Insulineresistentie en diabetes mellitus type 2 bij kinderen met overgewicht

De prevalentie van overgewicht en obesitas bij jeugdigen is de laatste jaren wereldwijd snel toegenomen. Bovendien worden dikke kinderen steeds dikker. Uit een Nederlandse studie blijkt dat in de periode 1980-1997 de prevalentie van overgewicht bij jongens in de leeftijd van 5-11 jaar is toegenomen van 3-5 in 1980 naar 7-12 in 1997.1 De prevalentie van obesitas was zelfs verachtvoudigd, van 0,1-0,3 in 1980 naar 0,8-1,6 in 1997. Vergelijkbare trends werden gevonden voor meisjes.

Overgewicht bij volwassenen gaat gepaard met complicaties zoals diabetes mellitus type 2 en hart- en vaatziekten. Het insulineresistentiesyndroom (of syndroom X), bestaande uit obesitas (met vooral intra-abdominaal gelokaliseerd vet), hyperinsulinemie, hypertensie en dyslipidemie, wordt gezien als een belangrijke risicofactor voor diabetes type 2 en hart- en vaatziekten bij volwassenen.2 De pathologische processen en de ongunstige concentraties van de componenten van het insulineresistentiesyndroom beginnen al op jonge leeftijd en kunnen zich verder ontwikkelen tot het syndroom en de complicaties daarvan, zoals diabetes type 2.3 4

De verwachting is dat de stijging in de prevalentie van overgewicht en obesitas bij kinderen gepaard zal gaan met een vergelijkbare toename in de prevalentie van insulineresistentie en dyslipidemie, maar ook van diabetes type 2. Een dergelijke trend wordt al gevonden in de Verenigde Staten, Japan, Libië, Bangladesh, Australië, Canada en het Verenigd Koninkrijk.5 In een studie in een Amerikaans academisch ziekenhuis bleek dat bij eenderde van de jeugdigen bij wie voor het eerst de diagnose ‘diabetes mellitus’ werd gesteld, het type 2 betrof.6

oorzaken

Diabetes mellitus type 2 is de meest voorkomende vorm van diabetes, waarbij naast falende insulinesecretie ook insulineresistentie een belangrijke rol in de etiologie speelt. Het risico op diabetes type 2 is sterk erfelijk bepaald. Indien een van beide ouders diabetes heeft, is er een kans van circa 30 dat kinderen op oudere leeftijd ook diabetes type 2 krijgen. Insulineresistentie wordt veroorzaakt door erfelijke factoren, omgevingsfactoren en leefstijl. Met name overgewicht en gebrek aan lichamelijke activiteit kunnen insulineresistentie induceren. De sterk toegenomen prevalentie van diabetes type 2 bij kinderen lijkt vooral te wijten aan een veranderde leefstijl die leidt tot overgewicht.

Recent onderzoek laat zien dat vergrote vetcellen, zoals bij obese mensen, insulineresistent worden, waardoor meer vrije vetzuren vrijkomen die in andere organen opgeslagen moeten worden. Vooral visceraal vet is een belangrijke risicofactor voor insulineresistentie. Uit het viscerale vet afkomstige vrije vetzuren komen direct via de poortader in de lever.7 Ectopische vetopslag in de lever en spieren leidt tot insulineresistentie en speelt mogelijk ook een rol bij vermindering van de ?-celfunctie.8 Daarnaast heeft het vetweefsel een endocriene functie en produceert stoffen als leptine, tumornecrosisfactor en adiponectine, die mogelijk een rol spelen bij het ontstaan van insulineresistentie.

Bij het ontstaan van insulineresistentie kan een toegenomen insulinesecretie (hyperinsulinemie) de glucosespiegels nog adequaat reguleren. Bij ongeveer 20 van insulineresistente mensen treedt echter na verloop van tijd door hoge glucose- of lipidespiegels verminderde ?-celcapaciteit op en ontstaat diabetes type 2.

Ook de puberteit speelt bij het ontstaan van diabetes type 2 bij jeugdigen een belangrijke rol. Onder invloed van toenemende concentraties groeihormonen neemt in deze periode de insulineresistentie toe, bij meisjes meer dan bij jongens. Dit kan vervolgens leiden tot glucose-intolerantie, zeker bij adolescenten met obesitas. Aan het einde van de puberteit neemt de secretie van groeihormonen en de daarmee gepaard gaande insulineresistentie weer af.9

risicofactoren

De meeste jeugdigen met diabetes type 2 zijn obees, waarbij 95 een ‘body mass index’ (BMI) heeft groter dan P₈₅ (gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht). Daarnaast heeft 45-80 van de kinderen met diabetes type 2 tenminste één ouder met dezelfde ziekte en rapporteert 74-100 een eerste- of tweedegraadsfamilielid met diabetes type 2.10

Kinderen met een Indiaanse, Latijns-Amerikaanse, Aziatische en Afrikaanse achtergrond hebben ook een verhoogde kans op het krijgen van diabetes type 2.10 Hun genetische constitutie in combinatie met westerse omgevingsfactoren verhoogt het risico op diabetes type 2.

Een laag geboortegewicht is eveneens een risicofactor voor het ontstaan van diabetes type 2 en de diverse componenten van het insulineresistentiesyndroom. Insulineresistentie kan bij ex-dysmaturen al op de kinderleeftijd worden aangetoond. Ex-dysmature kinderen die inhaalgroei hebben getoond en die qua gewicht aan de zware kant zijn, zijn het minst gevoelig voor insuline.11

klinische verschijnselen en diagnostiek

Insulineresistentie op zich leidt niet tot klachten. Klinische verschijnselen kunnen optreden als de insulineproductie faalt en de glucosespiegels verhoogd zijn.

De klinische verschijnselen die gevonden worden bij jeugdigen wanneer de diagnose ‘diabetes type 2’ wordt gesteld, zijn overgewicht of obesitas met glucosuria, eventueel lichte polyurie en polydipsie, en geen of nauwelijks gewichtsverlies. Daarnaast wordt vaak ketonurie met of zonder ketoacidose vastgesteld. In een recente Amerikaanse studie had 5-25 van de kinderen bij wie diabetes type 2 werd gediagnosticeerd, ketoacidose en 33 ketonurie.10

De diagnose van diabetes mellitus bij jeugdigen is gebaseerd op de volgende criteria, opgesteld door de American Diabetes Association: (a) symptomen van diabetes mellitus en een willekeurige plasmaglucoseconcentratie ? 11,1 mmol/l, of (b) een nuchtere plasmaglucoseconcentratie van ? 7,0 mmol/l, of (c) een 2-uursplasmaglucosewaarde na glucosebelasting (in een tolerantietest) ? 11,1 mmol/l.10

Vervolgens moet een onderscheid worden gemaakt tussen type 1 en type 2. Dit onderscheid kan worden gemaakt op basis van klinische verschijnselen, waarbij de aanwezigheid van obesitas een belangrijke rol speelt, in combinatie met laboratoriumtests. Diabetes type 2 gaat gepaard met een normale of verhoogde concentratie van C-peptiden en normale of verhoogde nuchtere insulineconcentratie, terwijl bij type-1-diabetes zowel de concentratie van C-peptide als die van insuline verlaagd is. Type-1-diabetes is vrijwel altijd het gevolg van een auto-immuunstoornis, waarbij de ?-cellen te gronde zijn gegaan. Dit proces gaat gepaard met het ontstaan van autoantistoffen die als markers kunnen dienen (bijvoorbeeld tegen eilandcelcytoplasma, glutaminezuurdecarboxylase en insuline). Er zijn geen valide markers voor diabetes type 2. Bovendien zijn er patiënten met diabetes type 2 en antistoffen die ook vóórkomen bij diabetes type 1 en andersom zijn er ook patiënten met diabetes mellitus type 1 zonder autoantistoffen.12

comorbiditeit en complicaties

De beperkte follow-upgegevens van kinderen met diabetes type 2 suggereren een hoge prevalentie van micro- en macrovasculaire complicaties reeds op jong volwassen leeftijd.5 Een late diagnosestelling, een slechte glucose-instelling tijdens adolescentie en een lange diabetesduur verhogen de kans op complicaties. Daarom zijn een vroege diagnose en preventie van diabetes type 2 van groot belang. Insulineresistentie wel of niet gecombineerd met glucose-intolerantie is in principe reversibel. Afname van gewicht normaliseert de insulineresistentie.

epidemiologie

In een Amerikaanse studie werd bij 33 van de 10-19-jarigen bij wie de diagnose ‘diabetes’ werd gesteld, type 2 vastgesteld.6 Meer dan 90 van deze nieuwe patiënten had overgewicht. De leeftijdsspecifieke incidentie was 7,2 per 100.000 kinderen per jaar. In een studie onder Japanse schoolkinderen bleek de incidentie van diabetes type 2 in de periode 1976-1995 te zijn gestegen van 0,2 naar 7,3 per 100.000 kinderen per jaar. Deze toename wordt toegeschreven aan veranderde eetgewoonten en een toenemende prevalentie van obesitas.13 In een ander onderzoek had 25 van de 55 obese kinderen van 4-10 jaar en 21 van 112 obese kinderen van 11-18 jaar een verminderde glucosetolerantie.14 Bij 4 van de 112 adolescenten werd de diagnose ‘diabetes mellitus type 2’ gesteld.

In Europa zijn ook al de eerste adolescenten met diabetes type 2 geïdentificeerd. In het Verenigd Koninkrijk werd de aandoening in eerste instantie alleen bij kinderen van Aziatische en Afrikaanse afkomst gerapporteerd. Inmiddels zijn ook de eerste obese blanke adolescenten met diabetes type 2 gediagnosticeerd.15 In een recente Italiaanse studie werd bij 4,5 van 710 obese kinderen van 6-18 jaar glucose-intolerantie gevonden.16

Er zijn nog geen gegevens bekend over de prevalentie van diabetes type 2 of van verhoogde concentraties van de componenten van het insulineresistentiesyndroom bij adolescenten met overgewicht in Nederland. Via het Nederlands Signaleringscentrum Kindergeneeskunde (NSCK) zal binnenkort de incidentie van diabetes type 2 worden nagegaan. Het NSCK is een signaleringssysteem waarin alle klinisch werkzame kinderartsen in Nederland participeren en waarmee wordt beoogd op populatieniveau meer inzicht te krijgen in de prevalentie van zeldzame of nieuwe aandoeningen bij kinderen van 0-18 jaar. Daarnaast heeft het als doel wetenschappelijk onderzoek te bevorderen dat gericht is op achtergronden, diagnostiek, behandeling, prognose en preventie van deze nieuwe aandoeningen.17 De registratie van diabetes type 2 zal worden gecoördineerd door het onlangs opgerichte Kenniscentrum Overgewicht. Dit centrum zal zich richten op de etiologie, preventie, signalering, medische begeleiding en behandeling van overgewicht en daarmee gepaard gaande complicaties.

behandeling

Er is nog weinig bekend over de veiligheid en de effectiviteit van geneesmiddelen bij de behandeling van diabetes type 2 bij jeugdigen.18 Er lopen verschillende klinische trials. Daarnaast helpen veranderingen in leefstijl zoals meer bewegen en het houden van een dieet bij het verlagen van de glucoseconcentratie. Dergelijke veranderingen zijn echter vaak moeilijk te bewerkstelligen bij adolescenten. Ondersteuning vanuit het gezin, contact met lotgenoten, aantrekkelijkheid van deelname aan programma's die beogen de leefstijl te veranderen en inpasbaarheid binnen de cultuur zijn factoren die bepalen in hoeverre de adolescent bereid is zijn of haar leefstijl aan te passen. Vaak zijn pogingen om de leefstijl te veranderen onvoldoende voor een succesvolle behandeling van jeugdige patiënten met diabetes type 2.10 19

Onlangs is in de Verenigde Staten door de Food and Drug Administration (FDA) metformine geregistreerd als geneesmiddel voor 10-16-jarigen met diabetes type 2 (www.fda.gov/cder/pediatric/labels/Metfonew.DOC). De American Diabetes Association beveelt dit geneesmiddel aan als een eerstelijns oraal antidiabeticum. Sulfonylureumderivaten en andere middelen zijn (nog) niet goedgekeurd door de FDA voor het gebruik bij kinderen.18 In geval van ernstige hyperglykemie of diabetische ketoacidose is insuline de aangewezen therapie.

Bij het goed reguleren van diabetes type 2 kan het gezin ook een belangrijke rol spelen door steun te geven bij het opvolgen van therapieschema's; ook op emotioneel gebied, wanneer het kind obees is, weinig zelfvertrouwen heeft of wordt gepest, vervult het gezin een belangrijke rol. Directe supervisie door een gezinslid op het kind met diabetes heeft een positief effect op de glykemische instelling.20

primaire preventie en vroege opsporing

Het doel van primaire preventie is het voorkómen van de ziekte. Daarvoor moeten één of meer beïnvloedbare risicofactoren bekend zijn. Bij diabetes type 2 is het mogelijk in te grijpen op de risicofactoren overgewicht en lichamelijke inactiviteit.

Naast primaire preventie zijn het vroeg opsporen en het vervolgens behandelen van kinderen met diabetes type 2 van belang. De American Diabetes Association heeft de volgende criteria opgesteld voor het testen van kinderen op diabetes type 2: overgewicht (gedefinieerd als BMI > P₈₅, gecorrigeerd voor leeftijd en sekse, gewicht naar lengte > P₈₅, of gewicht > 120 van het ideale gewicht naar lengte (P₅₀)) plus 2 andere risicofactoren.10 Deze kunnen zijn: aanwezigheid van diabetes type 2 in eerste- of tweedegraadsfamilie, behorend tot bepaalde etnische minderheden (Amerikaanse indianen, Afrikaans-Amerikaans, Latijns-Amerikaans, Aziaten of afkomstig van eilanden uit de South Pacific) of het hebben van tekenen van insulineresistentie of factoren die daarmee gepaard gaan, zoals acanthosis nigricans, dyslipidemie, hypertensie of polycysteusovariumsyndroom.

In het algemeen wordt aangegeven dat een nuchtere glucosemeting voldoende is voor de screening. Op jonge leeftijd is dit echter onvoldoende: jonge kinderen met glucose-intolerantie hebben geen verhoogde nuchtere glucosespiegel, maar wel verhoogde glucosewaarden tijdens de orale glucose-tolerantietest (OGTT).14 De nuchtere glucosespiegels bij adolescenten met glucose-intolerantie of diabetes type 2 zijn wel statistisch significant verhoogd.14 Om tijdig te kunnen interveniëren, moet overwogen worden bij obese kinderen met 2 additionele risicofactoren te screenen met OGTT. Deze test moet om de 2-3 jaar herhaald worden.

conclusie

Wereldwijd neemt de prevalentie van diabetes type 2 bij kinderen snel toe. Gezien de relatie tussen obesitas en diabetes type 2 en de snel toenemende prevalentie van overgewicht en obesitas bij kinderen, is het van belang dat ook in Nederland meer aandacht wordt besteed aan deze ziekte op jonge leeftijd. Verder onderzoek is nodig naar verschillende belangrijke vragen, onder andere over de urgentie van het probleem, het aantal kinderen met de ziekte bij wie deze (nog) niet is gediagnosticeerd, patiëntkenmerken, te beïnvloeden risicofactoren, complicaties op de lange termijn, de beste screeningsmethode en therapie, kwaliteit van zorg en kwaliteit van leven. Diabetes type 2 is een progressieve chronische ziekte die samengaat met ernstige complicaties. Die zullen reeds op jonge leeftijd ontstaan wanneer de ziekte zich al bij kinderen manifesteert, hetgeen zal leiden tot hoge kosten voor de gezondheidszorg. Daarnaast heeft diabetes type 2 een grote invloed op het leven van de patiënt en daarmee waarschijnlijk ook op zijn of haar kwaliteit van leven.

Tenslotte zullen wij ons moeten richten op preventie van diabetes type 2. Omdat obesitas een centrale rol speelt bij het ontstaan van diabetes type 2 op jonge leeftijd, zijn primaire en secundaire preventie van overgewicht van groot belang bij het voorkómen van diabetes type 2. Aangezien de toename in overgewicht in de afgelopen jaren vooral te wijten is aan omgevingsfactoren, zullen de interventies met name gericht moeten zijn op het stimuleren van gezonde voeding, beweging en het reduceren van sedentaire activiteiten. Daarnaast moet toekomstig onderzoek zich richten op het identificeren van gevoelige en specifieke markers van een prediabetisch stadium om diabetes type 2 te voorkomen of uit te stellen. In elk geval lijkt het zinvol om alle obese kinderen met 2 additionele risicofactoren te onderzoeken op diabetes type 2. Hier ligt een belangrijke taak voor de medewerkers van de jeugdgezondheidszorg, huisartsen en kinderartsen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.