Lactaatacidose bij een 85-jarige vrouw door behandeling met metformine

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 981.

Het gebruik van metformine bij de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 neemt snel toe sinds in 1998 gunstige resultaten met dit middel werden gepubliceerd.1 Volgens de Stichting Farmaceutische Kengetallen bedroeg het totale aantal metforminevoorschriften in 2005 1.603.000 en bij patiënten van 70 jaar en ouder ruim 700.000. De sterkste stijging van het aantal voorschriften is waargenomen bij patiënten van 75 jaar of ouder (figuur). Nu de herziene standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap metformine als oraal antidiabeticum van eerste keus aanwijst, zal het gebruik naar verwachting alleen nog maar verder toenemen (http://nhg.artsennet.nl/uri/?uri=AMGATE_6059_104_TICH_R1690081092740334).2

Door deze sterke stijging is hernieuwde aandacht noodzakelijk voor lactaatacidose, een relatief zeldzame bijwerking van het gebruik van metformine. In dit tijdschrift is in 2000 en 2002 aan deze bijwerking aandacht besteed.3 4 Aan de hand van de volgende ziektegeschiedenis illustreren wij het belang van het herkennen van deze bijwerking en van een goede beoordeling van de nierfunctie bij oude patiënten.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 85-jarige vrouw, werd verwezen naar de Spoedeisende Hulp (SEH) van het Universitair Medisch Centrum Utrecht met tekenen van een ruptuur van een aneurysma aortae abdominalis. Haar voorgeschiedenis vermeldde onder meer de ziekte van Parkinson, diabetes mellitus type 2 en een ‘transient ischaemic attack’ (TIA). Als medicatie gebruikte zij thuis levodopa-carbidopa 100 mg-25 mg 3 dd, amantadine 100 mg 2 dd, carbasalaatcalcium 38 mg 1 dd, perindopril 2 mg 1 dd, metformine 500 mg 1 dd en glibenclamide 500 mg 2 dd. Patiënte was thuis sinds enkele dagen kortademig en zij had 3 dagen geen ontlasting gehad. Op de dag van opname kreeg zij plotseling buikpijn en was zij, toen zij naar het toilet ging, gecollabeerd.

Bij lichamelijk onderzoek op de SEH werd een polsfrequentie van 105/min, regulair, en een bloeddruk van 160/95 mmHg gemeten. Aan hart en longen werden geen bijzonderheden gevonden. Bij auscultatie van het abdomen werden geen peristaltiekgeluiden gehoord en bij percussie was de leverdemping aanwezig. De palpatie was diffuus pijnlijk; er werden geen abnormale weerstanden gevoeld. Het lichaamsgewicht van patiënte, dat later werd gemeten, bedroeg 40 kg. Bij laboratoriumonderzoek werden de volgende uitslagen gemeten (referentiewaarden tussen haakjes): creatinine: 98 ?mol/l (58-103); ureum: 12,0 mmol/l (3,0-7,5); kalium: 4,0 mmol/l (3,8-5,0); C-reactieve proteïne (CRP): 14 mg/l (0-10); glucose: 11,6 mmol/l; hemoglobine: 7,8 mmol/l (7,4-9,6); trombocyten: 222 × 10⁹ (150-450); leukocyten: 8,2 × 10⁹ (4,0-10,0), met een niet-afwijkend aantal segmentkernige cellen bij de differentiatie; lactaat: 11,3 mmol/l (0,1-2,5); bloedgasanalyse (tijdens zuurstoftherapie): pH: 7,26 (7,37-7,45); P_co2: 3,9 kPa (4,7-6,0); P_o2: 17,3 (10,0-13,3); actueel bicarbonaat: 12,8 mmol/l (20-26); basenoverschot: –12,7 mmol/l (–3,0-3,0); standaardbicarbonaat: 14,7 mmol/l (21-26); zuurstofsaturatie: 98 (96-100). De serumactiviteit van lactaatdehydrogenase, alkalische fosfatase, ?-glutamyltransferase en levertransaminasen was niet afwijkend.

Op de buikoverzichtsfoto van het abdomen werd coprostase gezien; er was geen vrij gas. Bij echo-onderzoek van het abdomen werd geen vrij vocht gezien.

Op basis van de klinische bevindingen en de verhoogde lactaatuitslag werd ‘darmischemie’ als werkdiagnose gesteld en werd besloten tot laparotomie. Aan darmen, maag, galblaas en lever werden echter geen bijzonderheden gezien. Nu werd gedacht aan lactaatacidose bij metforminegebruik. De behandeling met metformine en glibenclamide werd gestaakt en patiënte werd tijdelijk behandeld met continue intraveneuze insulinetherapie. Postoperatief werd kort venoveneuze hemodialyse toegepast. Na rehydratie bedroeg de serumcreatininewaarde 47 ?mol/l. De lactaatspiegel normaliseerde na 1 dag. In de postoperatieve periode kreeg patiënte een delier, waarvoor zij werd overgenomen door de afdeling Geriatrie. Het delier bleek te berusten op een pneumonie, waarvoor antibiotica werden gegeven. De diabetes mellitus werd na stabilisatie van de serumglucosewaarde verder behandeld met gliclazide. Patiëntes herstel verliep zeer traag. Als volgende complicatie ontstond een urosepsis. Hieraan overleed zij. In deze fase ontstond geen lactaatacidose.

beschouwing

Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, abdominale pijn en hypothermie, gevolgd door coma. Deze verschijnselen kunnen optreden bij een lactaatconcentratie > 5 mmol/l. Lactaatacidose is een weinig voorkomende bijwerking van metformine. Metformine is een zogenaamd 2e-generatiebiguanide. Fenformine, een 1e-generatiebiguanide, werd in 1977 van de markt gehaald vanwege het risico van lactaatacidose.

Metformine zorgt voor een verlaging van glucosespiegels door een verminderde productie van glucose in de lever door remming van de gluconeogenese en glycogenolyse in de spieren. Daarnaast neemt de gevoeligheid voor insuline toe, neemt de glucoseopname in de spier toe en wordt de resorptie van glucose in de darm vertraagd. Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Voordelen van metformine ten opzichte van andere glucoseverlagende middelen zijn het niet induceren van hypoglykemie en het gunstige effect op obesitas en dyslipidemie. Nadelen zijn de gastro-intestinale bijwerkingen en het risico op ontstaan van lactaatacidose.

Het mechanisme van lactaatacidose ten gevolge van metforminegebruik is niet volledig opgehelderd. Metformine verdubbelt de productie van lactaat in de dunne darm en de daarmee gepaard gaande pH-daling in de lever kan het lactaatmetabolisme verminderen.5 Daarnaast verminderen hoge concentraties metformine de glucose-utilisatie, waardoor de lactaatproductie door de hepatocyten toeneemt.

In de literatuur is veel casuïstiek verschenen over zogenaamde metforminegeassocieerde lactaatacidose. Stades et al. identificeerden 80 casussen.6 Bij 46 casussen waren ook andere mogelijke oorzaken voor het ontstaan van lactaatacidose aanwezig. Van de overige casussen gaven er 33 onvoldoende informatie om de oorzakelijke rol van metformine goed te kunnen bepalen. Een recent cochrane-overzichtsartikel toonde dat metforminegebruik geen verband houdt met een toegenomen risico op lactaatacidose wanneer met de contra-indicaties rekening wordt gehouden.7

Het is belangrijk om risicofactoren voor het ontstaan van lactaatacidose ten gevolge van metforminegebruik te signaleren, vooral een verminderde nierfunctie. Daarbij moet ook worden gedacht aan in korte tijd ontstane nierfunctieverslechtering, bijvoorbeeld door dehydratie, nieuw gebruik van medicatie, zoals van NSAID’s, en intraveneuze toediening van contrastmiddel voor diagnostische procedures.8 Het Farmacotherapeutisch kompas geeft contra-indicaties voor metforminegebruik gebaseerd op de serumcreatinineconcentratie (serumcreatinine > 135 ?mol/l bij mannen en > 110 ?mol/l bij vrouwen) (www.fk.cvz.nl).

Bij ouderen is de serumcreatinineconcentratie geen goede maat voor de nierfunctie, onder andere door de afname van de spiermassa. Het is dan beter om de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) te berekenen. Dit kan het beste gebeuren door de creatinineconcentratie in de 24-uursurine te bepalen en in combinatie met de serumcreatininewaarde de GFR uit te rekenen. In de praktijk is dit echter vaak niet haalbaar. Schattingen van de GFR kunnen worden verkregen met de ‘modification of diet in renal disease’(MDRD)-formule en met de formule van Cockcroft en Gault.9 10 Deze laatste methode geeft men in het Farmacotherapeutisch kompas.11 Hoewel de rekenmethoden met het stijgen van de leeftijd minder betrouwbaar zijn, zijn ze voor een schatting van de GFR bruikbaar. De precisie van de MDRD-uitslag is bij mannen ? 65 jaar met een GFR 2 iets beter dan de uitslag van de formule van Cockcroft en Gault, maar bij vrouwen ? 65 jaar met een GFR 2 is het omgekeerde het geval.9 Het nadeel van de MDRD-formule is dat het een betrekkelijk ingewikkelde berekening is. Het is wenselijk dat laboratoria, met behulp van leeftijd, geslacht, gewicht en serumcreatinineconcentratie de creatinineklaring verschaffen, waarbij van de vereenvoudigde MDRD-formule (met 4 variabelen: serumcreatininewaarde, leeftijd, geslacht en eventueel ras) of van de formule van Cockcroft en Gault gebruik wordt gemaakt.12

Geschatte GFR in de beschreven casus

Patiënte had bij opname een serumcreatinineconcentratie van 98 ?mol/l, die buiten de door het Farmacotherapeutisch kompas gegeven waarde voor contra-indicatie en binnen de referentiewaarden van ons ziekenhuis viel (58-103 ?mol/l). Met de formule van Cockcroft en Gault werd een GFR van 23 ml/min berekend voor een leeftijd van 85 jaar en een lichaamsgewicht van 40 kg. Na rehydratie bedroeg de serumcreatininespiegel 46 ?mol/l, hetgeen een geschatte klaring van 50 ml/min gaf. Beide waarden zijn te laag. Patiënte had bij opname derhalve een duidelijk verminderde nierfunctie, mogelijk als gevolg van een slechte voeding- en vochtinname. Het gebruik van zelfs een lage dosis metformine leidde in combinatie met deze verminderde nierfunctie vermoedelijk tot de buikklachten en de lactaatacidose. De lactaatacidose op haar beurt was in combinatie met de buikklachten de basis voor de werkdiagnose ‘darmischemie’, waarvoor patiënte uiteindelijk een laparotomie onderging. Daarbij werd echter geen darmischemie aangetroffen. Er waren geen aanwijzingen voor andere mogelijke oorzaken van lactaatacidose dan het metforminegebruik. Patiënte overleed ten gevolge van postoperatieve complicaties.

De Nierfunctiewerkgroep van het Wetenschappelijk Instituut Nederlandse Apothekers (WINAP) heeft recent op basis van de literatuur in de G-standaard opgenomen om bij een GFR

conclusie

Deze casus illustreert het belang van een goede inschatting van de nierfunctie bij oude patiënten. Bij aanwezigheid van lactaatacidose dient men in de differentiaaldiagnose een bijwerking van metformine als mogelijke oorzaak op te nemen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.