Klinisch onderzoekers en farmaceutische industrie. Liaisons dangereuses

Perspectief
J.C. Roos
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:1668-71
Abstract
Download PDF

Samenvatting

De farmaceutische industrie en artsen zijn voor het ontwikkelen van geneesmiddelen en klinisch geneesmiddelenonderzoek op elkaar aangewezen. Onder invloed van maatschappelijke veranderingen dreigt in de verhouding tussen die twee op twee punten scheefgroei. Allereerst is door steeds toenemende marktgerichtheid steeds meer klinisch-wetenschappelijk onderzoek geneesmiddelenonderzoek geworden, waarvan de resultaten lang niet altijd de opwinding rechtvaardigen waarmee ze in de wetenschappelijke pers en lekenpers worden gepresenteerd. Meer ruimte en middelen zouden er moeten komen voor onderzoek dat minder op marktresultaat gericht is, maar meer op fundamentele klinische vraagstukken. Door financiële affiliatie met de industrie wordt de denktrant van artsen beïnvloed, evenals presentatie en richting van onderzoek. Ten tweede is er, naast deze vorm van intellectuele onderwerping aan de industrie, een vorm van financiële onderwerping, waarbij artsen participeren in zogenaamde ‘post-marketing surveillance’-onderzoeken die dat in feite niet zijn en geen wetenschappelijke waarde hebben, maar die uitsluitend het financiële belang van arts en industrie najagen.

‘O glücklich, wer noch hoffen kann Aus diesem Meer des Irrtums auf zu tauchen! Was man nicht weiss, das eben brauchte man, Und was man weiss, kann man nicht brauchen.’ (J.W.von Goethe, Faust)

In de laatste decennia is de invloed van het bedrijfsleven op kunst, cultuur en wetenschap toegenomen als gevolg van de dramatische terugtocht van de overheid als financier. Zo neemt op het gebied van medisch-wetenschappelijk onderzoek de invloed van de farmaceutische industrie als geldschieter, maar ook als initiator, richtinggever en publicist alsmaar toe. De ontwikkeling van geneesmiddelen is allang overgelaten aan de industrie en de enorme investeringen daarvoor drukken niet op de budgetten van de universiteiten, maar die vinden wij wel terug in de prijzen van medicijnen, die net als de universiteiten uit de collectieve middelen betaald moeten worden. De grote financiële belangen van de industrie en de eenzijdige geldstroom uit deze bron beïnvloeden de relatie arts-industrie op een wijze die gevaren herbergt voor de intellectuele en morele onafhankelijkheid van artsen. In dit artikel zal ik dit probleem nader bespreken.

noodzakelijke versus winstgevende geneesmiddelen

De industrie heeft er belang bij medicijnen te maken die door grote groepen patiënten langdurig gebruikt moeten worden. Dit verklaart de grote belangstelling voor hypertensie en hyperlipidemie, evenals de tendens om geneesmiddelen te ontwikkelen die het leven veraangenamen, maar minder essentieel zijn voor het bestrijden van ziekten. Zo zien wij vermageringsmiddelen, haargroeimiddelen en erectiepillen (overigens door toeval ontdekt) verschijnen, ongetwijfeld nuttig, maar alleen voor de westerse maatschappij die zich de luxe veroorloven kan. De overheid krijgt hiervoor de rekening gepresenteerd in de vorm van peperdure, collectief betaalde geneesmiddelen, een probleem waar de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport dagelijks mee te maken heeft. Ook de niet-westerse landen, het grootste deel van de wereldbevolking vertegenwoordigend, krijgen een rekening voorgelegd: zij wachten en kunnen voorlopig blijven wachten op betaalbare tuberculostatica, antimalariamiddelen en antiretrovirale medicijnen. Grotere invloed van arts-onderzoekers en overheden op dit gebied zou te wensen zijn.

tendentieuze weergave van resultaten

De bepalende invloed van de farmaceutische industrie op de richting van het geneesmiddelenonderzoek is op zijn beurt doorslaggevend voor het soort onderzoek en de presentatie daarvan. De medische tijdschriften staan vol met methodologisch voortreffelijke, dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken van duizenden patiënten, het één met een nog fraaier acroniem dan het ander, obligaat voorzien van de Kaplan-Meier-curve die duidelijk maakt dat het middel een statistisch significante reductie geeft van de onderzoeksuitkomsten. Zonder het belang en de kwaliteit van deze onderzoeken in twijfel te trekken, wil ik erop wijzen hoe ze door inhoud en presentatie de manier van denken en daarmee de intellectuele onafhankelijkheid van de arts en de klinisch onderzoeker kunnen beïnvloeden.

Een voorbeeld hiervan komt uit de wereld van de cholesterol. De niet aflatende stroom van grote trials vindt zijn weerslag in de herziene consensus ‘Cholesterol’ en is een indicator voor het grote financiële belang van de farmaceutische industrie bij de ontwikkeling van statinen.12 Globaal samengevat tonen deze onderzoeken aan dat verlaging van de concentratie van ‘low-density’-lipoproteïnecholesterol na 5 jaar een statistisch significante reductie geeft van de uitkomsten ‘sterfte aan hartinfarct’ en ‘optreden van hartinfarct’, en wel meer naarmate het uitgangsrisico groter is. In al deze artikelen wordt naast de absolute-risicoreductie steeds de reductie van het relatief risico genoemd, een weinigzeggende grootheid die de betekenis van de resultaten alleen maar vertekent: 50 reductie van het relatief risico betekent namelijk volstrekt iets anders wanneer het aantal patiënten bij wie de onderzoeksuitkomst optreedt van 60 naar 30 gaat dan wanneer deze van 6 naar 3 gaat. In het eerste voorbeeld moeten 3 patiënten behandeld worden om er 1 voor de uitkomst te behoeden, in het tweede zijn dat er circa 30. In de reclamefolders voor statinen worden dan ook alleen de relatieve reducties genoemd: de 22 reductie van de sterfte aan hartinfarct in een secundaire-preventieonderzoek3 oogt imposanter dan de betrekkelijk geringe absolute reductie van 14,1 naar 11 (een reductie van 3,1), hoe belangrijk die op zichzelf ook is. Onderzoekers doen er dan ook goed aan hun denken en presentatie niet te laten beïnvloeden en zouden het noemen van relatieve-risicoreducties moeten vermijden.

Uit hetzelfde onderzoek blijkt dat ongeveer 30 patiënten met coronairlijden 5 jaar behandeld moeten worden om 1 sterfgeval te voorkomen. Dit betekent dat 29 patiënten het middel ‘voor niets’ geslikt hebben (niet voor niets, statinen zijn duur). Dit is de industrie welgevallig en vermoedelijk ook de reden dat mijn exemplaar van de nieuwe consensus ‘Cholesterol’ voorzien is van een reclame van de farmaceutische industrie (een bladwijzer) om aan te geven dat de farmaceutische zegen op dit boekje rust.

‘overkill’ maskeert gebrek aan kennis

Het is in de geneeskunde heel gewoon om te werken met een zekere mate aan ‘overkill’. Alle vaccinatieprogramma's en preventieprogramma's van trombose bijvoorbeeld berusten op het principe van behandeling van de hele groep om slechts een enkeling leed te besparen. Voor de onderzoeker is de vraag echter interessant of hij die subgroep van 3,1 uit het aangehaalde voorbeeld bij wie het middel wél helpt, kan identificeren. Dat de gemiddelde patiënt na een hartinfarct - klachten of geen klachten - een angiotensineconverterend-enzymremmer, een ?-blokker, acetylsalicylzuur en een statine moet slikken, mag dan ‘evidence-based’ zijn, het illustreert tevens ons gebrek aan kennis en onze onmacht om gericht en individueel te behandelen. Vooral wat wij niet weten, interesseert ons als klinisch wetenschappers, zoals de verzuchting van Goethes Faust in de aanhef van dit artikel aangeeft. Wat men ook niet weet, is of de ƒ 40.000,- die 1 gewonnen levensjaar volgens de nieuwe consensus kost,12 niet meer opbrengt indien deze op andere wijze besteed wordt, zoals aan preventie van roken door scholieren.

de echte vragen blijven liggen

Zo zijn er vele fundamentele epidemiologische en pathogenetische vraagstukken met betrekking tot de hartvaatziekten (te denken valt aan Chlamydia-infecties en heterozygote hyperhomocysteïnemie) die niet direct geneesmiddelgebonden zijn en die om opheldering vragen. De stimulans voor dit soort onderzoek zal echter niet zo snel komen van de farmaceutische industrie, omdat deze belang heeft bij polyfarmacie. Daarom blijft onderzoeksinitiatief van artsen en klinisch onderzoekers, op basis van andere financiële bronnen dan de farmaceutische, zo belangrijk. Te veel onderzoekscapaciteit van universiteiten en opleidingsziekenhuizen wordt gebruikt voor geneesmiddelenonderzoek, met als resultaat soms nogal saaie, elkaar deels duplicerende onderzoeken, omdat voor ieder afzonderlijk ‘me too’-geneesmiddel uit een geneesmiddelklasse waarvan het effect allang is aangetoond opnieuw het effect moet worden bewezen.

conflicterende belangen

Financiële afhankelijkheid van klinisch onderzoekers leidt ook tot belangenverstrengeling die aanleiding kan zijn voor conflicten en morele problemen. In dit tijdschrift beschreven Van der Graaf et al. de navrante geschiedenis van de falende Björk-Shiley-hartklepprothese, een drama dat zich over een periode van 20 jaar afspeelt en dat begon met het achterhouden van vitale informatie door de industrie en de met die industrie samenwerkende artsen.4

De geschiedenis van de calciumantagonisten laat zien hoe belangenverstrengeling het oordeel beïnvloedt. Toen Psaty kwam met de bevinding dat calciumantagonisten bij de behandeling van hypertensie een mogelijk ongunstig effect hadden op het risico op een hartinfarct, werd hij geconfronteerd met zeer veel juridische intimidatie en media-intimidatie, die niets met wetenschap, maar alles met markt te maken hadden. 56

Deyo et al. geven voorbeelden van wetenschappers die blootstonden aan publicitaire en juridische aanvallen, omdat zij resultaten publiceerden die de belangen van de industrie konden schaden.6 Vandenbroucke en Grobbee gaan op dezelfde plaats uitvoerig in op de manier waarop de industrie (en niet alleen de farmaceutische) omgaat met mogelijk slecht nieuws en laten zien hoe geruststellende berichten uit de medische beroepsgroep zelf gewantrouwd moeten worden wegens de financiële belangenverstrengeling.7 Zij besluiten met een pleidooi voor meer gemengde financiering van onderzoek en een grotere rol van de overheid bij geneesmiddelenbewaking. Het ideaal in de toekomst zou kunnen zijn een in Europees verband gefinancierd instituut voor excellent fundamenteel onderzoek op het breedst mogelijke gebied van geneesmiddelenontwikkeling, naar analogie van de National Institutes of Health in de VS.

Onbruikbare ‘post-marketing surveillance’

Er is nog een kenmerk dat de verhouding tussen artsen en farmaceutische industrie tot een ‘liaison dangereuse’ maakt. Ik doel hiermee op bepaalde praktijken die de arts financieel afhankelijk maken van de industrie, waardoor zijn morele integriteit bedreigd wordt. Ik schreef al eerder over het verschijnsel ‘post-marketing surveillance’ (PMS), daarmee doelend op een geperverteerde vorm waarbij een arts zich voor het voorschrijven van een recept door de industrie laat betalen, onder het mom van deelname aan PMS.8

Geneesmiddelenbewaking na introductie van een middel op de markt is belangrijk en gaat terug tot de vorige eeuw, toen kort na het toepassen van chloroform als narcoticum de eerste dode viel.9 Voor The Lancet was dat reden een oproep te doen om melding te maken van met anesthesie samenhangende ongelukken, waarmee de eerste vorm van ‘pharmacovigilance’ geïnitieerd werd. In deze eeuw hebben calamiteiten (met bijvoorbeeld thalidomide (teratogene effecten) en practolol (scleroserende peritonitis)) ons geleerd hoe belangrijk het is alert te zijn op bijwerkingen. De arts heeft hierin een unieke taak en als voorschrijver de verantwoordelijkheid voor de rapportage ervan.

De gang van zaken bij het rapporteren van bijwerkingen werd eerder beschreven door Broekmans et al.10 In het kader van de Europese regelgeving zijn de farmaceutische industrieën aan regels gebonden. Zo worden ze verplicht om na introductie van een middel op de markt op gezette tijden te rapporteren. De te overleggen voortgaande veiligheidsrapportage (‘safety update reports’) moet literatuuroverzichten, casuïstische mededelingen, klinische onderzoeken en alle meldingen van bijwerkingen bevatten die zijn binnengekomen, rechtstreeks gedaan of via de landelijke meldpunten verzameld.11 De industrie kan daarbij gebruikmaken van PMS-onderzoek, ook wel postautorisatieveiligheidsonderzoek geheten, en hier zit het probleem. De wetgever doelt hier namelijk uitdrukkelijk op onderzoek dat de toets der wetenschappelijke kritiek kan doorstaan. Wesseling en Offerhaus gingen al eerder in dit tijdschrift in op de betekenis en de plaats van PMS in Nederland en zelf rapporteerde ik een vorm van misbruik die maakt dat de term ‘PMS’ dusdanig gecontamineerd is, dat wij hem beter kunnen afschaffen.8 12-14 Wat wij als receptschrijvende artsen namelijk meestal als PMS-onderzoek voorgelegd krijgen, is wat in de VS ‘seeding trial’ heet, een activiteit bedoeld om artsen het voorschrijven van een bepaald geneesmiddel aan te leren. De artsen die aan dat soort onderzoek deelnemen, hoeven meestal niet meer te doen dan van de patiënten die zij het betreffende middel voorschrijven een paar anonieme patiëntengegevens op te geven (initialen, leeftijd, geslacht, diagnose en bijvoorbeeld een enkel laboratoriumgegeven) en bij vervolgbezoeken het resultaat en eventuele bijwerkingen van behandeling. Er zijn nooit inclusiecriteria of -eisen, er is nooit controle op de wijze waarop het onderzoek gedaan wordt. De wetenschappelijke waarde van deze onderzoeken is nul en ze kunnen door de industrie ook niet gebruikt worden voor de veiligheidsrapportage. Deze onderzoeken dienen alleen om het marktaandeel te vergroten (‘promote your market share’ is daarom een juistere omschrijving van PMS).

Met het vergroten van het marktaandeel is op zich niets mis, maar de manier waarop deugt niet. Dat komt doordat de arts voor de luttele inspanning die het kost het formulier in te vullen al gauw een beloning krijgt van ƒ 150,- tot ƒ 300,-, zoals mij gebleken is uit gesprekken met artsenbezoekers. Een eenvoudige rekensom leert dat door per week 5 patiënten in een dergelijk ‘onderzoek’ op te nemen een arts gemakkelijk ƒ 50.000,- of meer per jaar kan bijverdienen. Hoewel geen wet wordt overtreden, is deze handelwijze moreel verwerpelijk. De vaak kostbaar uitgevoerde mappen met patiëntengegevens zijn niets dan cosmetische versiering, want de gegevens zijn onbruikbaar en verbloemen slechts de financiële beloning voor het voorschrijven van een geneesmiddel.

Er mag geen verband bestaan tussen het schrijven van een recept en een beloning daarvoor. De patiënt heeft recht op een arts die onafhankelijk en naar beste inzicht een keuze maakt uit de middelen, zonder gedachte aan geldelijk gewin. In de praktijk leidt dit ook tot ander onaanvaardbaar gedrag, zoals het overzetten van een patiënt van het ene op het andere middel met als enige reden de daaraan gekoppelde beloning, het verzinnen van patiëntengegevens (oplichting dus) en het schaamteloos chanteren van de industrie met geldelijke eisen of betaling in natura. Dit komt allemaal, helaas, voor en het wordt tijd dat de artsen hier zelf een eind aan maken, vóór de overheid het doet. Offerhaus heeft in dit tijdschrift in 1992 al in ondubbelzinnige bewoordingen een eind aan deze praktijken bepleit.15

conceptrichtlijnen

Mores moeten soms geleerd worden. Het ligt daarom op de weg van de Landelijke Huisartsen Vereniging en van de specialistenberoepsverenigingen om richtlijnen uit te vaardigen voor deelneming aan door de industrie gesponsord onderzoek van reeds geregistreerde geneesmiddelen. Die richtlijnen zouden ongeveer het volgende kunnen behelzen:

- Doe alleen mee aan een onderzoek waarvan de doelstelling duidelijk, ondubbelzinnig en verifieerbaar is gedefinieerd, zoals een veiligheidsrapportage in het kader van de herregistratie binnen de Europese regelgeving.

- Doe alleen mee aan wetenschappelijk deugdelijke onderzoeken; in het algemeen zijn dat gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken, met strenge insluitingscriteria, waarbij bijvoorbeeld twee gelijkwaardige middelen vergeleken worden of een middel met een placebo.

- Doe alleen mee aan onderzoeken die zijn goedgekeurd door met name genoemde medisch-ethische commissies en waarvoor de patiënt schriftelijk zijn of haar toestemming moet geven.

Dit soort onderzoeken, die in opzet niet verschillen van fase-III-onderzoeken, vragen van een arts tijd, deskundigheid en inspanning, en die mogen ook goed beloond worden. Ook de industrie kan een bijdrage leveren aan het verhelderen van de verhouding tussen haarzelf en de arts door onderzoek uit te besteden aan gespecialiseerde deskundige bureaus, die de kwaliteit van het onderzoek garanderen en in een onafhankelijker positie verkeren ten opzichte van de onderzoeker dan de industrie zelf. Dat zal ongetwijfeld iets duurder zijn, maar als alle miljoenen die nu besteed worden aan nonsens-PMS uitgegeven worden aan echt onderzoek, zijn de patiënt, de arts en uiteindelijk ook de industrie daarmee gebaat.

Literatuur

  1. Centraal Begeleidingsorgaan voor de IntercollegialeToetsing (CBO). Behandeling en preventie van coronaire hartziekten doorverlaging van de plasmacholesterolconcentratie. Consensus cholesterol. Tweedeherziening april 1998. Utrecht: CBO; 1998.

  2. Simoons ML. Casparie AF. Behandeling en preventie vancoronaire hartziekten door verlaging van de serumcholesterolconcentratie;derde consensus ‘Cholesterol’. Ned Tijdschr Geneeskd1998;142:2096-101.

  3. The Long-Term Intervention with Pravastatin in IschaemicDisease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and deathwith pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range ofinitial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57.

  4. Graaf Y van der, Kallewaard M, Algra A. Kroniek van eenondeugdelijke hartklepprothese. Ned Tijdschr Geneeskd1998;142:1645-8.

  5. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS, LemaitreR, Smith NL, et al. The risk of incident myocardial infarction associatedwith anti-hypertensive drug therapies abstract. Circulation 1995;91:925.

  6. Deyo RA, Psaty BM, Simon G, Wagner EH, Omenn GS. Themessenger under attack - intimidation of researchers by special-interestgroups. N Engl J Med 1997;336:1176-80.

  7. Vandenbroucke JP, Grobbee DE. Lessen uit eenkunsthartklep-controverse. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:1648-52.

  8. Roos JC. Post-marketing surveillance. Ned TijdschrGeneeskd 1996; 140:620-1.

  9. Routledge Ph. 150 years of pharmacovigilance. Lancet1998;351:1200-1.

  10. Broekmans AW, Lekkerkerker JFF, Koning GHP de, Vree PH.Nieuwe regels voor het melden van bijwerkingen in Nederland na 1995. NedTijdschr Geneeskd 1996;140:1166-7.

  11. Pharmacovigilance of medicinal products for human use.Council Regulation (EEC) nr 2309/93 and Council Directive 75/3191 EEC.Brussel: Europese Commissie; 1995.

  12. Wesseling H. Nederland en ‘post-marketingsurveillance’. Ned Tijdschr Geneeskd 1992;136:7-8.

  13. Offerhaus L. Arts en farmaceutische industrie. II.‘Post-marketing surveillance’. Ned Tijdschr Geneeskd1992;136:36-41.

  14. Roos JC. Geneesmiddelenbewaking. Ned Tijdschr Geneeskd1996; 140:1168-9.

  15. Offerhaus L. Arts en farmaceutische industrie. I. Langsde koninklijke weg of per Royal Class? Ned Tijdschr Geneeskd1992;136:13-6.

Auteursinformatie

Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, afd. Interne Geneeskunde, Amsterdam.

Dr.J.C.Roos, internist, Weteringschans 125, 1017 SC Amsterdam.

Reacties