Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een vutter met vermoeidheid en klapvoeten

Opzet van dit artikel

De ziektegeschiedenis wordt beschreven zoals die zich in de praktijk heeft voorgedaan. Ook het commentaar dat aan een ‘ervaren clinicus’ (die niet bij de patiënt was betrokken) werd gevraagd, is onveranderd weergegeven. Het gaat om de didactische waarde van de praktijksituatie.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 64-jarige ambtenaar die net wilde gaan genieten van de VUT, werd geplaagd door hevige vermoeidheid, waarvoor hij begin 1994 het spreekuur van zijn huisarts bezocht. Hij was de voorgaande 9 maanden 8 kg afgevallen en zijn stoelgang was veranderd. Er volgde een uitgebreid interngeneeskundig onderzoek en laboratoriumonderzoek. Hierbij bleek de BSE 7 mm na 1 h, de hemoglobineconcentratie 10,1 mmol/l, het trombocytenaantal 537 × 10⁹/l en het leukocytenaantal 10,0 × 10⁹/l, met normale differentiatiewaarden. De vitamine-B₁₂-concentratie was licht verlaagd, zodat voor orale suppletie werd gekozen. In het serum werd een spoortje (

Medio 1994 kreeg patiënt tijdens het lopen het gevoel alsof er kussentjes onder zijn voetzolen zaten. Een paar weken later had hij een opstijgend doof gevoel tot aan de knieën. Hij begon te vallen en kon op kleine oneffenheden zijn evenwicht niet goed bewaren. In de herfst kreeg hij klapvoeten. Zijn echtgenote hoorde hem in de verte al aankomen. Patiënt had geen problemen met het plassen en het passagegevoel was ook normaal. Enkele weken later begonnen ook zijn vingers gek aan te voelen en kreeg hij het gevoel alsof de vingertoppen dood waren.

De voorgeschiedenis van patiënt vermeldde coronairziekte, waarvoor hij een bypassoperatie had ondergaan: sindsdien gebruikte hij acetylsalicylzuur. De familieanamnese was blanco voor neurologische ziekten.

Bij onderzoek begin 1995 was patiënt inmiddels rolstoelgebonden en cachectisch. De bloeddruk was 130/80 mmHg en de pols regulair en equaal. Bij lichamelijk onderzoek worden er supraclaviculair links 2 vast aanvoelende niet-pijnlijke kleine lymfkliertjes gevoeld, met een diameter van 0,5 tot 1,0 cm. De lever en milt waren niet palpabel. Het overige lichamelijke onderzoek toonde geen afwijkingen. Bij neurologisch onderzoek was er aan de armen geen atrofie of zwakte. Het gevoel was normaal, behoudens een verkorte vibratiezin aan de middelvinger. De reflexen waren symmetrisch opwekbaar en de coördinatie was ongestoord. Bij onderzoek van de benen bleek een forse atrofie aan de spieren van de onderbenen. De kracht was verminderd: proximaal was er een parese, maar patiënt kon nog wel tegen weerstand in bewegen. De voetheffers kon hij alleen loodrecht op de zwaartekracht bewegen, maar de voetstrekkers ook tegen de zwaartekracht in. Het gevoel was vanaf de knie gestoord voor zowel de pijnzin, de fijne tastzin, de vibratiezin en het positiegevoel. Er was een areflexie aan de benen. De voetzoolreflex verliep indifferent. De coördinatie was normaal. Patiënt kon niet zonder steun lopen.

Bij neurofysiologisch onderzoek een maand later werden de volgende afwijkingen gevonden: (a) fibrillaties in de M. interosseus en de M. tibialis anterior; (b) verlengde distale motorische latentie, sterk vertraagde motorische geleiding en sterk vertraagde F-golven van de N. medianus en de N. ulnaris; (c) verlaagde amplitude van de sensibele actiepotentiaal van de N. medianus en de N. ulnaris; (d) verlaagde amplitude van de motorische actiepotentiaal van de N. peroneus en de N. tibialis; (e) niet-opwekbare sensibele actiepotentiaal van de N. suralis.

vragen aan de neuroloog en de internist

Vragen aan de neuroloog

1. Waar lokaliseert u de aandoening en welke oorzaken overweegt u?

2. Zoudt u nog verder aanvullend onderzoek verrichten en, zo ja, welk?

3. Zoudt u nog een consult vragen; zo ja, van welk specialisme?

Vragen aan de internist

1. Welke type aandoening verwacht u op interngeneeskundig gebied? Welke oorzaak (in welke volgorde van waarschijnlijkheid) overweegt u op grond van ziektegeschiedenis, lichamelijk onderzoek en het eerder uitgevoerde laboratoriumonderzoek?

2. Welk aanvullend onderzoek acht u noodzakelijk?

commentaar van de neuroloog

1. De klachten en de gevonden afwijkingen bij lichamelijk onderzoek wijzen op een stoornis van het perifere zenuwstelsel: atrofie van de verzwakte spieren, parese aan de benen, areflexie en gevoelsstoornissen voor alle soorten prikkels. Deze combinatie wijst op een aandoening van de perifere zenuwen of de zenuwwortels. Gezien de verdeling van de symptomen, meer aan de benen dan aan de armen, meer distaal dan proximaal, is hier sprake van een poly(radiculo)neuropathie. Bij deze patiënt is de polyneuropathie in de loop van 9 maanden ontstaan en in ernst toegenomen, zodat wij kunnen spreken van een geleidelijke progressie. De patiënt is behoorlijk invalide geraakt, zodat de polyneuropathie als ernstig bestempeld kan worden.

Het neurofysiologisch onderzoek bevestigt de diagnose ‘polyneuropathie’ en geeft informatie over het type polyneuropathie: de denervatieverschijnselen wijzen op axonaal verval, de afgenomen amplitude van de sensibele actiepotentialen (armzenuwen) of zelfs het niet opwekbaar zijn daarvan (N. suralis) duiden erop dat ook sensibele zenuwen in het ziekteproces betrokken zijn. De verlengde distale motorische latentie bij stimulatie van een zenuw en de vertraagde motorische geleidingssnelheden passen bij demyelinisatie. Wij moeten bij de besproken patiënt daarom spreken van een gemengde axonaal-demyeliniserende polyneuropathie.

Samenvattend hebben wij te maken met een oudere patiënt met een progressieve sensorimotorische, axonaal-demyeliniserende polyneuropathie. Een mondvol, maar zo'n beschrijving kan nuttig zijn bij het opsporen van de oorzaak van de polyneuropathie. De overige gegevens uit de anamnese kunnen ons op weg helpen. Voordat de polyneuropathie ontstond, had patiënt gewichtsverlies en een malaisegevoel, met een veranderd defecatiepatroon. Hierbij dringt zich al snel de gedachte aan een maligniteit op. De indertijd geraadpleegde internist heeft ook onderzoek in die richting gedaan, maar vond weinig afwijkingen. De trombocytose en het paraproteïnetype IgG vormden de enige abnormale bevindingen. Geen melding wordt gemaakt van de serumglucosespiegel. Bij een niet-ontdekte diabetes mellitus kunnen gewichtsverlies optreden en een sensorimotorische polyneuropathie, meestal overwegend sensorisch, met een gemengd axonaal-demyeliniserend karakter; deze is echter over het algemeen niet zo ernstig als bij deze patiënt. Het veranderde ontlastingspatroon zou kunnen passen bij een stoornis van het autonome zenuwstelsel, die bij een polyneuropathie door diabetes mellitus vaak voorkomt.

Een belangrijk gegeven is de aanwezigheid van ‘een spoortje paraproteïne type IgG’. Bij een monoklonale gammopathie (type IgM, IgG, IgA) kan immers een polyneuropathie bestaan. Zo'n monoklonale gammopathie kan een uiting zijn van een onderliggende ziekte: een plasmaceldyscrasie door bijvoorbeeld een multipel myeloom (ziekte van Kahler), macroglobulinemie (IgM-paraproteïnemie), primaire amyloïdose, lymfoom of een andere maligne lymfoproliferatieve ziekte. Is zo'n onderliggende aandoening uitgesloten, dan spreken wij van ‘monoclonal gammopathy of undetermined significance’ (MGUS).

Een MGUS-polyneuropathie komt vooral voor op middelbare en oudere leeftijd, kan demyeliniserend, soms gemengd, soms axonaal zijn, maar is meestal niet zo ernstig. Op myelinescheden van perifere zenuwen van patiënten met een MGUS-polyneuropathie met een IgM-paraproteïne zijn immuundeposities aangetoond en bij de helft van deze patiënten zijn antilichamen tegen het ‘myeline-geassocieerde glycoproteïne’ gevonden. Een MGUS-polyneuropathie kan klinisch gelijkenis vertonen met een chronisch inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, maar daarbij staan de motorische afwijkingen en, bij neurofysiologisch onderzoek, de demyelinisatie nog meer op de voorgrond dan bij de besproken patiënt.

In deze casus is een onderliggende ziekte waarschijnlijk, gezien de cachexie en de lichte trombocytose. De opvallende aanwezigheid van 2 lymfklieren supraclaviculair zou kunnen wijzen op een non-Hodgkin-lymfoom of een andere maligniteit. De veranderde stoelgang, zoals gezegd mogelijk ten gevolge van een autonome disfunctie, zou kunnen wijzen op amyloïdose. Het lijkt mij van belang het onderzoek vooral in de richting van een lymfoproliferatieve ziekte voort te zetten.

2. Als aanvullend onderzoek zou ik nog willen laten verrichten: allereerst weer een bepaling van de serumglucosespiegel, nogmaals een immuno-elektroforese van serum, en urineonderzoek naar eiwitten van Bence-Jones.

3. Als de serumglucosewaarde en de thoraxfoto normaal zijn, zou ik in nauwe samenwerking met de geconsulteerde internist/hematoloog een herhaling willen van de beenmergpunctie en (of) de botbiopsie. Overwogen kan worden een open biopsie te laten verrichten van één van de supraclaviculaire lymfklieren; eventueel kan men röntgenfoto's van de lange pijpbeenderen, het bekken en de schedel maken (met het oog op de ziekte van Kahler) of onderzoek verrichten van een rectum- en een N.-suralis-biopt voor het aantonen van amyloïd.

De uiteindelijke diagnose zal waarschijnlijk neerkomen op: ‘polyneuropathie bij een paraproteïnemie, die mogelijk berust op een maligne lymfoom, een multipel myeloom of een MGUS’, indien er geen oorzaak voor de paraproteïnemie wordt gevonden.

commentaar van de internist

1. Bij presentatie (begin 1994) worden weinig aanknopingspunten voor ernstige, interngeneeskundige afwijkingen gevonden. Onverklaard blijven echter de trombocytose, het spoortje paraproteïne en de licht verlaagde vitamine-B₁₂-concentratie. In het daaropvolgende jaar ontstaat bij patiënt een snel progressieve polyneuropathie en worden in de linker supraclaviculaire regio 2 lymfkliertjes gevonden die mogelijk maligniteit bevatten.

De uitgebreide interngeneeskundige differentiaaldiagnose van polyneuropathie kan mijns inziens worden beperkt door de aanwezigheid van de paraproteïnemie en de ontwikkeling van pathologische lymfomen. Hoewel vitamine-B₁₂-deficiëntie een polyneuropathie kan veroorzaken, is er bij patiënt slechts een gering tekort, ontbreken anemie of trombopenie en zijn er geen megaloblastaire veranderingen in het beenmerg. Ik kom tot de volgende differentiaaldiagnose:

MGUS of multipel myeloom. Zowel bij MGUS als bij multipel myeloom kan polyneuropathie de eerste manifestatie van de ziekte zijn. Multipel myeloom is echter onwaarschijnlijk gezien de normale BSE, het niet-afwijkende beenmerg en de geringe hoeveelheid paraproteïne bij presentatie. Multipel myeloom kan echter wel zijn ontstaan in het jaar dat is verlopen sinds patiënt voor het eerst kwam. MGUS blijft mogelijk, maar is wel onwaarschijnlijk, doordat er lymfomen zijn ontstaan.

Primaire amyloïdose. Amyloïddeposities kunnen de polyneuropathie en de maagdarmmotiliteitsstoornissen verklaren. Amyloïd werd echter niet aangetroffen in het sigmoïdbiopt en gaat niet gepaard met pathologische lymfomen.

Non-Hodgkin-lymfoom. De polyneuropathie, de paraproteïnemie, het gewichtsverlies (als paraneoplastisch verschijnsel of als gevolg van een gestoorde motiliteit bij een darmlokalisatie van het lymfoom) en de palpabele, pathologische lymfomen kunnen hierbij passen. Polyneuropathie en paraproteïnemie kunnen ook voorkomen bij chronische lymfatische leukemie en bij de ziekte van Waldenström. Het aanvankelijk normale beenmerg pleit echter tegen een chronische lymfatische leukemie en de afwezigheid van IgM-paraproteïne tegen de ziekte van Waldenström.

POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, M-proteïne (ander woord voor paraproteïne), huidafwijkingen, ook wel osteosclerotisch myeloom genoemd). Kenmerkend voor dit ziektebeeld zijn de ook bij patiënt aanwezige verschijnselen: polyneuropathie, lymfadenopathie, trombocytose, normale hemoglobinewaarde en vaak minder dan 5 plasmacellen in het beenmerg, met slechts een spoortje paraproteïne. De organomegalie, endocrinopathie en huidveranderingen ontbreken echter in deze ziektegeschiedenis.

Ziekte van Castleman. Al dan niet in combinatie met een POEMS-syndroom optredend, gaat dit ziektebeeld gepaard met lymfomen. Bij hypergammaglobulinemie (hierover zijn bij deze patiënt geen gegevens), anemie en een hoge BSE dient het plasmaceltype van de ziekte van Castleman te worden overwogen. Een paraproteïnemie ontbreekt echter meestal bij de ziekte van Castleman. Bij de hyaliene-vasculaire variant ontbreken de anemie en de verhoogde BSE meestal.

2. De oplossing ligt zeer waarschijnlijk in histologisch en immunohistochemisch onderzoek van één van de supraclaviculaire lymfomen. Tevens dient nader stadiëringsonderzoek te worden verricht (door CT-onderzoek van thorax en abdomen en beenmergonderzoek met immunofenotypering) teneinde lymfoomlocaties elders of een ontwikkeling van multipel myeloom op te sporen. BSE, bloedbeeld, eiwitspectrum (inclusief onderzoek op excretie van lichte ketens in de urine) en nierfunctie dienen opnieuw te worden bepaald.

beschouwing

De polyneuropathie bij deze patiënt kunnen wij classificeren als een chronische (de definitie van ‘chronisch’ is ‘ontstaan in meer dan 12 weken’), progressieve, zowel sensibele als motorische, voornamelijk axonale polyneuropathie.

Diabetes mellitus

Zoals terecht opgemerkt, dient bij een polyneuropathie allereerst de glucosespiegel te worden bepaald. Diabetes mellitus is immers de meest voorkomende oorzaak van een polyneuropathie (tabel).

Vitamine-B₁₂-deficiëntie.

De iets verlaagde vitamine-B₁₂-concentratie hangt waarschijnlijk samen met de cachexie en is een zeer onwaarschijnlijke oorzaak voor de verschijnselen bij deze patiënt. Klinisch uit een vitamine-B₁₂-deficiëntie zich namelijk meestal als een gedissocieerde sensibiliteitsstoornis (een uitval van positie- en vibratiezin, met behoud van fijne tast- en pijnzin). Een ander argument tegen vitamine-B₁₂-deficiëntie als oorzaak is dat de verschijnselen toenamen ondanks suppletie. Dit laatste geldt ook voor de polyneuropathie ten gevolge van hypothyreoïdie.

Paraneoplasie

Zoals beide clinici aangeven, behoort een paraneoplastische polyneuropathie zeker tot de mogelijkheden. De meest voorkomende paraneoplastische polyneuropathie is de subacute sensibele neuropathie. Deze polyneuropathie wordt klinisch vooral gekenmerkt door een sensibele ataxie. Omdat bij de beschreven patiënt de polyneuropathie niet subacuut begon en er bovendien uitgesproken veel motorische verschijnselen waren, is deze mogelijkheid niet waarschijnlijk.

Paraproteïnemie

De enige richtinggevende afwijking bij het aanvullend onderzoek is inderdaad de paraproteïnemie. Hierbij moet worden opgemerkt dat een paraproteïnemie ook bij gezonde ouderen gevonden kan worden en dat het percentage mensen met een paraproteïnemie stijgt met de leeftijd (0,1-3).1 Boven de 95 jaar is dit percentage zelfs 19. Bij een combinatie van een paraproteïnemie en een polyneuropathie zonder andere oorzaak is een causale relatie zeer waarschijnlijk.2 Deze causale relatie is inmiddels duidelijk aangetoond bij een IgM-paraproteïnemie. Bij deze patiënt bestond er evenwel een IgG-paraproteïnemie. Beide clinici wijzen er terecht op dat bij een polyneuropathie met paraproteïnemie altijd naar een oorzaak voor de paraproteïnemie moet worden gezocht. Belangrijk is dat het beenmergonderzoek wordt herhaald, omdat er algemene ziekteverschijnselen zijn. Een andere reden daarvoor is dat er getwijfeld moet worden aan het ‘goedaardig’ zijn van de paraproteïnemie, gezien het snel progressieve beloop van de polyneuropathie.3 Bij een dergelijke progressie moet er dan ook opnieuw overleg plaatsvinden met de internist (hematoloog). Al een halfjaar na het eerste beenmergonderzoek kan een lymfoproliferatieve aandoening wel aantoonbaar zijn. Bij het stellen van de indicatie voor herhaling van een beenmergonderzoek is het van belang te weten of het eerste onderzoek een biopt of een punctie is geweest. Lymfoproliferatieve aandoeningen zijn namelijk vaak haardvormig in het beenmerg aanwezig. Bij aspiratie van het beenmerg is de kans groot dat, mede door de vaak lokale fibrose in de pathologische haarden, alleen normale beenmergcellen worden opgezogen. Bij de diagnostiek van lymfoproliferatieve aandoeningen geniet het beenmergbiopt daarom de voorkeur. Dat kan ook worden gebruikt om een amyloïdose uit te sluiten, maar terecht wijzen beide clinici erop dat daarvoor ook ander weefselonderzoek noodzakelijk is: een buikhuidvet- en eventueel een rectum- of een N.-suralis-biopt. Het stellen van de diagnose ‘amyloïdneuropathie’ is van belang, omdat deze vorm van polyneuropathie doorgaans leidt tot vele en invaliderende autonome verschijnselen (zoals ernstige orthostatische hypotensie, hartritmestoornissen en maagdarmmotiliteitsstoornissen) en een zeer slechte prognose heeft. De meeste patiënten overlijden binnen 1 jaar na het stellen van de diagnose.

Een biopt van de supraclaviculaire klieren is een voor de hand liggende vorm van diagnostiek, die door beide clinici werd geadviseerd en werd uitgevoerd.

epicrise

Bij onderzoek van 1 van de 2 supraclaviculaire klieren werd een plasmacellulaire, angiofolliculaire hyperplasie aangetroffen (figuur 1). Deze aandoening wordt ook wel ziekte van Castleman genoemd.4

Ziekte van Castleman

Dit is een zeldzame lymfoproliferatieve aandoening, waarvan 2 typen zijn beschreven: de hyalien-vasculaire vorm en de plasmacellulaire vorm (die had onze patiënt). De hyaliene vorm, die meestal op jonge leeftijd voorkomt, is in het algemeen beperkt tot een solitaire massa die vaak mediastinaal of mesenteriaal gelegen is. Deze vorm is vaak asymptomatisch, kan chirurgisch behandeld worden en heeft een goede prognose. De multicentrische plasmacellulaire vorm, die op oudere leeftijd voorkomt, gaat meestal gepaard met algemene symptomen, zoals vasculopathie, organomegalie, endocrinopathie, oedemen, paraproteïnemie, papiloedeem en soms een neuropathie. Een deel van deze symptomen kan ook bij het POEMS-syndroom voorkomen. Meestal gaat de lymfkliervergroting aan de neuropathie vooraf. De polyneuropathie is chronisch en heeft sensorimotorische verschijnselen, waarbij de motorische afwijkingen op de voorgrond staan. Bij neurofysiologisch en histologisch onderzoek is er een gemengde neuropathie; een microscopisch beeld van het zenuwbiopt van patiënt staat in figuur 2. De capillaire proliferatie en endotheliale hypertrofie in het peri- en het endoneurium (zenuwbiopt), zoals bij onze patiënt werd gevonden, zijn ook bij andere patiënten met de ziekte van Castleman beschreven en wijzen waarschijnlijk op een vasculopathie als oorzaak voor de neuropathie.5

In de pathogenese van de ziekte van Castleman speelt interleukine-6 een belangrijke rol. De lymfoïde en plasmacellulaire proliferatie in de lymfklieren, meestal reactief (polyklonaal) en maar zelden monoklonaal,6 is het gevolg van een abnormale interleukine-6-secretie en -stimulatie. Dit verklaart ook waarom maar zelden een paraproteïnemie wordt gevonden en wel een verhoogde spiegel van polyklonaal immuunglobuline. Interleukine-6 wordt geproduceerd door stromale cellen. Het interleukine veroorzaakt ook de algemene ziektesymptomen bij de multicentrische vorm van de ziekte.

Prednison is de eerste therapiekeuze bij de multicentrische vorm. Bij onvoldoende respons of bij recidief wordt dit vaak gecombineerd met cytostatica, zoals chloorambucil en cyclofosfamide. Sporadisch zijn goede reacties beschreven na behandeling met monoklonale antistoffen tegen interleukine-6.

Onze patiënt knapte goed op na behandeling met alleen prednison: de algemene symptomen verdwenen, evenals de vergrote supraclaviculaire en mediastinale lymfklieren. Ook de polyneuropathie van patiënt verminderde, zowel klinisch als neurofysiologisch. Met behulp van een enkelorthese beiderzijds kon hij weer zelfstandig lopen.

Wij danken prof.dr.J.H.J.Wokke, neuroloog, voor zijn commentaar op een eerdere versie van het manuscript, dr.R.B.van Leeuwen, neuroloog, voor aanvullende informatie over de beschreven patiënt en G.H.Jansen, neuropatholoog, voor het ondersteunend histopathologisch onderzoek.