-hocopzet. Ondanks correctie voor veel factoren, waaronder lichaamsoppervlak, leeftijd en voorgeschiedenis, kan ‘residual confounding’ niet worden uitgesloten. Daarnaast bestaat ook het risico op overcorrectie, of het onterecht corrigeren voor factoren die onderdeel zijn van het oorzakelijke verband tussen determinant en uitkomst. Overcorrectie van intermediaire factoren leidt gewoonlijk tot verhulling van het daadwerkelijke effect, maar kan ook een schijneffect creëren.

Hoe nu te handelen bij vrouwen met HFrEF?

Er zijn weinig farmacologische interventies zo succesvol gebleken in het verbeteren van de prognose als cardiovasculaire medicatie bij HFrEF. Ook is aangetoond dat vroegtijdig staken van medicamenteuze therapie voor hartfalen bij patiënten met HFrEF, zelfs als de ejectiefractie hersteld is, zeer nadelige gevolgen heeft. Het liefst zou men daarom zien dat er solide ‘dose-finding trials’ komen van deze alom gebruikte medicatie, voor mannen en vrouwen apart. Waarschijnlijk zullen deze trials er niet komen: de werkzaamheid van de middelen is tenslotte al aangetoond en het vinden van optimale vrouwspecifieke doseringen heeft – zeker vanuit economisch oogpunt – onvoldoende prioriteit.

Uiteraard zijn er onder vrouwen relevante subpopulaties voor wie de aanbevolen doseringen wél geschikt zijn, net zoals er ook mannen zijn voor wie aanbevolen doseringen niet geschikt zijn. Het dosiseffect ligt immers als een ‘Gauss-kromme’ rond het gemiddelde. Zolang de ware precisiegeneeskunde echter nog buiten ons bereik ligt, kan men bij vrouwen die aan ACE-remmers, angiotensine-II-receptorblokkers of bètablokkers beginnen wel bewuster zijn van het feit dat lagere doseringen over het algemeen volstaan en dat klachten die verband houden met de voorgeschreven medicatie echt wel redenen zijn om niet verder op te titreren.