Insulineallergie; achtergrond, diagnostiek en behandeling
Open

Stand van zaken
16-12-2005
J. Wonders, E.M.W. Eekhoff, R. Heine, D.P. Bruynzeel en T. Rustemeyer

- Bij 2,4 van de patiënten die insuline gebruiken, ontstaat een allergische reactie. Deze varieert in ernst van erytheem en jeuk tot levensbedreigende anafylaxie.

- Allergische reacties op insuline ontstaan doorgaans binnen enkele uren na een injectie en berusten meestal op een lokale of gegeneraliseerde type-I-gemedieerde overgevoeligheidsreactie.

- Ondanks veel onderzoek naar de immunogeniciteit van insuline, is deze nog niet geheel opgehelderd en blijven allergische reacties op insuline bestaan.

- Systematische diagnostiek is essentieel om tot een adequaat behandelplan te komen. Bloedonderzoek op antilichamen tegen insuline en het verrichten van intracutane huidtests zijn hierbij van groot belang.

- De behandelingsopties zijn velerlei en moeten daarom voor elke patiënt individueel worden afgestemd.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2783-8

De incidentie en de prevalentie van diabetes mellitus zijn de afgelopen jaren naar een alarmerend hoog niveau gestegen.1 Wereldwijd zijn er naar schatting 171 miljoen mensen met diabetes mellitus en dit aantal zal naar verwachting oplopen tot 366 miljoen in 2030.2 In de Verenigde Staten is het aantal mensen met diabetes mellitus in 42 jaar zelfs meer dan verzevenvoudigd (1,6 miljoen in 1958 (prevalentie: 0,9) en 12,1 miljoen in 2000 (prevalentie: 4,4)).3 Deze toename kan met name worden toegeschreven aan diabetes mellitus type 2. Dit wordt ten dele verklaard door verminderde lichamelijke activiteit en het groeiende aantal mensen met overgewicht.4 Daarnaast is er in Europa de laatste 30 jaar ook een grote toename geweest van de prevalentie van diabetes mellitus type 1, voornamelijk in Finland en het Verenigd Koninkrijk.5

Patiënten met diabetes mellitus type 2 worden tegenwoordig eerder behandeld met insuline om betere glykemische controle te bewerkstelligen en zo het risico op het ontstaan van langetermijncomplicaties zoals retinopathie, nefropathie en neuropathie te verminderen. Het aantal diabetespatiënten in Nederland wordt geschat op 0,5 miljoen (www.rivm.nl), van wie ongeveer 200.000 insuline gebruiken (www.novonordisk.nl).

Sinds de introductie van dierlijk insuline in 1922 wordt insuline op grote schaal toegepast in de behandeling van diabetes mellitus. Snel na de ingebruikneming van exogeen insuline bleek echter dat toediening van insuline gepaard kan gaan met de inductie van antilichaamvorming.6 Hierbij kunnen insulinespecifieke IgG-antilichamen worden gevormd die zich binden aan insuline en een neutraliserend effect hebben. Dit kan resulteren in een wisselende glykemische instelling met risico op ernstige hypoglykemieën.7 Klinisch aanzienlijk belangrijker zijn insulinespecifieke IgE-antistoffen die een allergische reactie type I tot gevolg kunnen hebben (zie verder). In dit artikel verstaan wij dan ook onder insulineallergie de IgE-gemedieerde immunologische reactie op exogeen insuline die lokale en/of systemische symptomen kan veroorzaken.

Gezien de toename van diabetes mellitus zal het aantal allergische reacties ook toenemen. Daarom geven wij in dit artikel een overzicht van oorzaken, diagnostiek en behandelingsopties van insulineallergie.

problematiek

Vooral bij gebruik van de typen insuline die het eerst geintroduceerd werden, te weten runder- en varkensinsuline, traden vaak allergische reacties op; de prevalentie varieerde van 10 tot 56.8-10 Echter, deze insulinepreparaten waren alle erg onzuiver, niet humaan en bevatten verschillende pancreaseiwitten, die allemaal immunogeen zijn.11 Met de komst van zuiveringstechnieken en de ontwikkeling van recombinant DNA (rDNA) humane insuline begin jaren tachtig van de vorige eeuw werd gehoopt dat allergische reacties op insuline tot het verleden zouden behoren. Hoewel de incidentie van insulineallergie sindsdien sterk is gedaald, komen allergische reacties (variërend in ernst van enig ongemak tot levensbedreigend) nog steeds voor bij 2,4 van alle patiënten die insuline gebruiken.12 Of de nieuwste generatie van humane insulineanaloga minder allergeen is, moeten wij afwachten.

Insulineallergie blijft een groot probleem in de behandeling van patiënten met insulineafhankelijke diabetes mellitus en moet, gezien de toename van het aantal patiënten, zeker niet onderschat worden; onderdiagnostiek dient vermeden te worden.7 10

Periode van ontstaan.

Over het algemeen ontstaan allergische reacties op insuline al 1-4 weken na de start van insulinetherapie. Er zijn ook aanwijzingen dat een onderbroken insulinetherapie (bijvoorbeeld na behandeling van zwangerschapsdiabetes) bij herstart niet alleen een verhoogde kans op insulineallergie geeft, maar ook ernstiger allergische reacties veroorzaakt.6 13 In een enkel geval ontwikkelt een insulineallergie zich pas na langere tijd, soms zelfs pas na enkele jaren.8 9 14

Lokale versus gegeneraliseerde allergische reactie.

Allergische reacties op insuline kunnen zich lokaal of gegeneraliseerd manifesteren. Lokale reacties bestaan uit erytheem, jeuk, urticae en geïnfiltreerde plaques op de plek van de insuline-injectie. Deze lokale reacties zijn meestal gering en de meerderheid vermindert of verdwijnt spontaan na enkele maanden.15 Gegeneraliseerde allergische reacties op insuline lopen uiteen van urticaria tot levensbedreigende anafylactische shock. Dit laatste kan gepaard gaan met bronchospasme, larynxoedeem en circulatoire collaps.

Typen overgevoeligheidsreactie.

Allergische reacties op insuline worden ingedeeld volgens de classificatie van Gell en Coombs (figuur 1).16 Allergie voor insuline kent mogelijk manifestatievormen van alle vier de typen allergische ziekteverschijnselen.17 De meeste lokale en alle systemische allergische reacties zijn het gevolg van een IgE-gemedieerde reactie (type I), optredend korte tijd (binnen 20 min) of langere tijd (1-6 h) na een insuline-injectie. Hierbij worden hoge serumtiters van specifieke IgE-antilichamen gevonden. IgE-antilichamen binden aan mestcellen, wat resulteert in de uitstorting van mediatoren (onder andere histamine) zodra ze in contact komen met insuline. Deze mediatoren veroorzaken de klinische manifestaties van insulineallergie.

Daarnaast komen contactallergische reacties van het vertraagde type (type IV) voor, waarbij immuuncompetente T-cellen zijn betrokken. De type-IV-reactie treedt op na 12-24 h en blijft 24-28 h bestaan. Aanzienlijk minder frequent is de type-III-reactie, de zogenaamde Arthrus- of immuuncomplexgemedieerde reactie, die optreedt na 6-8 h en maximaal is na 12 h. Onzeker is of het in de literatuur beschreven optreden van insulineallergie en het gelijktijdig vóórkomen van trombocytopenische purpura berustte op een type-II-overgevoeligheidsreactie of dat het ging om een toevalsbevinding.18 De verschillende reactievormen, type I, III en IV, kunnen ook naast elkaar bestaan.

Immunogeniciteit van insulinepreparaten.

De immuunreactie die optreedt na toediening van exogeen insuline kan verschillende oorzaken hebben. Mogelijke factoren zijn: het insulinemolecuul zelf, pro-insuline in onzuivere insulinepreparaten, insulinedegradatieproducten, conserveringsmiddelen en andere toevoegingen, zoals zink of protamine.1 19 Ook het feit dat exogeen insuline wordt aangeboden in de vorm van hexameren in plaats van in de fysiologische monomeervorm, zou een verklaring kunnen zijn voor de immunogeniteit van insulineproducten.18 Voorts wordt gewezen op de niet-fysiologische wijze van toediening: injecties worden gegeven in de subcutis, dat wil zeggen in een voor het ontstaan van sensibilisatie gunstig gebied.18

Het insulinemolecuul is opgebouwd uit twee ketens (A en B), bestaande uit aminozuren, die onderling zijn verbonden door twee disulfidebruggen. Runderinsuline verschilt in drie aminozuren van de humane insuline (op positie A8, A10 en B30) en varkensinsuline slechts in één aminozuur (op positie B30). Hierdoor zou varkensinsuline minder immunogeen zijn dan runderinsuline.

Zoals gezegd zijn sinds de jaren tachtig snelwerkende humane insulineanaloga zoals insuline lispro en insuline aspart ontwikkeld. Door middel van rDNA-technologie zijn op positie B28 en/of B29 de aminozuren veranderd (lispro: B28Lys-B29Pro; aspart: B28Asp).20 Na subcutane toediening dissociëren de insulineanalogen snel van hexameren naar monomeren, waardoor snelle opname in het subcutane vet mogelijk is.21 Zo worden ze gekenmerkt door snelle opname, hoge insulinepiek en snelle afbraak.22 Ofschoon de nieuwe kortwerkende insulineanalogen dus ook 1 of 2 aminozuren van het humane insuline kunnen verschillen, zijn ze waarschijnlijk minder immunogeen omdat ze sterker hun di- of monomeervorm behouden.1 6 23 Ondanks deze voordelen zijn er verschillende publicaties geweest van allergische reactie op zowel insuline lispro24 25 als insuline aspart.20 25 Hoewel de insuline-antistoftiters dalen na overschakelen van runder- of varkensinsuline op humane (rDNA) insuline, blijven de antistoffen toch duidelijk aantoonbaar.26 Mogelijk draagt bij humane (rDNA) insuline de verandering van de tertiaire structuur aan de allergeniciteit bij.23 27 Maar ook bij toediening van humaan insuline zijn insulineantistoffen (zij het in lage titer) en allergische reacties beschreven.

Sinds 1972 zijn de zuiveringstechnieken verbeterd. Toch blijken insulineproducten nog steeds immunogeen te zijn, zodat de allergie niet alleen aan niet-insulineachtige pancreaseiwitten toegeschreven kan worden.1 27

Ook de aanwezigheid van conserveringsmiddelen en van stoffen die de werkingsduur van insuline verlengen, zogenoemde kristalvormers, zoals zink en protamine, kunnen de immunogeniteit van insulinepreparaten verhogen.28 29

diagnostiek

Als men bij een patiënt een allergische reactie op insuline vermoedt, moet men met verschillende oorzaken rekening houden (figuur 2). Allereerst moeten overige dermatologische aandoeningen of een systemische reactie op andere medicijnen (bijvoorbeeld penicilline) worden uitgesloten.27 Ook kan een onjuiste injectietechniek (intracutaan in plaats van subcutaan) een lokale huidreactie opwekken die verward wordt met een allergie voor insuline.17 Daarna moet men nagaan welke component van het insulinepreparaat de allergische reactie veroorzaakt: het oplosmedium, toevoegingen zoals zink en protamine of de insuline zelf.

De eerste te nemen stap is het afnemen van de anamnese om de allergische voorgeschiedenis van de patiënt, eerdere behandelingen met insuline, de duur van het insulinegebruik en opgetreden reacties in kaart te brengen.30 Bij het lichamelijk onderzoek worden vervolgens de elementaire efflorescentie (zoals erytheem, papel, urtica, nodus), de lokalisatie en de uitgebreidheid van de afwijkingen vastgesteld. Daarnaast wordt de injectietechniek van de patiënt geobserveerd. Welk type allergische reactie een rol speelt en welke component van het insulinepreparaat de reactie veroorzaakt, onderzoekt men vervolgens met intracutane huidtests met diverse soorten insuline, waarbij aflezing plaatsvindt na 15 en na 60 min (vroege en late fase van type-I-reactie) en na 24 h (type-IV-reactie).17 In de praktijk kan het lastig zijn om de bij een patiënt gesignaleerde reactie te vertalen naar de reactiemechanismen van Gell en Coombs. Soms is er een combinatie van reactiemechanismen.17

De firma’s NovoNordisk en Sanofi-Aventis (voorheen Hoechst) stellen insulinekits beschikbaar voor het verrichten van intracutane huidtests. Deze testkits bevatten testmateriaal voor humane insuline, varkensinsuline en diverse toevoegingen in dezelfde concentratie als in de commercieel verkrijgbare insulinepreparaten (tabel).

Een verdere bijdrage tot de diagnostiek vormen de bepaling van specifiek IgE tegen insuline in het bloed voor de diagnostiek van type-I-overgevoeligheid. Type-II- tot en met type-IV-overgevoeligheidsreacties zijn echter zeldzaam. Indien men dit type allergie vermoedt, moet men specifiek IgG (type II en III) bepalen en een huidbiopt (type IV) voor histopathologisch onderzoek afnemen.18

behandeling

De behandeling is afhankelijk van de ernst van de allergische reactie en de mate waarin de patiënt hiervan hinder ondervindt. Aangezien het stoppen van insulinetherapie en het overstappen op orale bloedglucoseverlagende middelen bij de meeste patiënten direct tot een verslechtering van de glykemische controle leidt, is dit slechts in een enkel geval mogelijk. Lokale reacties op insuline zijn meestal van korte duur en vertonen vaak een spontane genezingstendens binnen enkele weken, terwijl insulinetherapie wordt gecontinueerd.1 Het geven van orale antihistaminica gedurende enkele weken in geval van geringe symptomen kan helpen de lokale klachten te onderdrukken. Indien lichte huidreacties langer dan 4 weken aanhouden en orale antihistaminica onvoldoende verbetering geven, is het geven van zo min mogelijk allergeen insulinepreparaat de volgende stap. Indien bij allergisch onderzoek een allergie voor een van de toevoegingen in het insulinepreparaat is gevonden, kan worden overgegaan op een ander soort insuline. In het geval van een allergie tegen insuline zelf is een mogelijke oplossing het geven van een van de nieuwere insulineanaloga, die minder allergeen kunnen zijn.31 De humane insulineanaloga lispro en aspart zijn in de literatuur enkele malen succesvol toegepast in de behandeling van insulineallergie.31-33

Als een patiënt op een zo min mogelijk allergeen insulinepreparaat ook allergische reacties vertoont, kan men een aantal behandelingsmogelijkheden overwegen. Het verdelen van de dosis insuline op verschillende injectieplekken en het afwisselen van de injectieplaatsen kunnen minder klachten veroorzaken.1 Ook is het geven van insuline door middel van een continue subcutane insuline-infusie (CSII, vaak insulinepomptherapie genoemd) effectief gebleken in de behandeling van insulineallergie.34-38 Het succes van CSII in de behandeling van insulineallergie ligt waarschijnlijk in het feit dat insuline in kleinere depots bij de injectieplaats wordt aangeboden, hetgeen een lager risico op immunologische reacties geeft.34

Ook kan insuline via een continue intra-peritoneale insuline-infusie (CIPII of intraperitoneale pomptherapie) toegediend worden. Hierbij plaatst de chirurg een insulinepomp in een subcutane pocket, waarmee via een katheter insuline intraperitoneaal toegediend wordt. CIPII is duur en wordt momenteel alleen toegepast bij patiënten bij wie ondanks CSII geen goede instelling bereikt wordt of die vaak hypoglykemieën hebben.39 Wellicht biedt CIPII in de toekomst een uitkomst voor patiënten met insulineallergie, indien zij IgG-antilichamen produceren. De effectiviteit is echter onzeker. Er zijn aanwijzingen dat bij CIPII vaker insulineallergieën vóórkomen dan bij CSII.40 Lokale of systemische glucocorticoïden kunnen ook allergische reacties verminderen doordat ze een remmende werking hebben op de productie van cellulaire lymfokinen.12 34 Ze zijn echter diabetogeen en derhalve bij hoge uitzondering te geven.

Bij ernstig gegeneraliseerde huidreacties kan het een tijdelijke oplossing zijn om over te gaan op insuline i.v., waarbij huidcontact vermeden wordt. Het starten van i.v. insulinetherapie hoort onder intensieve medische controle te gebeuren, gezien de kans op anafylactische of anafylactoïde reacties.

Desensibilisatie.

Een laatste mogelijkheid in de behandeling van insulineallergie is een desensibilisatiebehandeling. Hoewel het mechanisme van desensibilisatie nog niet geheel is opgehelderd, wordt een uitputting van allergische mediatoren uit mestcellen of het opwekken van blokkerende IgG-antilichamen verondersteld.21 Na een succesvolle desensibilisatie kan de titer van specifiek IgE tegen insuline dalen en worden de huidtests soms negatief.

In de literatuur worden diverse desensibilisatieschema’s beschreven.8 27 In ons ziekenhuis wordt een protocol gebruikt waarbij door middel van een verdunningsreeks met intracutane injecties allereerst de grenswaarde van overgevoeligheid wordt getest. Vervolgens begint men met de desensibilisatie één concentratie onder de grenswaarde; dit is de verdunning die net een negatieve uitslag van de huidtest gaf. De injecties met verdunde insuline worden intracutaan en bij grotere insulinevolumen (vanaf 0,02 ml) subcutaan in stijgende dosering toegediend. Het tijdsinterval tussen twee injecties is 30 min en bij lang persisterende klachten 3-4 h. Hier moet men zich strikt aan houden, omdat dit van groot belang kan zijn voor het slagen van de behandeling.18 Bij optreden van lokale verschijnselen wordt de laatst gegeven injectie herhaald totdat er geen verschijnselen meer optreden of wordt één stap teruggedaan in het desensibilisatieschema. Uiteraard moeten bij het toepassen van een desensibilisatiebehandeling de juiste veiligheidsmaatregelen genomen worden. Zo wordt bij de patiënt een infuus ingebracht, staan reanimatiemiddelen klaar en is altijd een arts beschikbaar.

Indien spoed gewenst is, in geval van ernstige algemene verschijnselen als reactie op insuline, kan een versnelde desensibilisatie uitgevoerd worden. Hierbij wordt begonnen met een dosis van 0,01 E insuline en wordt met injecties om de 30 min de dosering opgevoerd tot 10 E. Bij eventueel optredende bijverschijnselen kan men het schema langzamer uitvoeren.

Inmiddels zijn ook verschillende succesvolle desensibilisaties beschreven met CSII met de insulineanaloog lispro.41 Ook is geslaagde desensibilisatie met CSII gecombineerd met prednisoloninfusie tweemaal gerapporteerd.21 42 Een succesvolle desensibilisatie is gemeld voor insuline en protamine bij enkele patiënten met een insulineallergie bij wie de reguliere insulinedesensibilisatie onvoldoende verlichting van de allergische symptomen gaf.29

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Richardson T, Kerr D. Skin-related complications of insulin therapy: epidemiology and emerging management strategies. Am J Clin Dermatol. 2003;4:661-7.

  2. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004;27:1047-53.

  3. Engelgau MM, Geiss LS, Saaddine JB, Boyle JP, Benjamin SM, Gregg EW, et al. The evolving diabetes burden in the United States. Ann Intern Med. 2004;140:945-50.

  4. James PT, Rigby N, Leach R. The obesity epidemic, metabolic syndrome and future prevention strategies. International Obesity Task Force. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004;11:3-8.

  5. Scherbaum WA. Insulin therapy in Europe. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(Suppl 3):S50-6.

  6. Schernthaner G. Immunogenicity and allergenic potential of animal and human insulins. Diabetes Care. 1993;16(Suppl 3):155-65.

  7. Jaeger C, Eckhard M, Brendel MD, Bretzel RG. Diagnostic algorithm and management of immune-mediated complications associated with subcutaneous insulin therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004;112:416-21.

  8. Lieberman P, Patterson R, Metz R, Lucena G. Allergic reactions to insulin. JAMA. 1971;215:1106-12.

  9. Wessbecher R, Kiehn M, Stoffel E, Moll I. Management of insulin allergy. Allergy. 2001;56:919-20.

  10. Lamkin N, Lieberman P, Hashimoto K, Morohashi M, Sullivan P. Clinical conference: allergic reactions to insulin. J Allergy Clin Immunol. 1976;58(1 Pt 2):213-23.

  11. Raubenheimer PJ, Levitt NS. Insulin allergy. S Afr Med J. 2004;94:428-9.

  12. Silva ME, Mendes MJM, Ursich MJM, Rocha DM, Brito AHM, Fukui RT, et al. Human insulin allergy – immediate and late type III reactions in a long-standing IDDM patient. Diabetes Res Clin Pract. 1997;36:67-70.

  13. Ganz MA, Unterman T, Roberts M, Uy R, Sahgal S, Samter M, et al. Resistance and allergy to recombinant human insulin. J Allergy Clin Immunol. 1990;86:45-51.

  14. Bodtger U, Wittrup M. A rational clinical approach to suspected insulin allergy: status after five years and 22 cases. Diabet Med. 2005;22:102-6.

  15. DeShazo RD, Galloway JA. Insulin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 1996;76:217-8.

  16. Roitt I, Delves PJ. Roitt’s essential immunology. 10th ed. Londen: Blackwell; 2001.

  17. Boersma WG. Een patiënte met insuline-allergie. Ned Tijdschr Geneeskd. 1985;129:1635-8.

  18. Maat-Bleeker F de, Vloten WA van, Maat CEM de. Allergie voor humane insuline. Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:2256-9.

  19. Würzburger MI, Prelevic GM, Despotovic N, Vuckovic S, Brkic SD, Boovic M, et al. Delayed-type allergy against various insulin preparations including human semisynthetic insulin. Ann Allergy. 1987;59:44-7.

  20. JiXiong X, Jianying L, Yulan C, Huixian C. The human insulin analog aspart can induce insulin allergy. Diabetes Care. 2004;27:2084-5.

  21. Yokoyama H, Fukumoto S, Koyama H, Emoto M, Kitagawa Y, Nishizawa Y. Insulin allergy; desensitization with crystalline zinc-insulin and steroid tapering. Diabetes Res Clin Pract. 2003;61:161-6.

  22. Lindholm A, Jensen LB, Home PD, Raskin P, Boehm BO, Rastam J. Immune responses to insulin aspart and biphasic insulin aspart in people with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25:876-82.

  23. Alvarez-Thull L, Rosenwasser LJ, Brodie TD. Systemic allergy to endogenous insulin during therapy with recombinant DNA (rDNA) insulin. Ann Allergy Asthma Immunol. 1996;76:253-6.

  24. Barranco R, Herrero T, Tornero P, Barrio M, Frutos C, Rodriguez A, et al. Systemic allergic reaction by a human insulin analog. Allergy. 2003;58:536-7.

  25. Takata H, Kumon Y, Osaki F, Kumagai C, Arii K, Ikeda Y, et al. The human insulin analogue aspart is not the almighty solution for insulin allergy. Diabetes Care. 2003;26:253-4.

  26. Meinders AE. Huidallergie veroorzaakt door humane (recombinant DNA) insuline. Ned Tijdschr Geneeskd. 1984;128:1296.

  27. Grammer LC, Chen PY, Patterson R. Evaluation and management of insulin allergy. J Allergy Clin Immunol. 1983;71:250-4.

  28. Feinglos MN, Jegasothy BV. ‘Insulin’ allergy due to zinc. Lancet. 1979;1(8108):122-4.

  29. Bollinger ME, Hamilton RG, Wood RA. Protamine allergy as a complication of insulin hypersensitivity: a case report. J Allergy Clin Immunol. 1999;104(2 Pt 1):462-5.

  30. Messaad D, Outtas O, Demoly P. Hypersensibilite aux insulines. Presse Med. 2004;33(9 Pt 1):631-8.

  31. Airaghi L, Lorini M, Tedeschi A. The insuline analog aspart: a safe alternative in insulin allergy. Diabetes Care. 2001;24:2000.

  32. Yasuda H, Nagata M, Moriyama H, Fujihira K, Kotani R, Yamada K, et al. Human insulin analog insulin aspart does not cause insulin allergy. Diabetes Care. 2001;24:2008-9.

  33. Lluch-Bernal M, Fernandez M, Herrera-Pombo JL, Sastre J. Insulin lispro, an alternative in insulin hypersensitivity. Allergy. 1999;54:186-7.

  34. Pratt EJ, Miles P, Kerr D. Localized insulin allergy treated with continuous subcutaneous insulin. Diabet Med. 2001;18:515-6.

  35. Nagai T, Nagai Y, Tomizawa T, Mori M. Immediate-type human insulin allergy successfully treated by continuous subcutaneous insulin infusion. Intern Med. 1997;36:575-8.

  36. Eapen SS, Connor EL, Gern JE. Insulin desensitization with insulin lispro and an insulin pump in a 5-year-old child. Ann Allergy Asthma Immunol. 2000;85:395-7.

  37. Naf S, Esmatjes E, Recasens M, Valero A, Halperin I, Levy I, et al. Continuous subcutaneous insulin infusion to resolve an allergy to human insulin. Diabetes Care. 2002;25:634-5.

  38. Sola-Gazagnes A, Peçquet C, Radermecker R, Piétri L, Elgrably F, Slama G, et al. Succesful treatment of insulin allergy in a type 1 diabetic patient by means of constant subcutaneous pump infusion of insulin. Diabetes Care. 2003;26:2961-2.

  39. Gin H, Renard E, Melki V, Boivin S, Schaepelynck-Belicar P, Guerci B, et al. Combined improvements in implantable pump technology and insulin stability allow safe and effective long term intraperitoneal insulin delivery in type 1 diabetic patients: the EVADIAC experience. Diabetes Metab. 2003;29:602-7.

  40. Jeandidier N, Boullu S, Busch-Brafin MS, Chabrier G, Sapin R, Gasser F, et al. Comparison of antigenicity of Hoechst 21PH insulin using either implantable intraperitoneal pump or subcutaneous external pump infusion in type 1 diabetic patients. Diabetes Care. 2002;25:84-8.

  41. Radermecker RP, Scheen AJ. Continuous subcutaneous insulin infusion with short-acting insulin analogues or human regular insulin: efficacy, safety, quality of life, and costeffectiveness. Diabetes Metab Res Rev. 2004;20:178-88.

  42. Grant W, deShazo RD, Frentz J. Use of low-dose continuous corticosteroid infusion to facilitate insulin pump use in local insulin hypersensitivity. Diabetes Care. 1986;9:318-9.