Kinderkanker na vruchtbaarheidsbehandelingen?

Zwanger worden is niet altijd vanzelfsprekend. Circa één op de zes stellen die graag een kind willen, zijn na een jaar nog niet zwanger. Er is medisch gezien sprake van verminderde vruchtbaarheid (subfertiliteit) als tijdens een periode van 12 maanden met een regelmatige cyclus en onbeschermde geslachtsgemeenschap geen zwangerschap is opgetreden.1 Tegenwoordig treft subfertiliteit 10% tot 15% van de paren in ontwikkelde landen, wat impliceert dat het een aanzienlijk probleem is in de westerse wereld.

Geassisteerde voortplanting en de gezondheid van het kind

Geassisteerde voortplanting (in het Engels ‘assisted reproductive technology’; ART) is een overkoepelende term voor vruchtbaarheidsbehandelingen waarbij zowel eicellen als sperma in vitro worden bewerkt, waaronder in-vitrofertilisatie (ivf) en intracytoplasmatische sperma-injectie (icsi). Paren die niet op natuurlijke wijze of met behulp van andere vruchtbaarheidsbehandelingen zwanger kunnen worden, komen hiervoor in aanmerking. Elke fase van ART verschilt wezenlijk van natuurlijke conceptie, zoals de stimulatie van de eierstokken met behulp van gonadotrofinen om meerdere follikels te laten uitrijpen, de eicelpunctie, het voorbereiden van het sperma, het bewaren van embryo’s in kweekmedia, het invriezen van sperma, eicellen en embryo’s (‘frozen-thawed embryo transfer’; FET), en de embryotransfer.2 Wereldwijd zijn er circa 10 miljoen kinderen geboren met behulp van geassisteerde-voortplantingstechnieken.

Meerdere studies hebben aangetoond dat ART van invloed kan zijn op de zwangerschapsduur, het geboortegewicht en het risico op aangeboren afwijkingen bij de kinderen.2 Daarentegen lijkt de invloed van ART op de langetermijngezondheid van het kind tot nu toe geruststellend. Voor veel langetermijnuitkomsten, zoals schoolprestaties of het risico op kinderkanker, astma of cardio-metabole ziekten, is echter nog onvoldoende wetenschappelijk bewijs voor definitieve conclusies.

ART en kinderkanker

In een Scandinavische registerstudie – die elders in het NTvG beknopt wordt beschreven (D7493) – vergeleek men het risico op kanker bij kinderen die waren geboren na transfer van een ingevroren embryo met het kankerrisico bij natuurlijk verwekte kinderen en kinderen die werden geboren uit een vers teruggeplaatst embryo.3 De resultaten van deze studie roepen meerdere vragen op: (a) wat is de kwaliteit van de studie; (b) hoe verhouden de resultaten zich ten opzichte van de literatuur; (c) wat zijn de biologische verklaringen; en (d) wat is de klinische relevantie en toepasbaarheid van de resultaten?

Kwaliteit van de studie

De studie van Sargisian en collega’s is een zogenoemde registerstudie waarin gebruikgemaakt is van registerdata uit vier Scandinavische landen. Aan de hand van een uniek persoonsnummer zijn gegevens uit diverse registers aan elkaar gekoppeld. Hierdoor is de betrouwbaarheid van de data zeer groot en het aantal ontbrekende gegevens klein. De kans dat een persoon aan de verkeerde conceptiemethode werd gekoppeld (misclassificatie) is relatief klein en de kans op een onjuiste koppeling met de kankerregistratie ook.

Daarnaast omvatte het onderzoek, naast een vergelijkingsgroep van natuurlijk verwekte kinderen uit de algemene bevolking, ook een vergelijkingsgroep van kinderen die op natuurlijke manier zijn verwekt door subfertiele paren. Door deze controlegroep mee te nemen hielden de onderzoekers in de analyses rekening met het feit dat de ouders subfertiel waren. Dit is belangrijk, omdat subfertiliteit op zichzelf een risicofactor zou kunnen zijn voor ongunstige gezondheidsuitkomsten bij het kind, zoals kinderkanker. Kortom, de Scandinavische registerstudie is van goede kwaliteit.

Vergelijking met bestaande literatuur

De resultaten van Sargisian en collega’s komen overeen met die van andere grote populatiestudies, onder andere uit Scandinavië en Nederland. Die studies lieten ook geen verhoogd risico op kinderkanker zien in de gehele groep kinderen die waren geboren na ART.4-7 In tegenstelling tot deze resultaten lieten twee populatiebrede onderzoeken uit de Verenigde Staten en Taiwan onlangs juist wel een licht verhoogd risico op kinderkanker zien na ART (hazardratio: resp. 1,17 en 1,42; ‘incidence rate’ VS: 192,7 vs. 251,9 per 1.000.000 persoonsjaren).8,9

Net als Sargisian en collega’s lieten Deense onderzoekers eerder ook zien dat het risico op kinderkanker na FET verhoogd is (hazardratio: 2,43; 95%-BI: 1,44-4,11; incidence rate: 44,4 vs. 17,5 per 100.000 persoonsjaren).6 Hoewel dezelfde Deense data ook zijn geïncludeerd in de studie van Sargisian, werd het verhoogde risico na FET niet alleen veroorzaakt door de Deense data.

Wat opvalt aan de studie is dat Sargisian en collega’s specifiek hebben gekeken naar de invloed van FET en niet ook naar de invloed van ivf en icsi in combinatie met FET (ivf-FET en icsi-FET). Daardoor kunnen ze geen inzicht geven in of het verhoogde risico voornamelijk komt door FET of dat het mogelijk sterker is in combinatie met een ivf- of icsi-behandeling. Zo bleek op basis van een recent gepubliceerde studie met Nederlandse data dat kinderen geboren na een icsi-behandeling een ongeveer 1,5 keer verhoogd risico op kanker hadden vergeleken met kinderen van subfertiele paren die niet verwekt waren met ART; het risico was ook verhoogd in vergelijking met kinderen die waren geboren na een ivf-behandeling. Tevens is in deze Nederlandse studie apart gekeken naar ivf en icsi in combinatie met FET. Zo bleken kinderen geboren na icsi-FET een hoger risico te hebben op kinderkanker dan kinderen geboren na een icsi-behandeling met terugplaatsing van een vers, niet-ingevroren embryo. Hoewel de resultaten met betrekking tot deze subgroepen niet meer statistisch significant waren, suggereert dit dat icsi in combinatie met FET mogelijk meer risico met zich meebrengt.

Het feit dat deze onderzoeken verschillende uitkomsten laten zien, kan worden verklaard door verschillen in follow-upduur (variërend van 5 jaar tot 21 jaar), onderzochte periode, cohortgrootte, vergelijkingsgroepen (algemene bevolking versus kinderen van subfertiele paren verwekt zonder ART) en beschikbaarheid van gegevens over potentiële confounders. Aangezien er steeds meer kinderen worden geboren via icsi en FET, is het van belang dat het risico op kanker ook op de lange termijn wordt onderzocht in cohortstudies met grote aantallen kinderen.

Biologische verklaringen

Een belangrijke vraag is uiteraard hoe het invriezen van een embryo het risico op kinderkanker zou kunnen verhogen. Over de mogelijke biologische verklaringen is nog veel onduidelijk. Bekend is dat elk type kinderkanker zijn eigen risicofactorprofiel heeft, maar vermoed wordt dat kinderkanker vaak het gevolg is van embryonale blootstelling aan bepaalde factoren en daarom in utero al ontstaat.

Een van de hypotheses is dat de kwaliteit van ingevroren embryo’s mogelijk minder is dan die van embryo’s die direct worden teruggeplaatst. Hierdoor zou een selectie kunnen plaatsvinden waarbij de gezondheid – in dit geval het risico op kanker – van kinderen geboren na terugplaatsing van een niet-ingevroren embryo beter is dan die van kinderen geboren uit een ingevroren embryo. Andere mogelijke verklaringen voor het verhoogde risico op kanker na FET zouden kunnen liggen in de invriesmethode (‘slow-freezing’ versus vitrificatie), het type kweekmedium en de kweekduur van het embryo (3 of 5 dagen). Mogelijk konden Sargisian en collega’s door een gebrek aan statistische power geen verdere subgroepanalyses uitvoeren naar deze kenmerken van FET.

Klinische relevantie en toepasbaarheid

Ook in Nederland steeg de afgelopen decennia het aantal terugplaatsingen van ingevroren embryo’s sterk. Waar in 2001 nog circa 1300 ingevroren embryo’s werden teruggeplaatst, waren dat er in 2020 ruim 13.000. Na het onderzoek van Sargisian en collega’s blijft het de vraag of de voordelen van FET voor het kind – een hoger geboortegewicht en een lager risico op vroeggeboorte – opwegen tegen de mogelijke nadelen, zoals het risico op een te hoog geboortegewicht (macrosomie) en het mogelijk verhoogde risico op kinderkanker. De resultaten van Sargisian en collega’s moet eerst worden gerepliceerd voordat een gedegen afweging gemaakt kan worden tussen de voor- en nadelen van FET op de gezondheid van het kind. Daarbij blijft het belangrijk om te realiseren dat, ondanks het verhoogde relatieve risico op kinderkanker na FET, het absolute risico op kinderkanker klein blijft.