De Jarisch-Herxheimerreactie

Koorts en hypotensie na behandeling van syfilis

Klinische praktijk
Kelly D. Hendriks
Ronald W. van Etten
Peter van Wijngaarden
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D649
Abstract
Download PDF
Leerdoelen
  • De Jarisch-Herxheimerreactie ontstaat binnen 2-8 h na behandeling van syfilis en herstelt binnen 24 h.
  • Hoewel het vaak om geringe reacties gaat, kunnen hoge koorts en hemodynamische instabiliteit optreden.
  • De Jarisch-Herxheimerreactie moet vooral worden onderscheiden van een allergische reactie op de toegediende antibiotica en van een bacteriëmie of sepsis.
  • Er is geen restrictie voor het toekomstig gebruik van het antibioticum waarna de Jarisch-Herxheimerreactie optrad.

Dames en Heren,

Als een patiënt kort na een antibiotische behandeling voor syfilis koorts krijgt, kan dat komen door een Jarisch-Herxheimerreactie.1-3 Naast koorts, kunnen patiënten ook klachten als hypotensie en exacerbatie van de symptomen van syfilis vertonen.1,2,4,5 Omdat de Jarisch-Herxheimerreactie vrij onbekend is, wordt soms ten onrechte een andere diagnose gesteld, zoals een anafylactische reactie of sepsis.

Patiënt, een 73-jarige, Nederlandse, homoseksuele man, werd door de huisarts verwezen naar de Spoedeisende Hulp omdat hij 4 h nadat hij antibiotica had gekregen plotseling koorts en malaise ontwikkelde. Hij was bij de huisarts geweest omdat hij sinds enkele dagen uitslag had over zijn hele lichaam, net als zijn vaste partner. De arts zag een gegeneraliseerde huidafwijking met multipele onscherp begrensde erythemateuze maculae met lichte randschilfering, verspreid over romp en extremiteiten. Op de voetzolen en handpalmen kwamen een soort schietschijflaesies voor.

De huisarts vermoedde syfilis en had daarom serologisch onderzoek verricht. Daarbij werd een positieve ‘venereal disease research laboratory’(VDRL)-test vastgesteld met een titer van 1:64 en een positieve ‘rapid plasma reagin’(RPR)-test. Als bevestiging werd een ‘antigen-based chemiluminescence’-test gedaan, die ook positief was. Zijn voorgeschiedenis vermeldde een kortdurend voorbijgaand geheugenverlies (‘transient global amnesia’ (TGA)) ruim 7 jaar eerder. Patiënt had nooit een soa bemerkt.

Op grond van de huidafwijkingen in combinatie met het positieve serologische onderzoek stelde de huisarts de diagnose ‘syfilis stadium II’. Er werd geen huidbiopt genomen. Patiënt werd behandeld met eenmalig 2,4 miljoen eenheden benzylpenicilline intramusculair. Toen hij 4 h na toediening van de antibiotica plotseling koorts en malaise ontwikkelde, stuurde de huisarts hem naar het ziekenhuis.

Op de SEH zagen wij bij het lichamelijk onderzoek een zieke, koortsige man met een erythemateuze ‘rash’ over het hele lichaam en een temperatuur van 39,5°C. Zijn bloeddruk was 108/58 mmHg met een tachycardie van 109 slagen/min; korte tijd later daalde zijn bloeddruk naar 78/47 mmHg. Patiënt had nooit een allergische reactie gehad op medicijnen. Hij gebruikte op dat moment geen andere medicatie en had die dag alleen penicilline toegediend gekregen. Het laboratoriumonderzoek gaf de volgende uitslagen (referentiewaarden tussen haakjes): een leukocytose van 10,4 x 109/l (4,0-10,0); CRP: 104 mg/l (< 8,2); bilirubine: 51 µmol/l (< 21); ALAT: 50 U/l (< 34); ASAT: 80 U/l (< 34); alkalische fosfatase: 327 U/l (< 98); γ-GT: 460 U/l (< 38).

Differentiaaldiagnostisch dachten wij aan een anafylactische reactie op penicilline en een septisch beeld bij een beginnende bacteriële infectie. We namen bloed- en urinekweken af en in verband met de afwijkende leverenzymwaarden zetten wij serologisch onderzoek in naar hepatitis. Patiënt kreeg prednison 40 mg en ruime intraveneuze vochttoediening, waarbij de bloeddruk langzaam verbeterde. Er werden geen antibiotica gestart. De volgende dag was patiënt volledig klinisch hersteld en waren zijn leverenzymwaarden gedaald, zij het nog niet tot onder de referentiewaarden. Een echo van het abdomen liet geen afwijkingen zien aan de lever en galwegen. Het serologisch onderzoek was positief voor hepatitis B (HBsAg- en HBeAg-positief) met een hoge virale ‘load’ van HBV-DNA (532 miljoen IU/ml). Patiënt bleef hiervoor onder controle en na 6 maanden was hij nog seropositief met een verhoogde ALAT en een hoge virale load. Daarop werd therapie ingesteld met een orale virusremmer.

Beschouwing

Achtergrond van syfilis

Syfilis is een soa die veroorzaakt wordt door de spirocheet Treponema pallidum. Primaire syfilis is een lokale infectie waarbij een niet-pijnlijk ulcus ontstaat, de zogenaamde sjanker. Onbehandelde primaire syfilis leidt in 6-8 weken tot de secundaire vorm die verschillende uitingsvormen heeft en waarbij vaak een kenmerkend exantheem ontstaat. Andere symptomen die kunnen optreden in dit stadium zijn gegeneraliseerde lymfadenopathie, hoofdpijn, artralgie en myalgie, condylomata lata en faryngitis. Kenmerkend en soms het enige symptoom is de zogenoemde ‘moth-eaten’ alopecia, die slechts voorkomt bij 4-12% van de patiënten.

Blijft de aandoening niet of onvoldoende behandeld, dan volgt de latente vorm die een vroege fase (korter dan 1 jaar na de primaire of secundaire syfilis) en een late fase kent. De huidafwijkingen kunnen daarbij wegtrekken en patiënten vertonen geen klinische verschijnselen meer. In de vroege latente fase kunnen patiënten nog anderen besmetten. Zonder behandeling zal twee derde van de patiënten in de latente fase blijven, een derde zal overgaan naar de tertiaire fase. De belangrijkste uitingen hiervan zijn neurolues en cardiovasculaire syfilis, waarbij er een vasculitis van de grote vaten optreedt die zich met name uit als een aortitis. Overigens kan neurolues in alle stadia optreden.

Diagnostiek gebeurt middels serologisch onderzoek. Screenend worden eerst non-treponemale testen ingezet, de VRDL- of RPR-test. Bij positief resultaat volgen treponemale testen, waarvan er verschillende bestaan. Bij onze patiënt deden we de antigen-based chemiluminescencetest, waarbij antistoffen worden aangetoond met behulp van gelabeld recombinant Treponema-antigen.

Syfilis moet behandeld worden met antibiotica waarbij benzylpenicilline de eerste keuze is. Voor de primaire, secundaire en vroeg latente syfilis bestaat de behandeling uit een eenmalige intramusculaire injectie van 2,4 miljoen eenheden benzylpenicilline. Voor de laat-latente en de tertiaire vorm is langduriger behandeling noodzakelijk. Als het tijdstip van optreden van de primaire en secundaire syfilis niet bekend is, dient men te behandelen voor een laat latente syfilis.1,2

Prevalentie van de Jarisch-Herxheimerreactie

Bij de behandeling van syfilis kan een Jarisch-Herxheimerreactie optreden. De Oostenrijkse dermatoloog Adolf Jarisch beschreef deze reactie voor het eerst in 1895, in 1902 gevolgd door Karl Herxheimer, een Duitse dermatoloog. De reactie was echter al bekend in de 15e eeuw toen de behandeling van syfilis nog uit arsenicum bestond.3-5 Later werd hij ook beschreven bij andere ziektebeelden die veroorzaakt worden door spirocheten, zoals de ziekte van Lyme en leptospirose.4-6

Gegevens over de prevalentie van de Jarisch-Herxheimerreactie bij de behandeling van syfilis variëren sterk in de literatuur. De prevalentie varieert van 1,4 tot 95%.3,6-8 Deze grote spreiding wordt waarschijnlijk veroorzaakt doordat er vele geringe reacties optreden die patiënten niet melden of doordat de studies in verschillende bevolkingsgroepen zijn uitgevoerd.8

De reactie kan optreden bij alle stadia van syfilis. Het gebeurt echter het meest bij vroege secundaire syfilis en in minder mate bij primaire syfilis,3,6,7 waarbij als prevalenties respectievelijk 95 en 55% worden genoemd. Dit komt waarschijnlijk doordat in de vroegere stadia de hoeveelheid spirocheten hoger is; dit verhoogt de kans op een Jarisch-Herxheimerreactie. Bij een hogere RPR-titer komt de reactie vaker voor.5 Volgens sommige publicaties is er zelfs een lineair verband tussen de hoeveelheid spirocheten en het optreden van de reactie. Hierbij geldt dan een alles of niets principe: boven een bepaald aantal spirocheten treedt de reactie op.3-10 Bij latente of tertiaire syfilis is de prevalentie lager, behalve bij neurolues waarbij een reactie wordt gezien bij 75% van de patiënten.6 Ook is gesuggereerd dat de Jarisch-Herxheimerreactie afhankelijk is van het type antibioticum dat wordt gebruikt. Dit is echter niet bevestigd.3

Symptomen

De klachten van een Jarisch-Herxheimerreactie ontstaan 2-8 h na toediening van de antibiotica. Het meest voorkomende symptoom is koorts. Andere symptomen zijn myalgie, hoofdpijn, misselijkheid en braken, artritis, faryngitis en pijnlijke lymfadenopathie. Bij secundaire syfilis nemen de huidafwijkingen van de syfilis tijdens de reactie vaak toe.3,7,8,10 Bij zwangeren is een vervroegde partus beschreven omdat de reactie kan leiden tot uteriene contracties.6 Bij ernstiger reacties kan initieel hypertensie optreden gevolgd door hypotensie.4-9 Bij het grootste gedeelte van de patiënten is de situatie niet levensbedreigend. De meeste klachten verdwijnen weer binnen 24 h. Bij patiënten met een neurolues of cardiovasculaire syfilis kan de tijdelijke toename van de afwijkingen echter wel levensbedreigend zijn.6 Co-infectie met hiv hangt niet samen met een ernstiger reactie.5

Hepatitis Onze patiënt had toen hij zich bij ons meldde ook een lichte verhoging van de leverenzymwaarden die wezen op cholestase. Differentiaaldiagnostisch dachten we aan een virale hepatitis (met name hepatitis B). Ook een hepatitis als symptoom van syfilis werd overwogen, juist omdat deze vaak cholestatisch is. Hepatitis als een symptoom in het secundaire stadium is zeldzaam en het treedt meestal op bij congenitale syfilis en de late stadia. Mogelijk komt het echter toch vaker voor in vroege stadia dan men vroeger veronderstelde.

Bij uitzondering kan een Jarisch-Herxheimerreactie een hepatitis geven.6 Onze patiënt bleek een hepatitis B-infectie te hebben zonder dat te weten. Hij werd hiervoor behandeld, maar omdat alle leverenzymwaarden duidelijk daalden in de 6 maanden na behandeling van de syfilis is een hepatitis in het kader van syfilis of de Jarisch-Herxheimerreactie niet uitgesloten.

Pathogenese

De precieze pathogenese van de Jarisch-Herxheimerreactie is nog niet duidelijk.3,6-8 Eerst werd gedacht dat de reactie ontstaat doordat endotoxine-achtig materiaal vrijkomt uit de spirocheten.3 Latere studies konden dit echter niet bevestigen.3,7,9 Daarna bleek dat er cytokinen vrijkomen onder invloed van lipoproteïnen uit de gedode spirocheten. Deze cytokinen, waarbij tumornecrosefactor (TNF) en interleukine-6 en -8 de belangrijkste zijn, zouden tot de reactie kunnen leiden.3,4,9 Deze fysiologische veranderingen zijn gelijk aan die bij sepsis waarbij bacteriële toxinen leiden tot het vrijkomen van dezelfde cytokinen.3,6,10

Middelen die tegen deze cytokinen werken (bijvoorbeeld anti-TNF-middelen) verminderen de frequentie en de ernst van de Jarisch-Herxheimerreactie.3-6

Behandeling en beloop

De Jarisch-Herxheimerreactie is een zelflimiterend syndroom dat bij bijna alle patiënten symptomatisch kan worden behandeld. Hoewel meerdere medicaties zijn voorgesteld in de literatuur is er geen effectieve behandeling bekend. De behandeling is voornamelijk ondersteunend. Een goede vullingsstatus en antipyretica kunnen de symptomen en duur van de reactie verminderen, maar de reactie is zo niet te voorkomen.6 Glucocorticoïden hebben geen effect hoewel uit sommige studies bleek dat ze de koorts verlagen en de duur van de symptomen verkortten, maar niet het optreden van de andere verschijnselen.3,6,9 De medicatie moet dan wel tegelijkertijd met of voor de penicilline worden toegediend.6

Onze patiënt werd wel behandeld met prednison: hoewel dit niet zinvol is bij de Jarisch-Herxheimerreactie, gaven wij dit omdat we een anafylactische reactie op de penicilline niet uitgesloten achtten. Achteraf gezien had dit achterwege kunnen blijven, omdat de reactie pas 4 h na toediening van de antibiotica optrad (zoals verderop in de tekst uitgelegd).

Onderscheid met andere aandoeningen

Het is belangrijk om de Jarisch-Herxheimerreactie te onderscheiden van andere ziektebeelden die een vergelijkbaar beeld geven. Een bacteriëmie dan wel sepsis en een allergische reactie zijn de belangrijkste hiervan. Het onderscheid met het laatste is belangrijk omdat de Jarisch-Herxheimerreactie geen reden vormt om penicilline verder te vermijden.3,7,9,10

Het belangrijkste verschil met de allergische reactie is het tijdstip waarop deze optreedt. Een anafylactische reactie op antibiotica treedt direct na de toediening op, meestal binnen 1 of 2 h, terwijl het gemiddeld 4 h duurt voor de Jarisch-Herxheimerreactie optreedt, met een spreiding van 2-8 h. Tijdens de reactie kan de syfilisrash uitbreiden en ook kan er hypotensie optreden. Beide fenomenen waren aanwezig bij onze patiënt. Dit maakt het onderscheid met anafylaxie lastig. Respiratoire verschijnselen komen echter niet voor bij de Jarisch-Herxheimerreactie. Ook het ontbreken van urticaria en eosinofilie kunnen bij het onderscheid helpen.

Als een Jarisch-Herxheimerreactie moeilijk te onderscheiden is van een anafylactische reactie op penicilline is verder onderzoek mogelijk. Bij de Jarisch-Herxheimerreactie zijn geen antistoffen voor penicilline aantoonbaar. Dan is er nog een kleine kans dat er een anafylactische reactie is opgetreden tegen bestanddelen die aan de penicilline zijn toegevoegd, bijvoorbeeld lidocaïne zoals bij onze patiënt. Bij onze patiënt verrichtten wij geen verder onderzoek naar een mogelijke allergie.

Het onderscheid met sepsis is initieel moeilijker en wordt duidelijk uit het beloop. Bij een Jarisch-Herxheimerreactie verdwijnen de verschijnselen bijna altijd binnen 24 h. Vanwege het plotseling ontstaan van de klachten en het ontbreken van een infectiefocus werd in onze casus een sepsis niet aannemelijk geacht. We namen daarom wel kweken af maar gaven nog geen antibiotica.

Dames en Heren, syfilis is de laatste jaren weer in opmars met als gevolg dat ook de Jarisch-Herxheimerreactie vaker zal voorkomen. Hoewel veel patiënten slechts lichte symptomen hebben en medische hulp dan niet nodig is, kan de reactie ook een ernstig imponerend klinisch beeld geven, zoals bij onze patiënt. Het is vooral belangrijk om patiënten te waarschuwen dat dergelijke klachten zich kunnen voordoen. Eventuele verdere antibiotische behandeling kan zonder bezwaar afgerond worden. Voor artsen is het belangrijk om deze reactie te herkennen zodat er bij de betreffende patiënt geen allergische reactie voor het gebruikte antibioticum wordt gemeld. Dan zou deze patiënt namelijk in de toekomst ten onrechte bètalactamantibiotica worden onthouden.

Literatuur
  1. Mattei PL, Beachkofsky TM, Gilson RT, Wisco OJ. Syphilis: a reemerging infection. Am Fam Physician. 2012;86:433-40 Medline.

  2. Clement ME, Okeke NL, Hicks CB. Treatment of syphilis: a systematic review. JAMA. 2014;312:1905-17. Medlinedoi:10.1001/jama.2014.13259

  3. Pound MW, May DB. Proposed mechanisms and preventative options of Jarisch-Herxheimer reactions. J Clin Pharm Ther. 2005;30:291-5. Medlinedoi:10.1111/j.1365-2710.2005.00631.x

  4. Friedland JS, Warrell DA. The Jarisch-Herxheimer reaction in leptospirosis: possible pathogenesis and review. Rev Infect Dis. 1991;13:207-10. Medlinedoi:10.1093/clinids/13.2.207

  5. Yang CJ, Lee NY, Lin YH, et al. Jarisch-Herxheimer reaction after penicillin therapy among patients with syphilis in the era of the hiv infection epidemic: incidence and risk factors. Clin Infect Dis. 2010;51:976-9. Medlinedoi:10.1086/656419

  6. Belum GR, Belum VR, Chaitanya Arudra SK, Reddy BSN. The Jarisch-Herxheimer reaction: revisited. Travel Med Infect Dis. 2013;11:231-7. Medlinedoi:10.1016/j.tmaid.2013.04.001

  7. Miller WM, Gorini F, Botelho G, et al. Jarisch-Herxheimer reaction among syphilis patients in Rio de Janeiro, Brazil. Int J STD AIDS. 2010;21:806-9. Medlinedoi:10.1258/ijsa.2010.010281

  8. Li J, Wang LN, Zheng HY. Jarisch-Herxheimer reaction among syphilis patients in China. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27:1304-7 Medline.

  9. Silberstein P, Lawrence R, Pryor D, Shnier R. A case of neurosyphilis with a florid Jarisch-Herxheimer reaction. J Clin Neurosci. 2002;9:689-90. Medlinedoi:10.1054/jocn.2002.1129

  10. Punia V, Rayi A, Sivaraju A. Stroke after initiating IV penicillin for neurosyphilis: A possible Jarisch-Herxheimer reaction. Case Rep Neurol Med. 2014;2014:548179. Medline

Auteursinformatie

Amphia Ziekenhuis, afd. Inwendige Geneeskunde, Breda.

Drs. K.D. Hendriks, anios interne geneeskunde; dr. R.W. van Etten en drs. P. van Wijngaarden, internisten.

Contact drs. K.D. Hendriks (khendriks2@amphia.nl)

Belangenverstrengeling

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Auteur Belangenverstrengeling
Kelly D. Hendriks ICMJE-formulier
Ronald W. van Etten ICMJE-formulier
Peter van Wijngaarden ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties