Interactie NSAID's en acetylsalicylzuur genegeerd
Open

Commentaar
13-08-2014
E.J. (Hans) Vollaard, C. (Kees) Kramers en J.R.B.J. (Koos) Brouwers

Het gebruik van diclofenac is sinds kort niet meer toegestaan bij patiënten met arteriële trombotische aandoeningen. De meeste van deze patiënten gebruiken preventief een lage dosis acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer. In dit artikel leggen wij uit waarom diclofenac en selectieve cyclo-oxygenase(COX)-2-remmers – coxibs – juist de voorkeur verdienen bij patiënten die acetylsalicylzuur gebruiken.

Het Europese Geneesmiddelen Agentschap (European Medicines Agency, EMA) heeft de contra-indicatie voor diclofenac in 2013 vastgesteld, mede op basis van de onderzoeksgegevens uit de CNT-studie, een meta-analyse van individuele patiëntengegevens in gerandomiseerde klinisch onderzoeken naar de bijwerkingen van NSAID's.1 Het risico op arteriële trombotische aandoeningen bleek na gebruik van diclofenac verhoogd. Coxibs waren om die reden al eerder gecontra-indiceerd voor patiënten bekend met arteriële trombotische aandoeningen.

Het is opmerkelijk dat in de mededeling hierover van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en in een recent artikel over NSAID's in dit tijdschrift geen enkele aandacht wordt besteed aan de farmacologische eigenschappen van NSAID's en de consequenties die daar uit volgen.2,3

Farmacologische eigenschappen van NSAID's

NSAID's blokkeren het iso-enzym COX-2 en daarnaast in meerdere of mindere mate het iso-enzym COX-1. De COX-2-selectiviteit neemt af in de volgorde coxibs > diclofenac > ibuprofen > naproxen.4 Het pijnstillende en ontstekingsremmende effect van NSAID's wordt veroorzaakt door remming van COX-2. Daardoor verminderen zij de productie van prostaglandines en verhogen zij de prikkeldrempel voor pijn en ontstekingsverschijnselen.

Remming van COX-2 vermindert echter ook de productie van prostacycline, de fysiologische antagonist van tromboxaan. Dat leidt tot een pro-trombotisch effect door vasoconstrictie, stimulatie van de trombocytenaggregatie en proliferatie van glad spierweefsel in de wand van bloedvaten, vooral bij langdurig gebruik.5 Het pijnstillende effect van NSAID's is dus direct gekoppeld aan een pro-trombotisch effect.

Dit pro-trombotische effect kan worden verminderd als het NSAID gelijktijdig COX-1 voldoende remt om de plaatjesfunctie te laten afnemen. Daarvoor is echter ten minste 95% remming van COX-1 in de bloedplaatjes nodig.6 Zo'n sterke remming wordt door coxibs en diclofenac nooit bereikt en door ibuprofen slechts gedurende een deel van het doseringsinterval. Naproxen is het enige NSAID – afgezien van acetylsalicylzuur – waarmee een dergelijke remming van de tromboxaanproductie kan worden bereikt en gedurende het gehele doseringsinterval kan blijven bestaan, maar alleen bij een hoge dosis naproxen en slechts bij een deel van de proefpersonen.7

Dat verklaart waarom de kans op cardiovasculaire complicaties in de CNT-meta-analyse alleen significant was verhoogd met coxibs en diclofenac, niet significant was verhoogd met ibuprofen en gemiddeld niet was verhoogd of verlaagd met naproxen.1 Op basis van deze onderzoeksgegevens is het terecht dat behalve coxibs nu ook diclofenac wordt afgeraden bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren.

Interactie met acetylsalicylzuur

Heel anders ligt het bij patiënten die een lage dosis acetylsalicylzuur gebruiken als tromboprofylaxe. Tromboprofylaxe vereist een tromboxaanconcentratie lager dan 10 μg/l gedurende het gehele doseringsinterval.8 Dat wordt uitsluitend bereikt met de irreversibele remming van de tromboxaansynthese door acetylsalicylzuur en dus niet met de reversibele remming van de tromboxaansynthese door alle andere NSAID's. Acetylsalicylzuur is een bijzondere NSAID, die bij lage dosis vrijwel uitsluitend COX-1 remt. Deze lage dosis acetylsalicylzuur is bewezen effectief als tromboseprofylaxe van arteriële trombotische aandoeningen.

Sommige NSAID's kunnen dit profylactische effect van acetylsalicylzuur antagoneren door de toegang van acetylsalicylzuur tot de actieve bindingsplaats in het COX-1-enzym te blokkeren. Eenvoudig gezegd: doordat ibuprofen of naproxen het COX-1-enzym al bezet houden, kan acetylsalicylzuur er niet meer bij. Dat gebeurt met name bij NSAID's met een hoge affiniteit voor COX-1 en een snelle absorptie na orale toediening, zoals ibuprofen en naproxen. Zo kunnen deze middelen beletten dat acetylsalicylzuur voldoende COX-1-enzymen blokkeert om de tromboxaanspiegel onder de 10 μg/l te houden. Dat gebeurt niet met coxibs en diclofenac.

Zolang ibuprofen of naproxen het COX-1-enzym bezetten, verhinderen ze zelf de tromboxaansynthese. Hun binding is echter reversibel en als de halfwaardetijd van het NSAID kort is, zoals bij ibuprofen, kan er na het vrijkomen van het COX-1-enzym alsnog voldoende tromboxaan gevormd worden voor een pro-trombotisch effect. Met naproxen is dat veel minder het geval, omdat de halfwaardetijd daarvan veel langer is. Daarom is de interactie van acetylsalicylzuur met naproxen potentieel minder gevaarlijk dan met ibuprofen.9

Als de remming van de maximale tromboxaanproductie door een farmacodynamische interactie van acetylsalicylzuur met een NSAID minder sterk is dan de remming door acetylsalicylzuur alléén, is het niet meer zeker of er nog wel een tromboprofylactisch effect bestaat. Bij patiënten met een indicatie voor zowel een lage dosis acetylsalicylzuur als een NSAID is de keus dus beperkt tot NSAID's die géénfarmacodynamische interactie met acetylsalicylzuur geven, zoals coxibs of diclofenac.

Bij gezonde vrijwilligers werd een farmacodynamische interactie aangetoond van acetylsalicylzuur met ibuprofen en met naproxen, maar niet met diclofenac of rofecoxib.4 En ook bij patiënten met artrose en stabiele ischemische hartziekte werd deze farmacodynamische interactie aangetoond met ibuprofen, maar niet met celecoxib.4

Klinische aanwijzingen voor relevantie van de interactie

Het is nooit onderzocht of de farmacodynamische interactie van acetylsalicylzuur met een NSAID het risico op arteriële trombotische aandoeningen inderdaad verhoogt. Maar naast de farmacologische argumenten zijn daarvoor wel klinische aanwijzingen.

In een post-hocanalyse van de TARGET-studie werd gevonden dat 2,14% van de patiënten met ibuprofen en acetylsalicylzuur een cardiovasculaire complicatie kreeg, tegen 0,25% van de patiënten met acetylsalicylzuur en lumiracoxib (p = 0,038).9 Combinatie met ibuprofen leidde dus tot significant meer cardiovasculaire complicaties dan combinatie met lumiracoxib, dat geen farmacodynamische interactie geeft met acetylsalicylzuur.

In een post-hocanalyse van de CLASS-studie met celecoxib was het risico op cardiovasculaire complicaties hoger als de patiënten die tevens acetylsalicylzuur gebruikten, werden uitgesloten. Dat suggereert dat het antitrombotische effect van acetylsalicylzuur blijft bestaan als het wordt gecombineerd met celecoxib.5

Standpunt van de FDA

In 2006 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) al aanbevolen om acetylsalicylzuur alleen te combineren met NSAID's waarvan is aangetoond dat ze deze interactie – competitie om het COX-1-enzym – niet vertonen: 'Other nonselective over-the-counter NSAIDs [than ibuprofen] should be viewed as having potential to interfere with the antiplatelet effect of low-dose aspirin unless proven otherwise.'10 EMEA en CBG hebben in hun verklaring van 2013 nagelaten om dit afwijkende standpunt van de FDA te vermelden.2

Conclusie

Wij concluderen dat de bestaande gegevens een contra-indicatie voor diclofenac en coxibs niet rechtvaardigen bij patiënten met een indicatie voor tromboprofylaxe met acetylsalicylzuur. Integendeel: diclofenac en coxibs hebben bij deze groep patiënten de voorkeur.

Literatuur

  1. Coxib and traditional NSAID Trialists'(CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomized trials. Lancet. 2013;382:769-79. Medline. doi:10.1016/S0140-6736(13)60900-9

  2. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Diclofenac: Belangrijke risico-informatie: Diclofenac- nieuwe contra-indicaties en waarschuwingen na Europese herbeoordeling van de cardiovasculaire veiligheid. www.cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/5A0511EA-1727-4B31-BB39-C302BA89B191/0/1308DHPCDiclofenac.pdf, geraadpleegd op 20 maart 2014.

  3. Van den Bemt PMLA, Tjwa ETTL, van Oijen MGH. Cardiovasculaire en gastro-intestinale veiligheid van NSAID's. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:717-21.

  4. Keyany A, Vollaard EJ. NSAID-keuze bij cardiovasculaire en/of gastrointestinale risicofactoren. MFM. 2014;4:20-4.

  5. FitzGerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2004;351:1709-11. Medline

  6. Reilly IAG, FitzGerald GA. Inhibition of thromboxane formation in vivo and ex vivo: Implications for therapy with platelet inhibitory drugs. Blood. 1987;69:180-6. Medline

  7. Capone ML, Tacconelli S, Garcia Rodriguez L, Patrignani P. NSAIDs and cardiovascular disease: transducing human pharmacology results into clinical read-outs in the general population. Pharmacological Reports. 2010;62:530-5. Medline

  8. Capone ML, Tacconelli S, Sciulli MG, Anzellotti P, Di Francesco L, Merciario G, et al. Human pharmacology of naproxen sodium. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322:453-60. Medline

  9. Farkouh ME, Greenberg JD, Jeger RV, Ramnathan K, Verheugt FWA, Chesebro JH, et al. Cardiovascular outcomes in high risk patients with osteoarthritis treated with ibuprofen, naproxen or lumiracoxib. Ann Rheum Dis. 2007;66:764-70. Medline

  10. Food and Drug Administration. Science paper 9/8/2006. www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/ucm161282.pdf, geraadpleegd op 7 juli 2014.