Lupus erythematosus; nieuwe behandelingsmethoden

Zie ook het artikel op bl. 2085.

Lupus erythematosus (LE) wordt veroorzaakt door stoornissen van het immuunsysteem, vooral wat betreft de regulatie.1 Dit leidt tot ‘auto-agressie’ van componenten van de twee hoofddivisies, het antilichaam-producerende B-cellensysteem (vorming van auto-antilichamen; ‘hyperactiviteit’) en het T-cellensysteem (bijvoorbeeld cytotoxische T-cellen). De oorzaak is gelegen in erfelijke afwijkingen die, mede door provocerende factoren en hormonale invloeden, tot uitdrukking komen. Bekende factoren zijn medicamenten, zwangerschap en puerperium, infecties en psychosociale factoren (‘stress’). Zonlicht is van nog groter belang dan reeds lang bekend was,2 niet alleen voor huid-LE maar ook voor gedissemineerde LE (‘systemic lupus erythematosus’; SLE). Bij LE zijn diverse organen in wisselende mate bij de ziekte betrokken; de symptomen en de ernst van de ziekte lopen daardoor sterk uiteen. Dit kan zelfs bij één patiënt tijdens het verloop gebeuren.

Klinisch beeld van de cutane uitingen

LE, ‘rode wolf’, lijkt soms de tekens van de vraatzucht van een wolf te tonen, namelijk onregelmatige diep ingezonken atrofische littekens. Dit is het eindstadium van chronische discoïde LE, een van de verschillende typen (tabel) die onderscheiden kunnen worden.

Chronisch discoïde lupus erythematosus (CDLE)

Dit begint als discusvormige, rode, scherp begrensde, wat verheven plekken, meestal in het gelaat en op het behaarde hoofd. Kenmerkend is een witte adherente schilfering, vooral in de follikels. Het centrum is vaak ingezonken en lichter van kleur, een voorbode van de atrofie, die op het hoofd grote, blijvend kale plekken kan veroorzaken. Bij een deel van de patiënten komen de afwijkingen gedissemineerd voor, vooral op thorax, armen en handen.

Subacute cutane lupus erythematosus (SCLE)

Op gelaat, thorax, armen en soms benen ziet men een erythematopapuleus of netvormigannulair scherp begrensde, vaak wat geïnfiltreerd aanvoelende uitslag met loszittende schilfering. Voorkeurslokalisaties zijn het coeur en de onbedekte delen van nek en armen; dit wijst op een invloed van zonlicht. De afwijkingen genezen zonder atrofie.

Acute cutane lupus erythematosus (ALE)

Deze verschijningsvorm is bij internisten vooral bekend als vlindervormig erytheem, een teken van SLE. Vaker ziet men gegeneraliseerd vlekkig exantheem, in het bijzonder erytheem, papels of zelfs purpura, lijkend op uitslag ten gevolge van infectie of medicamenten. ALE geneest, maar kan ook overgaan in andere LE-huidafwijkingen, bijvoorbeeld vasculitis en op den duur zelfs CDLE.

Livide erythemen

Hiertoe behoren livedo reticularis, verspreid over het lichaam, erythema palmare et plantare, periunguale erythemen (‘chilblain lupus’) en enanthemen van de slijmvliezen, die alle kunnen ulcereren ten gevolge van vasculitis.

Samenhang tussen huid-le en interne le

Bij LE wordt vaak onderscheid gemaakt tussen ‘SLE’ en ‘cutane LE’; met ‘cutaan’ wordt bedoeld: tot de huid beperkt. Dit onderscheid berust op een misvatting: vaak gaan huidafwijkingen gepaard met algemene verschijnselen en zijn ze dus een symptoom van SLE. Dit zien wij bij de veel voorkomende CDLE van gelaat en behaard hoofd slechts in 5-10 van de gevallen, soms pas na 20 of 30 jaar. Bij de verspreid voorkomende CDLE (gelaat, hoofd, armen, romp) is dit vaker het geval. SCLE gaat in circa 50 van de gevallen met SLE gepaard; de aandoening is vaak matig ernstig. De prognose is meestal goed, alhoewel ook hier dodelijk verloop voorkomt.

Bij ALE is de ‘vlinder’ en ook het gegeneraliseerde exantheem vaak het begin van een ernstige algemene ziekte. Ik heb combinaties waargenomen van ALE met nefritis en diverse vormen van psychose, vooral na expositie aan zonlicht. ALE kan genezen, maar kan ook overgaan in CDLE of livide erythemen. Laatstgenoemde kunnen, zeker als ze ulcereren, nogal eens gepaard met chronische SLE.

De verschijnselen van SLE zijn velerlei. De ernst van het ziektebeeld en de prognose verschillen sterk in samenhang met het aangetaste orgaansysteem. Steeds geldt dat het beloop acuut kan zijn, met ernstig ziek-zijn, maar ook chronisch, met exacerbaties en remissies. Vaak ziet men met koorts gepaard gaande artralgieën; erosieve artritiden zijn zeldzaam. Ook komen serositis, hemolytische anemie, myositis en diverse hart- en longafwijkingen voor. LE-nefritis had vroeger een slechte prognose door de kans op nierinsufficiëntie. Hetzelfde geldt voor LE van het centrale zenuwstelsel, gekenmerkt door ernstige neurologische ziektebeelden en psychotische processen van verschillende aard.

Therapie

Huidafwijkingen worden in de eerste plaats lokaal behandeld. Bij onvoldoende resultaat, bijvoorbeeld bij ernstig mutilerende CDLE, kan men algemene middelen bijgeven. Zijn de huidafwijkingen deel van SLE, dan is algemene therapie van het begin af aangewezen. Men dient te allen tijde de te behalen voordelen af te wegen tegen de nadelen dan wel de ongewenste werkingen. Het resultaat van behandeling is moeilijk te beoordelen wegens het sterk wisselende natuurlijke verloop van de ziekte; in feite kan iedere vorm van LE spontaan in remissie gaan.

Niet-steroïde ontstekingsremmers zijn geïndiceerd bij artralgieën; op de huidafwijkingen hebben ze weinig nuttig effect. Men kan verder proberen pathogene elementen van het immuunsysteem te remmen of te elimineren (immuunmodulatie; immuunsuppressie) met antimalariamiddelen, corticosteroïden en cytostatica. Nieuwere methoden verkeren veelal nog in een experimenteel stadium.

Lokale therapie

Corticosteroïd-crème of -zalf

Deze middelen kunnen atrofie van de huid veroorzaken. Dit nadeel kan groot worden bij jarenlang bestaande CDLE, waarbij op zich al huidatrofie optreedt. Men kan beginnen met bijvoorbeeld triamcinolonacetonide 0,1 in een crème, bijvoorbeeld Lanettecrème IIFNA, en zo nodig overgaan op een sterker werkend corticoïd, bijvoorbeeld clobetasolpropionaat 0,05 of betamethasonvaleraat 0,1. Na verloop van tijd dient men deze behandeling weer ‘af te bouwen’, bijvoorbeeld met triamcinolonacetonide 0,1 of 0,05 of zelfs hydrocortison 1. Sterke effecten worden verkregen met intralaesionale injectie van corticosteroïden, maar de atrofiërende werking is groot.

Antizonnebrandmiddelen

Bij ‘overgevoeligheid’ voor zonlicht is dagelijks preventief gebruik van antizonnebrandmiddelen met een sterke beschermingsfactor nodig. Bij sterk zweten worden crèmes soms als het ware ‘afgespoeld’; alcoholische preparaten adhereren beter. ‘Sunscreens’ bevatten bijvoorbeeld para-aminobenzoëzuur, benzofenonen (deze hebben het bezwaar van relatief frequente contact- respectievelijk fotocontactsensibilisatie) en tegenwoordig veelal cinnamaten (bijvoorbeeld octylmethoxycinnamaat) die UV-B-straling op effectieve wijze uitfilteren. Hiermee kan een beschermingsfactor van 15-20 of nog hoger verkregen worden.

De mogelijkheden om bescherming tegen UV-A of zelfs zichtbaar licht te geven zijn veel beperkter. Een reeds enkele jaren bestaand middel met beperkte filtercapaciteit voor UV-A is een combinatiepreparaat van methylbenzylideenkamfer, avobenzon en novantisolnatrium (Contralum Ultra). Voor bescherming tegen zichtbaar licht moet men zijn toevlucht nemen tot het reflecterende spierwitte titaandioxide. De krijtwitte smeersels die hiermee gemaakt kunnen worden zijn kosmetisch onaantrekkelijk. Een modern kosmetisch redelijk acceptabel preparaat is Sun E45 (Crookes), dat microkristallijn titaandioxide bevat. Het is een zeer werkzaam UV-B-filter; tegen zichtbaar licht biedt het echter weinig bescherming. De ontwikkelingen op dit gebied zijn in volle gang.

Algemene therapie

Antimalariamiddelen

Deze middelen worden sinds vele jaren bij LE gebruikt.3 Tot dusverre zijn er geen goed opgezette trials verricht. Recentelijk is door middel van een prospectief, dubbelblind en met placebo gecontroleerd onderzoek het effect van het onttrekken van hydroxychloroquine bij patiënten met relatief stabiele SLE nagegaan.4 De auteurs stelden dat in de placebogroep exacerbaties significant vaker en ook sneller optraden dan in de groep die doorbehandeld werd.

Antimalariamiddelen zijn geïndiceerd bij onvoldoende resultaat van lokale therapie, bijvoorbeeld bij mutilerende CDLE van gelaat en behaard hoofd, en bij cutane LE met matig ernstige systeemverschijnselen (bijvoorbeeld SCLE), zoals malaise, artritis en serositis. De therapie moet lang (maanden tot jaren) worden voortgezet; toch kunnen na staken weer recidieven ontstaan. Ondanks bijwerkingen zijn de middelen, bij goede controle, geschikt voor onderhoudsbehandeling. De bekendste bijwerking is de beschadiging van de retina. Deze kan irreversibel zijn en in zeldzame gevallen tot blindheid leiden. Goede oogheelkundige controle (door middel van funduscopie, gezichtsveldonderzoek en een elektro-oculogram) is daarom absoluut nodig. De kans op deze afwijkingen is bij hydroxychloroquine kleiner dan bij chloroquine; deze kans hangt waarschijnlijk samen met de (cumulatieve) dosis. Het onderzoek dient bij een dosis van 3 X 200 mg per dag 1 maal per halfjaar te geschieden, zo nodig vaker.

Corticosteroïden

Deze zijn in veel gevallen geïndiceerd bij SLE; ook op de huidafwijkingen hebben ze vaak een gunstig effect. Bij acute exacerbatie van SLE, bijvoorbeeld LE-nefritis en LE van het centrale zenuwstelsel, zal men hoog moeten doseren, bijvoorbeeld 1 mgkgdag prednison of meer. Bij minder ernstige SLE zal een lagere dosis voldoende zijn. Het ziektebeeld dient eerst geïnventariseerd te worden, dat wil zeggen dat symptomen en laboratoriumwaarden (zie onder meer de American Rheumatism Association (ARA)-criteria)5 worden vastgelegd. Men kan vervolgens trachten de activiteit van het ziekteproces periodiek in getal vast te leggen en op geleide hiervan de prednison-dosis ‘titreren’. Hiervoor zijn diverse score-systemen ontwikkeld welke als bruikbaar worden beschouwd.6 De vraag is steeds: hoe ver kan de dosis omlaag worden gebracht? Gezien de bijwerkingen heeft men de neiging dit zo snel mogelijk te doen; relatief vaak wordt dan een recidief gezien, dat opnieuw tot dosisverhoging dwingt. Men moet maatregelen nemen om bijwerkingen te voorkomen of althans tijdig te onderkennen; voorbeelden van dergelijke bijwerkingen zijn osteoporose, hypertensie, steroïddiabetes, oogboldrukverhoging, maag-darmbloedingen. Adequate voeding, toediening van calcium, lichaamsbeweging (vooral versterkende oefeningen van buik- en rugmusculatuur, ter preventie van osteoporose van de wervelkolom) e.d. zijn hierbij van belang.

Cytostatica

Deze middelen zijn in de eerste plaats voor ernstige SLE bedoeld. De meest gebruikte zijn azathioprine, cyclofosfamide en methotrexaat. Het bewijs dat het ene middel beter is dan het andere is moeilijk te geven. Het voert te ver uitgebreid op de bijwerkingen, die dosisafhankelijk zijn en nogal uiteenlopen, in te gaan. Tegenwoordig wordt het gebruik van intermitterende hoge doses aanbevolen, bijvoorbeeld maandelijks i.v. cyclofosfamide (zogenaamde pulstherapie).7 Het geven van cytostatica voor tot de huid beperkte LE behoort tot de uitzonderingen; in zeer hardnekkige gevallen van mutilerende CDLE of bij LE van de slijmvliezen kan men azathioprine,8 of cyclofosfamide,9 proberen.

Plasmaferese

Bij deze procedure wordt bloed afgenomen en worden cel-elementen van plasma gescheiden. Dit laatste wordt vervangen door vers plasma of een plasmavervangingsmiddel. Het doel is de aanwezige schadelijke componenten (auto-antilichamen en immuuncomplexen) te verwijderen. Hiermee kan duidelijke verbetering bij bijvoorbeeld renale LE worden bereikt, maar het effect is van korte duur. Vermoedelijk is plasmaferese het bruikbaarst als adjuvans bij bijvoorbeeld behandeling met cytostatica of corticosteroïden.1011

Combinaties van algemene middelen

Het is gebleken dat combinatie van medicamenten een beter resultaat geeft dan monotherapie en in ernstige gevallen van SLE is combinatietherapie van het begin af geïndiceerd. Enkele mogelijkheden zijn:

Antimalariamiddelen en corticosteroïden

In geval van onvoldoende effect van lokale corticosteroïd-therapie is het gewenst een antimalariamiddel erbij te geven teneinde de mutilerende atrofie te voorkomen. Bij SLE is de dosis prednison die nodig is om een therapeutisch evenwicht te handhaven zonder antimalariamiddel groter dan mèt: antimalariamiddelen hebben een corticosteroïd-sparend effect.4

Cytostatica en corticosteroïden

Combinaties van meerdere cytostatica of van steroïden met één cytostaticum vertegenwoordigen het zwaarste therapeutische geschut; deze behandelingen dienen dus gereserveerd te blijven voor ernstige vormen van LE. Het grootste deel van de uitgebreide literatuur over dit onderwerp laat geen goede conclusies toe. De beste onderzoeken betreffen LEnefritis.12 Het probleem is dat men een oordeel over beïnvloeding van het verloop, bijvoorbeeld aangaande de prognosis quoad vitam, slechts kan geven met behulp van prospectieve proeven waarbij verschillende therapeutische regimes dubbelblind gedurende 5-10 jaar of langer vergeleken worden. Pas dan komen verschillen, bijvoorbeeld in overlevingsduur, duidelijk tot uiting; waarschijnlijk is de combinatie i.v. cyclofosfamide en prednison de beste.12

Het gezamenlijk toepassen van cyclofosfamide en plasmaferese levert, zoals reeds gezegd werd, betere resultaten op dan toepassing van elk van deze middelen apart.

Experimentele behandeling; immuunmodulatie

Enkele mogelijkheden zijn:

Androgeen-therapie

LE komt veel vaker bij vrouwen voor dan bij mannen; dit wijst op een provocerende invloed van oestrogenen. Bij SLE met trombocytopenie en hemolyse is succes geboekt met danazol,13 en het anti-oestrogeen cyproteronacetaat.14 Ook orale ulceratie verminderde. Cyproteronacetaat vormt mogelijk een goed alternatief voor de in verband met LE risicodragende anticonceptie met oestrogeen-progestageencombinaties. Behalve een anti-androgene werking (vooral met betrekking tot de huid), heeft het namelijk ook een progestagene werking, alsmede een antigonadotrope werking waardoor het tot verlaging van oestrogeenproduktie leidt.

Ciclosporine

Ciclosporine, dat onder andere de activiteit van T-helpercellen (deze produceren cytokinen) vermindert, heeft zijn sporen verdiend bij het onderdrukken van transplantaat-afstotingsreacties. Bij LE-nefritis is vermindering waargenomen van de ziekteactiviteit bij een 2-4 jaar voortgezette dosis van 5 mgkgdag.15 Alhoewel bij een CDLE-patiënt geen succes geboekt werd,16 valt het te overwegen een pilot-onderzoek te doen bij cutane LE met een dosis van 3-5 mgkgdag. Bijwerkingen, vooral nierfunctiestoornissen en hypertensie, nopen nogal eens tot staken van de therapie.

Fotoferese

Hierbij worden uit bloed van de patiënt geïsoleerde leukocyten, extracorporeel geïncubeerd met methoxsaleen, bestraald met UV-A en daarna teruggeven. Door de bestraling ontstaan fotochemische veranderingen van kernsubstanties (DNA) en van membraansystemen, in het bijzonder van de celmembraan. In feite verricht men hier immunisatie met veranderd eigen weefsel. Men hoopt met deze methode, waarvan de fijnere werkingsmechanismen onvoldoende begrepen zijn, de gestoorde verhouding tussen de componenten van het immuunsysteem te herstellen. Gunstige resultaten van deze werkwijze zijn beschreven bij diverse auto-immuunziekten.17

Vitamine A-zuurderivaten

Hiertoe behoren bijvoorbeeld isotretinoïne 75 mgdag en lokale therapie met 0,05-0,1 tretinoïnecrème. Deze bewerken enige verbetering, onder andere afneming van keratose, ontstekingsinfiltraten en cutane immuundeposities.18

Intraveneus immuunglobuline

Dit is met succes gegeven bij SLE, in het bijzonder bij trombocytopenische purpura. Door blokkade van trombocytaire Fc-receptoren zou de fagocytose van met antilichaam bezette bloedplaatjes verminderd worden. Anti-idiotypische antilichamen zouden door pathogene T- of B-cellen gemedieerde immuunreacties verminderen. (Anti-idiotypische antilichamen zijn antilichamen tegen idiotypen, specifieke stukken van de variabele antigeenbindende regio van een immuunglobuline.) In de nog weinige beschikbare literatuur wordt naast succes ook fatale afloop van deze therapie vermeld.19

Interventie in het pathofysiologische verloop van SLE

Deze interventie geldt vooral de cytokine-produktie. Deze therapie is het experimentele stadium bij proefdieren nog niet te boven. Tot de mogelijkheden behoort toediening van monoklonale anti-CD4-antilichamen. Deze zouden de overmatige produktie van cytokinen door CD4-cellen (dat wil zeggen geactiveerde T-helpercellen) remmen; met deze therapie zijn bij muizeSLE-modellen alsmede bij humane reumatoïde artritis redelijke successen gemeld.2021

Ook is enige ervaring opgedaan met monoklonale anti-idiotypische antilichamen. Monoklonale anti-idiotypische antilichamen gericht tegen auto-antilichamen,22 bijvoorbeeld anti-dubbelstreng-DNA, zouden de vorming van pathogene DNA-anti-DNA-immuuncomplexen remmen. Ook B- en T-cellen, die hierin participeren, zouden geremd worden. Een bezwaar is dat deze monoklonalen van dierlijke origine zijn, met als gevolg een ongewenste immuunrespons op deze dierlijke antigenen. Bovendien lijkt het gebruik onvoorspelbare risico's met zich mee te brengen, misschien zelfs wel een activering in plaats van een remming van de immuunreactiviteit.

Monoklonalen tegen cytokine-receptoren, bijvoorbeeld interleukine-2-receptoren op geactiveerde T-lymfocyten, zouden de stimulatie van deze cellen kunnen remmen.23 Interferon ?-2a is met goed gevolg bij CDLE en SCLE gegeven.24 Na staken van de therapie ontstaat echter snel een recidief. Deze therapie schijnt als risico exacerbatie van SLE te hebben.

Conclusies

Voor de medicus practicus blijft bij LE de ‘gewone’ therapie, met alle beperkingen van dien, de eerste keus. Het probleem is en blijft dat men geregeld met therapieresistentie te maken heeft. Hierbij moet steeds weer de afweging gemaakt worden tussen het te behalen gunstige effect en de nadelen van de behandeling. Men staat dan voor de keuze steeds sterker werkende middelen of hogere doses van een gebruikt middel voor te schrijven, dan wel met de bestaande therapie een spontane remissie af te wachten. Wanneer men dringend behoefte heeft aan aanvullende maatregelen kan men combinaties proberen (zie het voorgaande). Het op goed geluk proberen van wat hier experimentele therapie genoemd is, is af te raden. Duidelijk is dat er nog steeds behoefte aan is de therapie van LE te verbeteren.

Ik dank prof.dr.L.Kater, internist, voor zijn advies bij de totstandkoming van dit artikel.