Lever en lichamelijke inspanning

Inleiding

De lever speelt een centrale rol in het handhaven van homeostasis in het menselijk lichaam. De vele en diverse functies tijdens rust en bij lichamelijke inspanning verklaren de grote verscheidenheid aan publikaties over het onderwerp: de lever en lichamelijke inspanning. Hoewel hart- en longfunctie bij sportprestaties eveneens een essentiële rol spelen, ligt in het navolgende de nadruk op de ‘as’ lever-spier.

Onderzoekingen naar het verband tussen lichamelijke inspanning en de lever zijn zowel verricht bij gezonde personen als bij patiënten met leveraandoeningen. Recente onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus hebben de kennis van de verandering van metabole processen die tijdens sportprestaties in lever- en spierstelsel optreden, aanzienlijk verdiept. Betreffende de leverfuncties valt in dit artikel de nadruk op hemodynamische processen (in de zin van leverdoorstroming) en metabole processen.

Hoewel de nauwe samenhang tussen doorstroming en stofwisselingsfunctie van de lever van groot belang is, zullen door de grote reservecapaciteit van de lever circulatoire veranderingen door een leverziekte pas laat leiden tot metabole gevolgen.

Hemodynamische aspecten

De leverdoorstroming tijdens rust en bij lichamelijke inspanning, bij gezonde personen en bij patiënten met leverziekten, is reeds vele jaren het onderwerp van uitgebreide onderzoekingen.1 In rusttoestand maakt de totale leverdoorstroming 25 van het hartminuutvolume uit. Daarvan bereikt 30 de lever direct via de A. hepatica en 70 indirect, vanuit het splanchnische gebied via de V. portae, zodat het bloed dat de lever via de Vv. hepaticae verlaat een mengsel van arterieel en portaal bloed bevat. Een aantal methoden ter bepaling van de leverdoorstroming is ontwikkeld, waarvan wij er 2 nader bespreken.

Indocyanine-groen-methode

Met behulp van indocyanine-groen (ICG) dat uitsluitend door de lever geklaard wordt, kan de verdwijningstijd (t½) van het ICG worden bepaald. Bij inspanning blijkt de t½ van ICG aanzienlijk toe te nemen, omgekeerd gecorreleerd met de zuurstofopname door de proefpersoon.2

De leverdoorstroming wordt na perifere toediening van ICG berekend uit het verschil tussen de ICG-concentratie in het bloed van een, via rechtscatheterisatie gesondeerde V. hepatica en de ICG-concentratie van bloed van de A. radialis, en uit het verschil in zuurstofgehalte tussen deze beide vaten. Op deze wijze kunnen, rekening houdend met veranderingen in plasmavolume, extractieverhoudingen voor ICG en O₂ worden berekend.

Toepassing van deze methode, bij rust en in aansluiting op inspanning, wijst uit dat de leverdoorstroming bij inspanning aanzienlijk afneemt, bij maximale inspanning tot 80. Voorts blijkt dat bij verminderde leverdoorstroming de extractie-efficiëntie voor ICG en zuurstof van dit orgaan toeneemt, met daaraan gekoppeld een redistributie van bloed naar spieren en centrale zenuwstelsel. De vermindering van de leverdoorstroming wordt vooral veroorzaakt door de bij inspanning optredende vasoconstrictie in het splanchnische gebied, dat, zoals eerder opgemerkt, de belangrijkste leverancier van bloed aan de lever is.

Bij patiënten met acute virale hepatitis treedt een duidelijke toename van de leverdoorstroming in rust op ten opzichte van gezonde personen.3 Er blijkt dus sprake te zijn van een hyperkinetische levercirculatie, mogelijk op basis van door ontsteking en regeneratie opgewekte lokale vasodilatatie. Bij inspanning treedt een voor beide categorieën gelijke vermindering van de doorstroming op, uitgedrukt als percentage van de doorstroming in rust. De doorstroming van de lever bij inspanning is dus bij patiënten groter dan bij gezonde personen. Aangezien de leverdoorstroming in het beschreven onderzoek op indirecte wijze wordt bepaald, is het de vraag of de uitkomsten representatief zijn voor de totale bloedstroom uit de lever. Bovendien is het niet goed mogelijk om op deze wijze exacte gegevens over de bijdrage van arteriële en portale toevoer te verkrijgen. Vandaar dat in de Angelsaksische literatuur gesproken wordt van ‘estimated hepatic blood flow’. Wel laat deze methode een vergelijking toe bij dezelfde persoon tijdens rust en na inspanning.

Doppler-flow-meting

Met deze methode lijkt het mogelijk op niet-invasieve wijze zowel de hoeveelheid bloed die per tijdseenheid door de V. portae stroomt als de stroomsnelheid van het bloed te meten. Bij inspanningsonderzoek bij gezonde personen bleken beide significant af te nemen.

Bij patiënten met chronisch actieve hepatitis of cirrose, mèt of zonder aantoonbare porto-systemische shunts, bleek de stroomsnelheid duidelijk verminderd te zijn ten opzichte van die bij gezonde personen. De mate van portale doorstroming was verminderd bij cirrose met, doch niet bij cirrose zonder shunts. Bij inspanning was er een duidelijke vermindering van stroomsnelheid en van mate van doorstroming bij beide categorieën patiënten.4

Deze gegevens zijn gedeeltelijk in tegenspraak met de uitkomsten van een ander onderzoek, waarin bij patiënten met cirrose tijdens rust weliswaar een vermindering van stroomsnelheid ten opzichte van gezonde personen werd vastgesteld, doch geen verschil in de mate van portale doorstroming (bij porto-systemische shunts), hetgeen de onderzoekers toeschrijven aan de toegenomen diameter van de V. portae en uitgebreide intrahepatische shunting bij cirrose.5

Gezien dit opmerkelijke verschil in uitkomst tussen de beide publikaties betreffende de portale doorstroming, is een kritische benadering bij de toepassing van de Doppler-flow-techniek op zijn plaats.6

Drukmetingen via catheterisatie van een V. hepatica

Met behulp van catheterisatie van een V. hepatica kan het verschil in druk tussen de catheter in vrije positie (V. hepatica-druk) en in wigpositie (V. portae-druk) worden bepaald.3 Bij gezonde personen bleek het gemiddelde verschil na inspanning (beenoefeningen in liggende houding) groter dan tijdens rust. De toename van het verschil werd veroorzaakt door een grotere daling van de vrije druk dan van de wiggedruk. De toename van het drukverschil bij afname van de leverdoorstroming duidt op toegenomen weerstand tegen de portale of sinusoïdale doorstroming, mogelijk veroorzaakt door toename van het watergehalte en de osmolariteit van de hepatocyten. Men zou kunnen spreken van ‘sinusoïdale portale hypertensie’ tijdens inspanning. Bij patiënten met acute virale hepatitis bleek tijdens rust het verschil tussen vrije druk en wiggedruk groter te zijn dan bij gezonde personen, hetgeen de onderzoekers verklaren door zwelling van hepatocyten in de zieke lever en de daarmee gepaard gaande toename van de wiggedruk.

Klaring van geneesmiddelen bij lichamelijke inspanning

De klaring van geneesmiddelen met een hoge mate van first-pass-effect (de initiële klaring van het via de poortader aangevoerde geneesmiddel), zoals propranolol, lidocaïne en morfine, is afhankelijk van de mate van leverdoorstroming.7 Bij afname van de leverdoorstroming, zoals bij inspanning het geval is, neemt de klaring af en belandt meer van deze middelen dan onder normale omstandigheden in de grote circulatie. Zo blijkt bijvoorbeeld de plasmaconcentratie van lidocaïne bij fikse inspanning duidelijk toe te nemen.8

Verondersteld wordt dat ‘chronische’ inspanning door topatleten een toename van activiteit van het hepatische microsomale enzymsysteem induceert, waardoor stoffen als spironolacton en fenazon versneld worden geklaard.9 Bij het betreffende onderzoek ontbraken gegevens over roken, alcoholgebruik, koffie en mogelijk inducerende stoffen in eetwaren. Training van voordien ongetrainde personen wees uit dat bij toenemende lichamelijke conditie een versnelling van de hepatische biotransformatie van aminopyrine en fenazon optreedt, waarbij de eerder genoemde kritiek kon worden omzeild door de proefpersonen als hun eigen controles te laten optreden.10 De invloed van inspanning op het microsomale systeem lijkt aannemelijk, aangezien door proeven bij ratten werd aangetoond dat bij langdurige inspanning (zwemmen) de activiteit en de hoeveelheid van microsomale enzymen toenemen.9

Metabole aspecten

Tijdens lichamelijke inspanning neemt de lever een centrale positie in bij de handhaving van een adequate bloedglucosespiegel bij aanzienlijk toegenomen verbruik van glucose door de spieren. Deels geschiedt dit via glycogenolyse; bij uitputting van de voorraad glycogeen vindt de glucoseproduktie plaats door middel van gluconeogenese. Bij de bespreking van deze processen in lever en spier geven wij slechts enkele hoofdlijnen aan.

Leverstofwisseling en lichamelijke inspanning

Glycogenolyse

Dit proces kan door verschillende mechanismen worden bewerkstelligd. Glucagon en catecholaminen gaan een interactie aan met specifieke ?-adrenerge receptoren op de membraan van de hepatocyt, waardoor via activatie van het enzym adenylcyclase cyclisch AMP als intracellulaire middelaar ontstaat, waarna via een bewerking door proteïnekinase het actieve glycogenolytische enzym fosforylase a wordt gevormd. Catecholaminen kunnen de glycogenolyse ook activeren via interactie met ?-adrenerge receptoren, waarbij calcium in plaats van cyclisch AMP als intracellulaire middelaar optreedt, hetgeen uiteindelijk eveneens de vorming van actief fosforylase a bewerkstelligt. De werking van glucagon en catecholaminen ten aanzien van de glycogenolyse wordt ‘tegengegaan’ door insuline. Bij inspanning stijgen de serumspiegels van glucagon en catecholaminen en daalt de insulinespiegel, hetgeen leidt tot glycogenolyse in de lever. In proeven bij aan inspanning onderworpen ratten, bleek een duidelijke correlatie te bestaan tussen de mate van glycogenolyse en de mate van toename van cyclisch AMP in de lever.11

Gluconeogenese

Wanneer na langdurige inspanning of na vasten de voorraad leverglycogeen is uitgeput, vindt ter handhaving van een adequate bloedglucosespiegel giuconeogenese plaats. Vooral lactaat en aminozuren (met name alanine), pyruvaat en glycerol, stoffen die bij de later te bespreken spierarbeid vrijkomen, vormen de bouwstenen voor glucose. Dit proces wordt gestimuleerd door catecholaminen, in een latere fase door glucagon, en geremd door insuline. Aangezien tijdens inspanning de insulinespiegel daalt, is de weg vrij voor gluconeogenese.

Spierstofwisseling en lichamelijke inspanning

Bij de energiestofwisseling in de skeletspier worden zowel koolhydraten als vrije vetzuren als brandstof gebruikt. Glucose kan direct uit het bloed worden opgenomen en verbruikt, doch het is meestal afkomstig uit (eerder) opgeslagen spierglycogeen. De onderlinge verhouding in brandstof (‘mengsmering’) tussen koolhydraten en vrije vetzuren wordt door verschillende factoren bepaald, onder meer door de bloeddoorstroming, de zuurstofconcentratie en het vermogen tot oxidatieve fosforylering in de spier, en de intensiteit en de duur van de inspanning.12 De lever speelt in de brandstofvoorziening van de spier een belangrijke rol door levering van glucose en de in de lever gevormde ketonen spelen een rol bij de verbranding van vrije vetzuren, zoals in de figuur te zien is.

Aërobe verbranding van spierglycogeen levert aanzienlijk meer ATP op dan anaërobe verbranding. Bij de besproken processen speelt de verhouding tussen insulinespiegel en de spiegels aan catecholaminen, glucagon en corticoïden, die bij inspanningen stijgen, een essentiële rol.

De bij de diverse processen vrijkomende stoffen zoals lactaat, pyruvaat, alanine en glycerol worden door de lever benut voor de gluconeogenese, die bij langdurige inspanning de enige bron van glucose is voor spieren en hersenen. Hiermee is de cirkel lever?spier?lever rond.

Bij anaërobe verbranding ontstaat lactaat; herstel van zware lichamelijke inspanning vereist klaring van lactaat uit bloed en weefsels, een belangrijke functie van de lever. Bij gestoorde leverfunctie blijkt de klaring van lactaat bij voortdurende inspanning in onvoldoende mate plaats te vinden, waardoor lactaatacidose dreigt. Cirrosepatiënten onderworpen aan lichamelijke inspanning (fietsproeven in liggende houding gedurende 20 min) klaarden lactaat 3 maal zo langzaam als controlepersonen.13 Blijkbaar is de cirrotische lever niet of onvoldoende in staat het lactaat voor gluconeogenese te benutten. Een mogelijke verklaring is de bij cirrose optredende verhoogde insulinespiegel, die te wijten is aan verminderde degradatie van insuline in de levercel, hetgeen op een postreceptor-defect berust. De verhoogde insulinespiegel belemmert tevens de voor energievoorziening noodzakelijke glucoseopname door de spier.14

Excessieve lichamelijke inspanning bij van insuline afhankelijke diabetes mellitus

Ter illustratie van het belang van een adequate koolhydraatstofwisseling bij lichamelijke inspanning zijn in een recent Nederlands onderzoek tijdens een marathonloop hormonale en metabole veranderingen bestudeerd bij 5 personen met van insuline afhankelijke, goed ingestelde diabetes mellitus en bij een controlegroep van 5 personen.15 De vóór de start verhoogde glucosespiegel bij de diabetici daalde in 2,5 h tot de spiegel van de personen uit de controlegroep, die van meet af aan een glucosespiegel van rond de 5 mmoll hadden. Vóór de start van de loop was er bij de diabetici, in tegenstelling tot de personen uit de controlegroep, sprake van een postprandiale insulinedeficiëntie, waarbij echter de tegenregulerende hormonen, catecholaminen, reeds duidelijk verhoogde spiegels toonden. De insulinespiegels bij de controlegroep daalden na de start tot zeer lage waarden, gepaard gaande met geleidelijke stijging van de catecholaminewaarden. Bij de diabetici lag het niveau van de spiegels van insuline, vrijkomende uit hun onderhuidse depots, duidelijk boven die van de controlegroep, hoewel de catecholaminewaarden ver boven die van de personen uit de controlegroep uitkwamen. De fijne afstemming van insuline en catecholaminen ontbrak bij de diabetici. De lactaat-, pyruvaat- en in het begin ook de alaninespiegels lagen bij de diabetici significant hoger dan bij de personen uit de controlegroep. De ?-hydroxyboterzuurspiegels toonden geen verschil, alleen aan het einde van de loop trad een sterke stijging bij de diabetici op. Zij waren in staat tot excessieve spierarbeid, zodat blijkbaar hun insulinespiegel ‘laag genoeg’ was om glucose – direct postprandiaal bij de dan bestaande insulinedeficiëntie in sterk verhoogde mate aanwezig – aan de spiercellen te kunnen leveren. Na het verbruik van spierglycogeen stelt de lever via glycogenolyse glucose ter beschikking. Bij de diabetici dreigde de ten opzichte van de personen uit de controlegroep verhoogde insulinespiegel de glycogenolyse te remmen. Het lijkt aannemelijk dat de bij hen sterk verhoogde spiegels van tegenregulerende hormonen, te weten catecholaminen, glucagon, groeihormoon en cortisol, deze blokkade overwonnen.

Ook de diabeticus zal bij het volbrengen van een marathon een beroep moeten kunnen doen op gluconeogenese, dan de enige bron van glucose. Ook hier lijkt het aannemelijk dat de tegenregulatie de als rem optredende verhoogde insulinespiegel doorbreekt. Bij het beschreven onderzoek werden uiteraard geen insulinespiegels in het portale bloed gemeten, die bepalend zijn voor de mate van glycogenolyse en gluconeogenese.

Slotbeschouwing

Bij lichamelijke inspanning treden veranderingen op in doorstroming en metabole functies van de lever. De bestudering bij de mens van deze veranderingen geschiedt veelal via indirecte meetmethoden, met alle beperkingen van dien.

Desondanks zijn er voldoende betrouwbare aanwijzingen voor de conclusie dat er bij lichamelijke inspanning sprake is van verminderde leverdoorstroming. Door de grote reservecapaciteit van de lever heeft dit pas in een zeer laat stadium van leverziekte merkbare en meetbare gevolgen voor de functie van de lever.

Er zijn aanwijzingen dat lichamelijke inspanning een inductie bewerkstelligt van het microsomale enzymsysteem in de lever. Mogelijk is dit fenomeen, naast verandering van leverdoorstroming, van invloed op de verandering in spiegels van geneesmiddelen en hormonen tijdens inspanning. Gegevens over dit onderwerp zijn schaars, mogelijk kan nader onderzoek hier opheldering verschaffen.

Uit onderzoeken van de koolhydraatstofwisseling tijdens lichamelijke inspanning bij gezonde personen en bij patiënten met van insuline afhankelijke diabetes mellitus dienen met voorzichtigheid conclusies getrokken te worden, aangezien men afhankelijk is van metingen in perifeer bloed en niet beschikt over informatie over spiegels van catecholaminen, glucagon en insuline in de portale circulatie.