Langdurig gunstig klinisch effect van cetuximab bij een patiënte met een gemetastaseerd rectumcarcinoom zonder expressie van epidermale-groeifactorreceptor

Klinische praktijk
J.R. Kroep
H. Gelderblom
A.F.S. Collen
J.W.R. Nortier
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2555-9
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Een 37-jarige vrouw presenteerde zich met een naar de lever gemetastaseerd, voor epidermale-groeifactorreceptor (EGFR) negatief rectumcarcinoom. Na uitgebreide behandeling, bestaande uit 1e-lijns-chemotherapie, lage anterieure resectie, geïsoleerde leverperfusie, 2e- en 3e-lijns-chemotherapie en een pericardiodese met bleomycine, had zij onder gecombineerde behandeling met irinotecan en cetuximab een langdurige stabiele ziekte – bij de laatste follow-up 18 maanden – met vermindering van klachten. Cetuximab is een monoklonale antistof gericht tegen EGFR. Deze bijzondere casus illustreert dat bij een patiënte met een gemetastaseerd EGFR-negatief rectumcarcinoom behandeling met cetuximab een aanwinst kan zijn. Het exacte werkingsmechanisme en de rol van cetuximab in de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom zijn nog niet bekend.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2555-9

Inleiding

De prognose voor patiënten met een colorectaal carcinoom is het afgelopen decennium sterk verbeterd. De toegenomen kennis over de regulatie van tumorgroei heeft gerichte behandelingen met nieuwe werkingsmechanismen mogelijk gemaakt. De monoklonale antilichamen zoals cetuximab, dat is gericht tegen de epidermale-groeifactorreceptor (EGFR), zijn een aanwinst in de behandeling van patiënten met een colorectaal carcinoom.1

In dit artikel beschrijven wij een patiënte met een EGFR-negatief rectumcarcinoom en een ongebruikelijk langdurige klinische stabilisatie van de ziekte door cetuximab en gaan wij in op de huidige rol van dit middel in de behandeling van patiënten met colorectale tumoren.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 37-jarige vrouw, werd verwezen naar de polikliniek Oncologie met rectaal bloedverlies op basis van een naar de lever gemetastaseerd rectumcarcinoom in ziektestadium T2N2M1. Er werd gestart met 1e-lijns-chemotherapie met irinotecan i.v. en capecitabine p.o., hetgeen resulteerde in een partiële remissie met forse regressie van de levermetastasen. Na 12 kuren volgde een lage anterieure resectie van de einddarm, waarbij geen extrahepatische ziekte kon worden vastgesteld. De resectievlakken waren vrij van tumor; wel waren er in 22 van de 32 verwijderde lymfeklieren metastasen in het resectiepreparaat. Vervolgens onderging patiënte een geïsoleerde leverperfusie met melfalan in studieverband. Zestien maanden na de eerste verwijzing kreeg zij opnieuw perianale klachten en rectaal bloedverlies en bleek zij een lokaal recidief te hebben en progressie van de levermetastasen. Daarop werd gestart met 2e-lijns-chemotherapie i.v., bestaande uit oxaliplatine, fluorouracil en folinezuur (FOLFOX-schema), waarop stabilisatie van de ziekte optrad en na 12 kuren een afwachtend beleid werd gevoerd.

Weer 4 maanden later werd in verband met progressie van de ziekte, met onder andere het optreden van longmetastasen, gestart met 3e-lijns-chemotherapie, te weten monotherapie met irinotecan i.v., gezien de eerdere goede reactie op de irinotecancombinatietherapie. Na 8 maanden kreeg patiënte naast de longmetastasen een pericarditis met pericardeffusie, waarbij werd gedacht aan pericarditis carcinomatosa ondanks negatieve cytologische uitslagen van het pericardvocht. Voor de pericarditis werd patiënte behandeld middels een pericardiodese, waarbij 10 mg bleomycine werd achtergelaten.

Wij overwogen patiënte aanvullend te behandelen met cetuximab in studieverband. De EGFR-status van de primaire tumor werd alsnog bepaald, maar de uitslag was negatief, waardoor patiënte geen cetuximab in studieverband kon krijgen. Op basis van beperkte gegevens in de literatuur over de activiteit van cetuximab bij EGFR-negatieve patiënten,2 besloten wij 2 maanden na de pericardiodese tot behandeling met irinotecan 180 mg/m2 i.v. op dag 1, elke 2 weken, in combinatie met cetuximab 400 mg/m2 oplaaddosis, gevolgd door 250 mg/m2 i.v. op dag 1, elke week. De cetuximab werd aanvankelijk door de firma verstrekt op grond van een ‘schrijnende gevallen’-regeling (‘compassionate use’).

Patiënte bleef met deze behandeling vrij van klachten en de ziekte bleef stabiel bij herhaalde CT-scans. Na 15 kuren werd op verzoek van patiënte een pauze in de behandeling ingelast. Echter, na 2 maanden werd de behandeling hervat wegens toename van levermetastasen en stijging van de concentratie carcino-embryonaal antigeen (CEA). Bijwerkingen van de irinotecan-cetuximabcombinatie bestonden uit vermoeidheid, droge huid, teleangiëctasieën, acneïforme uitslag in het gezicht en irritatie van de conjunctiva met groei van de wimpers (figuur 1). Voor de acneïforme uitslag werd in overleg met de dermatoloog behandeling ingesteld met metronidazolgel 7,5 mg/g en later met tetracycline p.o. in combinatie met fusidinezuurcrème 20 mg/g. Bij de laatste follow-up verdroeg patiënte de behandeling al 18 maanden goed en was haar ziekte stabiel onder de combinatiebehandeling met irinotecan en cetuximab.

beschouwing

Colorectaal carcinoom

Het colorectaal carcinoom is een van de frequentste maligniteiten in de westerse wereld en is de tweede doodsoorzaak onder de maligne tumoren. In Nederland wordt jaarlijks bij ruim 9000 nieuwe patiënten een colon- of rectumcarcinoom gediagnosticeerd, waarbij ongeveer 25 van de patiënten een gemetastaseerde ziekte heeft, met een 5-jaarsoverleving van slechts 5.3 Een kleine minderheid van deze patiënten heeft resectabele levermetastasen zonder extrahepatische ziekte; Wicherts et al. halen een 5-jaarsoverleving aan van 20-45; de behandeling is bij voorkeur een chirurgische.4 Bij patiënten met louter multipele irresectabele levermetastasen kan, zoals bij de beschreven patiënte, geïsoleerde leverperfusie of radiofrequente ablatie worden toegepast,5 terwijl bij uitgebreid gemetastaseerde ziekte systemische therapie de voorkeur heeft.

Met de introductie van irinotecan en oxaliplatine in combinatie met fluorouracil en folinezuur is de mediane overleving van patiënten met gemetastaseerde ziekte toegenomen van 11-12 maanden met fluorouracil-folinezuur alleen naar 21 maanden met de combinatietherapie.6 Inmiddels zijn 2 monoklonale antilichamen geregistreerd voor de behandeling van het gemetastaseerd colorectaal carcinoom die de prognose verder lijken te verbeteren.1 7 Bevacizumab is gericht tegen de vasculair-endotheliale groeifactor (VEGF); het is geregistreerd voor de 1e-lijnsbehandeling in combinatie met fluorouracilbevattende chemotherapie en heeft een positief advies gekregen van de Commissie Beoordeling Oncologische Middelen van de Nederlandse Vereniging van Medische Oncologie (www.nvmo.org/upload/13868/bom_mo_02_2005.pdf). Cetuximab, gericht tegen EGFR, is geregistreerd voor de behandeling van patiënten bij wie eerdere irinotecanbevattende chemotherapie faalde.

Overexpressie van EGFR

Tegenwoordig zijn receptortyrosinekinasen belangrijke doelwitmoleculen in de behandeling van kanker.8 9 Membraanreceptoren van de epidermale-groeifactorfamilie, bestaande uit de EGFR (synoniem: HER1 of ErbB1), HER2 (synoniem: ErbB2 of neu), HER3 (synoniem: ErbB3) en HER4 (synoniem: ErbB4), behoren tot de best gekarakteriseerde doelwitmoleculen en zijn essentieel in de regulatie van celgroei, -differentiatie en -proliferatie.

EGFR-expressie komt voor op normale humane cellen, maar overexpressie speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van verschillende solide tumoren; de overexpressie resulteert in autonome celgroei, invasieve tumorgroei, angiogenese en metastasering.10 EGFR-overexpressie wordt gezien bij ongeveer 75 van de colorectale maligniteiten11 en gaat samen met een slechte prognose en met therapieresistentie.10 12

EGFR is een transmembraanreceptor met een ligandbindend extracellulair domein en een katalytisch intracellulair kinasedomein (figuur 2). In de inactieve vorm is EGFR een monomeer. Na binding met een ligand vindt homodimerisatie plaats of heterodimerisatie met een andere receptor uit de EGFR-familie. Dimerisatie resulteert in activatie van het intracellulaire tyrosinekinase, met als gevolg eiwitfosforylatie en stimulatie van een cascade van cytoplasmatische signaaltransductieroutes.13 Activering van een receptortyrosinekinase kan ontstaan door genamplificatie, door mutatie en door autocriene stimulatie ten gevolge van overproductie van een ligand.

Cetuximab: werkingsprincipe

Cetuximab is een EGFR/HER1-remmer en is geregistreerd voor de behandeling in combinatie met irinotecan van gemetastaseerd colorectaal carcinoom met EGFR-expressie, nadat de behandeling met irinotecan heeft gefaald. Het is een recombinant, monoklonaal chimerisch humaan-muis-IgG1-antilichaam gericht tegen het extracellulaire gedeelte van de EGFR14 en bindt met een grotere affiniteit dan de natuurlijk voorkomende activerende liganden EGF en transformerende groeifactor-? (TGF-?). Binding van cetuximab met EGFR onderdrukt de intracellulaire signaaltransductiecascade, hetgeen resulteert in remming van celproliferatie, stimulatie van geprogrammeerde celdood (apoptose), remming van angiogenese, van tumorinvasie en van metastasering.

Preklinisch heeft cetuximab veelbelovende activiteit laten zien, zowel als monotherapeuticum als in combinatie met andere cytostatica.15-17 Bij thymusloze muizen waarbij humaan colorectaal tumorweefsel als xenotransplantaat werd ingebracht, gaf de cetuximab-irinotecancombinatie een significante tumorgroeireductie in vergelijking met de toepassing als monotherapeutica van beide middelen.17

Indicatie voor behandeling met cetuximab

De indicatie voor gebruik van cetuximab is nog niet geheel duidelijk en afhankelijk van de resultaten van lopende studies. Op basis van de resultaten van een internationale, gerandomiseerde fase II-studie1 is cetuximab sinds juni 2004 geregistreerd in Europa voor de behandeling van patiënten met een EGFR-positief, irinotecanrefractair, gemetastaseerd colorectaal carcinoom in combinatie met irinotecan. Het genoemde onderzoek toonde dat cetuximab als monotherapeuticum actief was, terwijl de combinatie met irinotecan resulteerde in een hogere objectieve respons van 22,9 versus 10,8 (p = 0,007) en een langere mediane tijd tot progressie: 4,1 versus 1,5 maanden (p 1 De mediane overleving was met 8,6 en 6,9 maanden niet significant verschillend.

De Commissie Beoordeling Oncologische Middelen acht namens de beroepsgroep de resultaten van deze studie onvoldoende voor toepassing van cetuximab als standaardbehandeling in de vorm van monotherapie of combinatietherapie met irinotecan bij patiënten met irinotecanrefractair gemetastaseerd colorectaal carcinoom; studies met cetuximab hebben tot op heden nog geen overlevingsvoordeel laten zien. Het genoemde onderzoek was hiervoor echter niet geschikt, aangezien beide onderzoeksarmen cetuximab bevatten.1

Op korte termijn worden de eerste resultaten verwacht van verscheidene lopende studies waarin cetuximab in combinatie met oxaliplatine of irinotecan wordt onderzocht als adjuvante behandeling bij patiënten met een colorectaal hoogrisicocarcinoom in stadium II of III, of als 1e- of 2e-lijnsbehandeling bij reeds gemetastaseerde ziekte. De tot op heden gepresenteerde preliminaire resultaten van de combinatie van cetuximab met een oxaliplatinebevattend schema zijn gunstig.18 19

Bijwerkingen van cetuximab

De bijwerkingen van cetuximab zijn in het algemeen licht. Onze patiënte had huidtoxiciteit graad 2 in het gelaat, dat wil zeggen folliculair gebonden pustels, voorkomend op figuur 1). De voornaamste bijwerking van anti-EGFR-medicatie bestaat uit acneïforme huidverschijnselen, die goed te behandelen zijn en zelden een dosisaanpassing behoeven en waarvan het klinisch optreden gecorreleerd lijkt met klinische respons.12

Effect van cetuximab in relatie tot de EGFR-expressie

Preklinische en klinische studies hebben tot op heden geen correlatie laten zien tussen de mate van EGFR-expressie en de respons op cetuximab.1 16 20 Een mogelijke verklaring is het gebrek aan sensitiviteit van de assays, de fixatieprocedure van het weefsel en de opslagtijd, de heterogeniteit van EGFR-expressie binnen de tumor en eventuele posttranslationele veranderingen, waardoor EGFR-expressie niet hoeft te correleren met EGFR-activiteit.21 Bovendien komt EGFR op het celoppervlak in 2 affiniteitsvormen voor: een variant met hoge en een met lage affiniteit; de laatste variant komt het meest (95-98) voor.22 EGFR-expressie, vaak gemeten middels een immunohistochemische kleuring, was een inclusiecriterium in de eerste klinische studies met cetuximab, op basis van de aanname dat aanwezigheid van de EGFR-receptor zou correleren met cetuximabactiviteit. Echter, in een studie die werd gepresenteerd tijdens het jaarlijkse congres van de American Society for Clinical Oncology trad bij 2 van 9 EGFR-negatieve patiënten met colorectale tumoren een partiële remissie op.2 Vervolgens werden retrospectief nog eens 14 patiënten met een EGFR-negatief colorectaal carcinoom gevonden, van wie bij 4 een objectieve remissie na het gebruik van cetuximab was opgetreden.20

Deze studies en de huidige casus laten een gunstig effect zien van cetuximab bij EGFR-negatieve patiënten en steunen de hypothese dat de huidige immunohistochemische bepaling van EGFR geen goede voorspeller is voor een gunstige reactie op cetuximab en dat selectie op basis van EGFR-positiviteit mogelijk patiënten uitsluit die baat zouden kunnen hebben bij behandeling met cetuximab. Behandeling met cetuximab heeft tot op heden geen overlevingsvoordeel laten zien, echter wel een evident gunstig klinisch effect. De beschreven casus benadrukt dat bij een patiënte met tumorgerelateerde klachten combinatietherapie met cetuximab een aanwinst kan zijn.

conclusie

De EGFR lijkt een belangrijk doelwitmolecuul voor therapie tegen kanker. Cetuximab heeft een veelbelovende activiteit laten zien bij patiënten met colorectale tumoren met zowel detecteerbare als niet-detecteerbare EGFR. Deze bijzondere casus illustreert de waarde van combinatietherapie met cetuximab voor een individuele patiënte met een EGFR-negatief rectumcarcinoom.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;351:337-45.

  2. Lenz HJ, Mayer RJ, Gold PJ, et al. Activity of cetuximab in patients with colorectal cancer refractory to both irinotecan and oxaliplatin. ASCO annual meeting proceedings 2004. J Clin Oncol. 2005:22:14S.

  3. Signaleringscommissie kanker van de KWF kankerbestrijding. Kanker in Nederland: trends, prognoses en implicaties voor zorgvraag. Amsterdam: KWF kankerbestrijding; 2004.

  4. Wicherts DA, Haas RJ de, Borel Rinkes IHM, Voest EE, Hillegersberg R van. Betere behandelingsmogelijkheden voor patiënten met colorectale levermetastasen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:345-51.

  5. Rothbarth J, Tollenaar RA, Schellens JH, Nortier JW, Kool LJ, Kuppen PJ, et al. Isolated hepatic perfusion for the treatment of colorectal metastases confined to the liver: recent trends and perspectives. Eur J Cancer. 2004;40:1812-24.

  6. Punt CJA. Medicamenteuze behandeling van patiënten met colorectumcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1441-7.

  7. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350:2335-42.

  8. Krause DS, Etten RA van. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med. 2005;353:172-87.

  9. Grunwald V, Hidalgo M. Developing inhibitors of the epidermal growth factor receptor for cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2003;95:851-67.

  10. Mendelsohn J, Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol. 2003;21:2787-99.

  11. Meropol NJ. Epidermal growth factor receptor inhibitors in colorectal cancer: it’s time to get back on target. J Clin Oncol. 2005;23:1791-3.

  12. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer sr PJ, Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol. 2004;22:1201-8.

  13. Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell. 2000;103:211-25.

  14. Sato JD, Kawamoto T, Le AD, Mendelsohn J, Polikoff J, Sato GH. Biological effects in vitro of monoclonal antibodies to human epidermal growth factor receptors. Mol Biol Med. 1983;1:511-29.

  15. Goldstein NI, Prewett M, Zuklys K, Rockwell P, Mendelsohn J. Biological efficacy of a chimeric antibody to the epidermal growth factor receptor in a human tumor xenograft model. Clin Cancer Res. 1995;1:1311-8.

  16. Balin-Gauthier D, Delord JP, Rochaix P, Mallard V, Thomas F, Hennebelle I, et al. In vivo and in vitro antitumor activity of oxaliplatin in combination with cetuximab in human colorectal tumor cell lines expressing different level of EGFR. Cancer Chemother Pharmacol. 2006;57:709-18.

  17. Prewett MC, Hooper AT, Bassi R, Ellis LM, Waksal HW, Hicklin DJ. Enhanced antitumor activity of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody IMC-C225 in combination with irinotecan (CPT-11) against human colorectal tumor xenografts. Clin Cancer Res. 2002;8:994-1003.

  18. Borner M, Mingrone W, Koeberle D, von Moos R, Rauch D, Saletti P, et al. The impact of cetuximab on the capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) combination in first-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCC). A randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) abstract. ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Oncol. 2006;24:3551.

  19. Venook A, Niedzwiecki D, Hollis D, Sutherland S, Goldberg R, Alberts S, et al. Phase III study of irinotecan/5FU/LV (FOLFIRI) or oxaliplatin/5FU/LV (FOLFOX) ± cetuximab for patients (pts) with untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC): CALGB 80203 preliminary results abstract. ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Oncol. 2006;24:3509.

  20. Chung KY, Shia J, Kemeny NE, Shah M, Schwartz GK, Tse A, et al. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol. 2005;23:1803-10.

  21. Atkins D, Reiffen KA, Tegtmeier CL, Winther H, Bonato MS, Storkel S. Immunohistochemical detection of EGFR in paraffin-embedded tumor tissues: variation in staining intensity due to choice of fixative and storage time of tissue sections. J Histochem Cytochem. 2004;52:893-901.

  22. Mattoon D, Klein P, Lemmon MA, Lax I, Schlessinger J. The tethered configuration of the EGF receptor extracellular domain exerts only a limited control of receptor function. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:923-8.

Auteursinformatie

Leids Universitair Medisch Centrum, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Afd. Medische Oncologie: mw.dr.J.R.Kroep, assistent-geneeskundige; hr.dr.H.Gelderblom en hr.prof.dr.J.W.R.Nortier, internisten-oncologen.

Afd. Huidziekten: mw.dr.A.F.S.Collen, assistent-geneeskundige.

Contact hr.dr.H.Gelderblom (a.j.gelderblom@lumc.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties