Immunologische effecten van transfusie van erytrocyten en leukocyten

In Nederland worden jaarlijks circa 1 miljoen cellulaire bloedproducten aan patiënten toegediend. Het transfunderen van bloedproducten heeft onbedoelde neveneffecten. Deze kunnen toxisch, infectieus of immunologisch van aard zijn.

Toxische effecten van transfusies zijn vooral van belang indien relatief grote hoeveelheden bloed in een kort tijdsbestek worden toegediend. Aan infectieuze complicaties van bloedtransfusies wordt via donorinformatie, donorcounseling, keuringstests en productcontrole veel aandacht besteed en daarvoor zijn uitgebreide richtlijnen voorhanden. Verdere vermindering van infectieuze complicaties van transfusies is technisch mogelijk, maar leidt tot het verbruik van een deel van het gezondheidszorgbudget dat niet in een gebruikelijke verhouding staat tot het aantal gespaarde mensenlevens of voorkomen ziektegevallen.

De immunologische neveneffecten van bloedtransfusie zijn veel minder algemeen bekend; ze treden bij vrijwel iedere ontvanger op. In veel gevallen zijn de effecten bij de individuele patiënt klinisch niet waarneembaar, soms echter ontstaan fataal verlopende ziektebeelden. Ondanks de grote leemte in kennis omtrent het immunologisch effect van bloedtransfusies heeft het College voor de Bloedtransfusie van het Nederlandse Rode Kruis toch gemeend aanbevelingen te moeten doen aangaande een hogere mate van zuiverheid van bloedproducten. Op andere punten beveelt de betreffende werkgroep nader onderzoek aan om vermoede transfusiecomplicaties te inventariseren.

Een aantal onderdelen van de aanbeveling van het College voor de Bloedtransfusie van het Nederlandse Rode Kruis, getiteld ‘Immunologische oorzaken en te nemen maatregelen bij transfusiereacties en transfusiegemedieerde complicaties’ (1996),1 wordt in dit artikel nader toegelicht.

Transfusiereacties veroorzaakt door erytrocyten

Traditioneel worden de reacties op erytrocyten ingedeeld in acute hemolytische reacties, waarbij de afbraak van erytrocyten intravasculair en (of) extravasculair tijdens of aansluitend aan de transfusie plaatsvindt, en uitgestelde hemolytische reacties, waarbij de afbraak vooral extravasculair na een interval van 3-10 dagen optreedt.

Acute hemolytische reacties

In de VS dienen fatale transfusiereacties aan de Food and Drug Administration (FDA) gemeld te worden. Sazama analyseerde 158 fatale reacties, gemeld in de periode 1976-1985.2 Er bleken 131 veroorzaakt te zijn door ABO-incompatibiliteit van toegediende erytrocyten.

De belangrijkste oorzaak van ABO-incompatibele transfusies is dat er fouten worden gemaakt in de identificatie van patiënten. Veel minder frequente oorzaken zijn onjuiste identificatie van bloedmonsters en fouten in de labeling van bloedproducten.3

Uitgestelde hemolytische reacties

In het geval van een uitgestelde hemolytische transfusiereactie zijn de antistoffen vóór de transfusie te zwak om te kunnen worden aangetoond in de compatibiliteitstest die voorafgaat aan de transfusie. Een transfusie van incompatibele erytrocyten veroorzaakt dan een secundaire immuunrespons, waardoor de vorming van antistoffen na 2-3 dagen zodanig toeneemt dat hemolyse kan optreden. De frequentie van uitgestelde hemolytische transfusiereacties neemt toe doordat het percentage patiënten dat in het verleden transfusies ontvangen heeft, stijgt. Onderzoek in de Mayo Clinic laat de volgende getallen van uitgestelde serologische transfusiereacties zien:45 in de periode 1964-1973 1:11.650, in 1974-1977 1:4000, in 1978-1980 1:1500 en in 1980-1992 1:1899. De helft van de patiënten heeft manifeste hemolyse, meestal in geval van anti-Jk^a- of anti-Fy^a-antistoffen of van multipele specificiteit van de antistoffen.5 Ness et al. berekenden dat tenminste 1:1650 transfusies een booster van antistofproductie teweegbrengt.6 Heddle et al. stelden in een prospectief onderzoek vast dat 2,6 van 2490 patiënten binnen een week na de transfusie antistoffen vormde.7 De incidentie van manifeste hemolyse was gelijk aan die in eerder onderzoek (circa 1:2000 patiënten).

Ook de uitgestelde hemolytische transfusiereactie kan fataal zijn. In het genoemde onderzoek van Sazama werden in de periode 1976-1985 26 fatale uitgestelde hemolytische transfusiereacties aan de FDA gemeld (vooral veroorzaakt door anti-c- en anti-Jk^a-antistoffen).2

Heldere en efficiëntere procedures op de verpleegafdeling en in het laboratorium kunnen ertoe bijdragen de risico's tot een minimum te beperken. In dit verband geeft het door de werkgroep van de Medische Advies Commissie voorbereide ‘Rapport bloedtransfusiebeleid in ziekenhuizen’ een goede richtlijn.8 Het verrichten van een antistofscreening met gevoelige technieken en het bijhouden van een (geautomatiseerde) administratie met gegevens over in het verleden vastgestelde antistoffen kunnen het optreden van deze ernstige complicaties verminderen.

Transfusiereacties veroorzaakt door leukocyten

HLA-immunisatie door leukocyten van de donor

Op de leukocytenmembraan komen ‘humaan leukocytenantigeen’ (HLA)-klasse-I-antigenen tot expressie en op sommige typen leukocyten ook HLA-klasse-II-antigenen. Deze laatste kunnen functioneren als antigeenpresenterende cellen. Bij polytransfusies van leukocytenbevattende bloedproducten ontstaan bij de meeste ontvangers antistoffen tegen HLA-antigenen. Dergelijke antistoffen spelen een belangrijke rol bij de afstoting van getransplanteerde organen,9 en bij het ontstaan van koortsreacties na transfusie. Doordat op trombocyten HLA-klasse-I-antigenen voorkomen, worden trombocyten van ongeselecteerde donors in vele gevallen versneld afgebroken door anti-HLA-klasse-I-antistoffen van de patiënt; daarmee wordt deze refractair voor trombocytentransfusies. Een methode om het refractair worden van patiënten voor trombocytentransfusies te vertragen, is het uitsluitend toedienen van trombocyten van één donor.10 Veel effectiever is evenwel de toepassing van bloedproducten waaruit de meeste leukocyten zijn verwijderd,11-19 of waarvan de antigeenpresenterende cellen in het donorbloed zijn geïnactiveerd.2021

Koortsreacties door antileukocyten-antistoffen kan men in de meeste gevallen voorkomen door het verwijderen van de buffy coat.22 Indien dit niet helpt, dient gefiltreerd erytrocytenconcentraat te worden toegediend.

Onderdrukking van de immunologische afweer van de ontvanger door donorleukocyten

Na transfusie van cellulaire bloedproducten die allogene leukocyten bevatten, treedt bij de ontvanger een – mogelijk levenslange – vermindering van lymfocyten- en ‘natural killer cell’-functies op (in vitro gemeten). In een aantal gevallen leidt dit tot klinisch waarneembare effecten, zoals:

– Transplantaattolerantie. Transfusie van leukocytenbevattende bloedproducten leidt tot een verminderde afstoting van getransplanteerde organen.23 Verschillende mechanismen veroorzaken dit effect, in het bijzonder een donorspecifieke zowel als een niet-specifieke remming van de immuunrespons. Om dit effect te bereiken bij potentiële nier- en harttransplantatiepatiënten moet men, volgens het advies van de Transplantatie Werkgroep Nederland in 1989, de patiënt vóór de transplantatie één transfusie toedienen met vers (23-25

Gezien deze recente literatuurgegevens over bloedtransfusie en orgaantransplantatie,23-25 dient het genoemde advies van de Transplantatie Werkgroep Nederland opnieuw te worden beoordeeld. Bezien zal moeten worden of het voor de Nederlandse situatie wenselijk en uitvoerbaar is de toepassing van HLA-DR-gematchte bloedtransfusies te adviseren.

– Beïnvloeding van de kankersurveillance. De onderdrukking van de immunologische afweer door bloedtransfusies voorafgaande aan transplantatie heeft tot veel discussie en tientallen retrospectieve analysen geleid omtrent een mogelijk nadelig effect van perioperatieve bloedtransfusies op tumorimmunosurveillance.

Er worden niet-, zwak- en sterk-immunogene tumoren onderscheiden. Wat betreft het (zwak-immunogene) coloncarcinoom is in gerandomiseerd onderzoek aangetoond dat er ten aanzien van de ontwikkeling van metastasen of recidiefcoloncarcinoom geen verschil is tussen enerzijds het gebruik van donorbloed waaruit leukocyten door middel van filtratie verwijderd zijn en anderzijds het gebruik van autoloog bloed of bloed waarvan de buffy coat is verwijderd.2627 Een nadelig effect van allogene leukocyten bij patiënten met sterk-immunogene tumoren (melanoom, niercelcarcinoom en hematologische maligniteiten) is hiermee echter niet uitgesloten.

– Bevordering van postoperatieve infecties. Bij ontvangers van bloedtransfusies is een circa 15 hogere frequentie van vooral Gram-negatieve postoperatieve infecties waargenomen.28-30 Het gaat om gelokaliseerde infecties in het operatiegebied en op afstand, zoals long-en urineweginfecties. Het percentage infecties na buikoperaties was bij toediening van vol bloed significant hoger dan bij toediening van gefiltreerd bloed (respectievelijk 24 versus 2).28 Bij de enige 2 prospectieve onderzoeken op dit gebied bleek het aantal postoperatieve infecties na transfusie met bloed zonder buffy coat vergelijkbaar te zijn met dat na transfusie met gefiltreerde erytrocyten;26 evenzo was het aantal postoperatieve infecties na transfusie met autoloog bloed dat was ontdaan van de buffy coat vergelijkbaar met dat na transfusie met allogeen bloed ontdaan van de buffy coat.27 Nader onderzoek is nodig om te bezien of de huidige praktijk van transfusie met erytrocytenconcentraten zonder buffy coat voldoende veilig is om een nadelig effect op de toestand van de patiënt te voorkomen.

Door transfusie van donorleukocyten veroorzaakte ‘graft versus host disease’

‘Graft versus host disease’ (GVHD), die gepaard gaat met huidafwijkingen, leverenzymstoornissen, diarree en pancytopenie op basis van beenmergaplasie, is een bekend verschijnsel na allogene beenmergtransplantatie. De ernst is afhankelijk van de mate van HLA-compatibiliteit van de beenmergdonor, van de hoeveelheid toegediende T-lymfocyten en van de ingestelde immuunsuppressieve behandeling.

De door bloedtransfusie veroorzaakte GVHD geeft dezelfde symptomen, maar dan ernstiger; ze manifesteren zich binnen een maand na transfusie. Deze vorm van GVHD verloopt in de meeste gevallen fataal.31 De aandoening is waargenomen na transfusie bij patiënten met congenitale en iatrogene immuundeficiëntiesyndromen, zoals ‘severe combined immune deficiency’ (SCID), thymushypoplasie en Wiskott-Aldrich-syndroom, en na transfusie bij patiënten die een beenmergtransplantatie hadden ondergaan. Daarnaast is er een aantal gevallen gezien na transfusietherapie bij hemolytische ziekte van de pasgeborene en bij prematuren.3233 Sinds de jaren zeventig is het in Nederland gebruikelijk bloedproducten voor deze indicaties te bestralen, zodat de toegediende immuuncompetente cellen zich bij de ontvanger niet kunnen vermeerderen. GVHD is ook waargenomen na transfusie bij immuuncompetente patiënten.

In Japan, waar minder polymorfisme voor HLA-antigenen in de populatie aanwezig is, zijn meer dan 100 immuuncompetente patiënten beschreven die cardiochirurgie of abdominale chirurgie ondergingen en daarbij hoofdzakelijk bloedtransfusies ontvingen met niet-bewaard bloed (34

Posttransfusie-GVHD kan men volledig voorkomen door de bloedproducten met gammastraling te behandelen. Een dosis van 25 Gy wordt aanbevolen voor patiënten met congenitale en iatrogene immuundeficiënties en bij gebruik van bloed van familieleden.3536

Beschouwing

De veiligheid van de bloedtransfusie is een belangrijk punt van medische en maatschappelijke zorg. Sinds het in het begin van de jaren tachtig duidelijk werd dat HIV via bloedtransfusie kon worden overgedragen, heeft de mogelijkheid van infectieoverdracht veel aandacht gekregen. Dit heeft erin geresulteerd dat de bloedbanken in Nederland thans verplicht zijn bij iedere donatie onderzoek op 5 infectieziektemarkers uit te voeren (met behulp van de Treponema pallidum-hemagglutinatie-assay (TPHA) en met behulp van de bepaling van oppervlakteantigeen van hepatitis B (HBsAg), van antistoffen tegen HIV-1 en HIV-2 en van antistoffen tegen hepatitis C en tegen humaan T-celleukemievirus type I).

Er zijn betrekkelijk weinig regels, richtlijnen en aanbevelingen opgesteld aangaande de effecten van bloedtransfusie op het immuunsysteem. In vergelijking met het infectierisico is de kans op deze immuuneffecten relatief groot en soms hebben ze zeer ernstige gevolgen voor de gezondheid. Waarom richtlijnen ten aanzien van immunologische effecten ontbreken, is niet goed bekend. Een van de oorzaken is dat transfusies in de dagelijkse medische praktijk als ondersteuning van de medische behandeling weliswaar noodzakelijk zijn, maar noch voor de patiënt, noch voor de behandelend arts een primaire zorg vormen. Daarnaast vormen de patiënten die cellulaire bloedproducten ontvangen – in tegenstelling tot hemofiliepatiënten – geen homogene, goed georganiseerde groep.

Wat zou nu het advies moeten zijn met betrekking tot het gebruik van bloedproducten? Allereerst geldt dat een transfusie niet zonder duidelijke indicatie moet worden gegeven en dat in de chirurgie bloedsparende technieken bevorderd moeten worden. Ook ligt het voor de hand op basis van de thans bekende gegevens te adviseren alleen dat deel van het bloed toe te dienen waaraan de patiënt behoefte heeft. Wil men bijvoorbeeld het zuurstofdragend vermogen vergroten, dan is toediening van uitsluitend erytrocyten aangewezen. Deze erytrocytenproducten dienen dan ook zo weinig mogelijk andere bloedbestanddelen te bevatten, het plasma dient vervangen te worden door bewaarvloeistoffen en de leukocyten dienen zoveel mogelijk via buffy-coatverwijdering of zelfs leukocytenfiltratie te worden verwijderd.

Wil men gericht de effecten met betrekking tot het immuunsysteem uitsluiten, zoals bij maligniteiten of ter preventie van postoperatieve infecties, of juist bevorderen, zoals bij orgaantransplantaties, dan zal het nodig zijn in klinische onderzoeken te bepalen wat deze effecten veroorzaakt. Pas dan kan vastgesteld worden welke therapeutische keuzen mogelijk en wenselijk zijn in het kader van de beïnvloeding van het immuunsysteem.

Conclusie

Volledig bloed zoals de donor dat geeft, is als zodanig niet geschikt voor een verantwoorde transfusie en dient omgezet te worden in bloedproducten met een omschreven indicatie voor gebruik.

Wij dienen ons te realiseren dat een bloedtransfusie de meest toegepaste vorm van transplantatie is, waarbij de donorcellen na kortere of langere tijd worden afgestoten, maar waarbij de immunologische effecten lang merkbaar kunnen blijven.

In de werkgroep Bloedgroepenserologie van de Medische Advies Commissie van het College voor de Bloedtransfusie van het Nederlandse Rode Kruis hebben behalve de auteurs van dit artikel zitting: mw.drs.M.A.M.Overbeeke, bioloog; dr.F.M.L.G.van den Boom, psycholoog; dr.B.A.van Dijk, arts; prof.dr.C.P.Engelfriet, arts-immunoloog; en dr.A.Castel, klinisch chemicus.