Immunologie in de medische praktijk. XIX. Etiologie en pathogenese van auto-immuunziekten

Klinische praktijk
R.R.P. de Vries
B.O. Roep
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:974-8
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Hoewel de laatste 50 jaar een enorme hoeveelheid kennis over etiologie en pathogenese van auto-immuunziekten is vergaard, zijn belangrijke vragen nog niet of onvoldoende beantwoord, hetgeen blijkt uit de zeer beperkte therapeutische toepassing van deze kennis.

- Autoreactieve B- en T-cellen zijn echter wel aantoonbaar bij gezonde individuen, maar onder normale omstandigheden leidt dit niet tot ziekte doordat bijvoorbeeld noodzakelijke co-factoren ontbreken, B-lymfocyten voor antilichaamproductie hulp nodig hebben van geschikte autoreactieve T-helpercellen, door de werking van T-suppressorcellen en door de anti-idiotypische antilichamen en T-celreceptoren die gericht kunnen zijn tegen de antigeenreceptoren van autoreactieve B- en T-cellen.

- Auto-immuunziekten worden wel ingedeeld in orgaanspecifieke (bijvoorbeeld ziekte van Graves) en gegeneraliseerde auto-immuunziekten (bijvoorbeeld lupus erythematodes disseminatus).

- Grofweg bestaan er twee hypothesen over de etiologie of het ontstaan van auto-immuunziekten. In de eerste hypothese is een specifiek antigeen de drijvende factor, in de tweede is een ontregeling van het immuunsysteem primair.

- Er zijn nog maar weinig nieuwe geneesmiddelen of behandelingen ontwikkeld op basis van de nieuwe inzichten in de pathogenese van auto-immuunziekten.

Zie ook het artikel op bl. 978.

Bijna 100 jaar geleden introduceerde Paul Ehrlich het begrip ‘horror autotoxicus’: het immuunsysteem is beducht om de eigen weefsels te beschadigen. Een halve eeuw later gaf Macfarlane Burnett in zijn klonale-selectietheorie een simpele verklaring voor dit verschijnsel: gedurende de embryonale ontwikkeling zorgen antigenen van lichaamseigen weefsels (zogenaamde auto-antigenen) er op de een of andere manier voor dat autoreactieve klonen van lymfocyten worden geëlimineerd.1 Het resultaat van dit eliminatieproces is dat de overblijvende lymfocyten niet reageren met auto-antigenen en dat het immuunsysteem dus tolerant is voor lichaamseigen weefsels.

Inmiddels weten wij dat deze klonale deletie voor de meeste T-lymfocyten in de thymus (vandaar de T) gebeurt en ook ongeveer hoe. Burnetts theorie bleek echter te simpel. Autoreactieve B- en T-cellen zijn namelijk wel aantoonbaar bij gezonde individuen, maar ze worden door het immuunsysteem op een aantal manieren in toom gehouden. Allereerst is herkenning van een antigeen door een lymfocyt op zich niet voldoende om deze lymfocyt te activeren. Hiervoor zijn zogenaamde co-stimulerende factoren nodig en (auto-)antigenen die worden gepresenteerd door ‘niet-professionele’ antigeenpresenterende cellen (dat wil zeggen weefselcellen anders dan macrofagen, dendritische cellen en B-cellen), die deze co-stimulerende factoren niet produceren, kunnen zelfs het omgekeerde van activatie, namelijk non-reactiviteit (anergie) induceren in (autoreactieve) lymfocyten.

Vervolgens hebben de meeste antilichaamproducerende B-lymfocyten hulp nodig van T-helpercellen (in de vorm van cytokinen): bij het ontbreken of inactief zijn van de geschikte autoreactieve T-helpercellen kan een autoreactieve B-cel weinig kwaad. Verder zijn er zogenaamde T-suppressorcellen die onder andere via cytokinen ongewenste (autoreactieve) lymfocyten kunnen remmen. Tenslotte zijn er regulatoire netwerken van zogenaamde anti-idiotypische antilichamen en T-celreceptoren die gericht kunnen zijn tegen de antigeenreceptoren van autoreactieve B- en T-cellen.23 Al deze systemen zorgen ervoor dat onder normale omstandigheden auto-immuniteit niet tot ziekte leidt.

fysiologische auto-immuniteit

Autoreactiviteit van het immuunsysteem is zeker niet altijd schadelijk. T-cellen zijn per definitie autoreactief, zij kunnen immers een antigeen alleen herkennen als dit wordt gepresenteerd in combinatie met een lichaamseigen molecuul van het HLA-systeem. Daarop zijn ze in de thymus geselecteerd. Ieder individu heeft zogenaamde natuurlijke auto-antistoffen en autoreactieve T-cellen. Er komen steeds meer aanwijzingen dat dit autoreactieve B- en T-celrepertoire niet alleen een rol speelt bij de vorming van ons immuunsysteem, maar ook bij de regulatie daarvan.34 Uiteraard heeft dit implicaties voor pathogenese, regulatie en therapie van auto-immuunziekten: enerzijds zou een gestoorde fysiologische, niet-pathologische auto-immuniteit kunnen leiden tot auto-immuunziekten en anderzijds biedt stimulatie van deze niet-pathologische auto-immuniteit therapeutische mogelijkheden.5

auto-immuunziekten

Sinds de eerste beschrijving van een auto-immuunziekte (een zeldzame auto-immuunhemolytische anemie) in 1904 door Donath en Landsteiner duurde het een halve eeuw tot het besef doordrong dat auto-immuunziekten een belangrijk medisch probleem vormden. Met een prevalentie van minstens 5, een vaak chronisch beloop en nauwelijks curatieve mogelijkheden ondanks 50 jaar intensief onderzoek is dat zeker nog steeds het geval. Wij weten relatief veel over de effectorfase van de pathogenese, maar weinig van de etiologie, in het bijzonder over de inductiefase van auto-immuunziekten (tabel).

De aspecten van de etiologie en de pathogenese van auto-immuunziekten die wij in dit artikel belichten, zijn gerangschikt naar de mate van ons (on)begrip: hoe later in de bespreking, des te minder wij ervan weten of begrijpen.

effectormechanismen

In principe zijn de effectormechanismen bij auto-immuunziekten dezelfde als die bij immuniteit tegen infectieziekten enerzijds en immunopathologische aandoeningen anderzijds: allergische ziekten, immunopathologische fenomenen bij infectieziekten en afstotingsreacties bij transplantatie. Hier is vrij veel over bekend. Een nog steeds voor de begripsbepaling nuttige indeling is die volgens Gell en Coombs in overgevoeligheidsreacties type I-IV. De typen I-III worden door antilichamen gemedieerd en type IV wordt cellulair gemedieerd, met T-cellen in de hoofdrol. Typische voorbeelden van door antilichamen veroorzaakte auto-immuunziekten zijn auto-immuunhemolytische anemie en de ziekte van Goodpasture, type-II-reacties via auto-antilichamen tegen respectievelijk celoppervlakte- en matrixantigenen; en lupus erythematodes disseminatus (SLE), een type-III-reactie via immuuncomplexen. In een aantal gevallen kan men de ziekte via antilichamen overbrengen, bijvoorbeeld van moeder naar kind bij neonatale auto-immuuntrombopenie, of van patiënt naar proefdier (muis) bij myasthenia gravis.

Vaak zijn auto-antilichamen echter slechts een epifenomeen, een begeleidend verschijnsel, zoals bij diabetes mellitus type 1. Bovendien kunnen auto-immuunziekten zoals thyreoïditis en auto-immuungastritis ook optreden bij patiënten met agammaglobulinemie. Dit wijst erop dat ook cellulaire mechanismen (type-IV-reacties volgens Gell en Coombs) belangrijk kunnen zijn.

Een laatste ontwikkeling in onze kennis van de immunologie die mogelijk betekenis heeft voor het onderzoek naar auto-immuniteit is de definitie van subpopulaties van T-cellen op grond van bijvoorbeeld cytokineproductie en -functie. T-helper-1-cellen produceren inflammatoire cytokinen als interleukine(IL)-2, tumornecrosisfactor(TNF)-? en interferon-?. Dit subtype is in verband gebracht met bijvoorbeeld reumatoïde artritis, diabetes mellitus type 1 en Hashimoto-thyreoïditis.

T-helper-2-cellen produceren IL-4 en IL-10. Dergelijke cellen zouden derhalve een rol kunnen spelen in door auto-antistoffen gemedieerde ziekten zoals myasthenia gravis, SLE, Guillain-Barré-syndroom en ‘stiff-man’-syndroom.

orgaanspecificiteit

Auto-immuunziekten worden wel ingedeeld in orgaanspecifieke (bijvoorbeeld ziekte van Graves) en gegeneraliseerde ziekten (bijvoorbeeld SLE). In feite gaat het om een spectrum dat door twee factoren wordt bepaald: enerzijds de distributie en de expressie van het doelwitantigeen en anderzijds de toegankelijkheid hiervan voor de eerder genoemde effectoren van het immuunsysteem (antistoffen, T-cellen).

Het opvallende bij veel auto-immuunziekten is dat het doelwitantigeen van de autoreactiviteit niet weefselspecifiek is, en vaak juist universeel tot expressie komt, hoewel de ontstekingen wel degelijk een gelokaliseerd en weefselspecifiek karakter lijken te hebben. Als voorbeeld kan diabetes mellitus type 1 genoemd worden, waarbij auto-antistoffen vóórkomen tegen een reeks eiwitten die niet doelwitspecifiek zijn (het doelwit is de insulineproducerende ?-cel), zoals het enzym glutaminezuurdecarboxylase, dat ook in hersenen, neuronen, testes en ovaria tot expressie komt. Een verklaring is hier vaak niet voor aan te voeren, maar in enkele gevallen is er een auto-immuunreactie als gevolg van een eerdere ontsteking in een bepaald weefsel. Deze ontsteking kan een auto-immuunkarakter gehad hebben, maar dat hoeft niet. Diverse virussen zijn in de loop van de tijd aangewezen als uitlokkende factoren voor een auto-immuunziekte.

De verspreiding van de auto-immuunreactie kan leiden tot herkenning van en reactie tegen niet-weefselspecifieke determinanten. Men veronderstelt dat deze determinantspreiding een belangrijk onderdeel vormt bij de klinische manifestatie van auto-immuunziekten: de immuunrespons richt zich ook op andere epitopen van hetzelfde antigeen of op andere antigenen in hetzelfde orgaan.2 Overigens dient ook opgemerkt te worden dat veel auto-immuunziekten orgaanspecifiek lijken, terwijl er subklinisch toch aanwijzingen zijn voor immuunreacties in andere organen. Een bekend voorbeeld hiervan is weer diabetes mellitus type 1: daarbij kunnen regelmatig ook auto-antistoffen tegen determinanten worden aangetoond die niet in de insuline-producerende ?-cel tot expressie komen. Daartegenover zijn er ziekten zoals het stiff-mansyndroom en polyendocriene auto-immuniteiten zonder hypo-insulinemie waarbij auto-antistoffen tegen ?-celeiwitten (zoals het eerder genoemde glutaminezuurdecarboxylase) kunnen worden aangetoond zoals bij type-1-diabetes vóórkomen.

Auto-antistoffen bij auto-immuunziekten zijn dus regelmatig enerzijds niet orgaanspecifiek, en anderzijds niet ziektespecifiek.

inductiemechanismen

Waardoor doet zich bij een 30-jarige patiënte met SLE een opvlamming voor en krijgt een 60-jarige man plotseling de ziekte van Goodpasture? Uit epidemiologisch onderzoek (onder andere tweeling- en familieonderzoeken) blijkt duidelijk dat zowel genetische factoren als omgevingsfactoren een rol spelen. Van beide is nog weinig bekend, maar wij weten relatief het meest van de genetische factoren.

Genetische factoren

Allereerst is er meestal een duidelijke invloed van de sekse op de gevoeligheid voor auto-immuunziekten: vrouwen krijgen ze vaker. Dit verschil is zeer waarschijnlijk hormonaal bepaald. De belangrijkste genetische factor voor de vatbaarheid voor auto-immuunziekten is het HLA-type: met name HLA-DR3 gaat samen met een groot aantal auto-immuunziekten. Verder zijn er verschillende specifieke verbanden met bepaalde auto-immuunziekten. In de meeste gevallen lijken de HLA-klasse-II-genen DR en DQ de waarschijnlijkste kandidaten voor het bepalende gen. Het mechanisme van de samenhang van bepaalde HLA-typen met auto-immuunziekten is nog niet volledig verklaard.6 Wij willen er in dit verband ook voor waarschuwen dat een HLA-verband niet gebruikt moet worden als argument voor een auto-immuunpathogenese van een ziekte: HLA-verbanden komen zeker ook voor met andere ziekten. De genetische factoren zijn op zich noch voldoende, noch noodzakelijk voor het ontstaan van een auto-immuunziekte.

Auto-immuunziekten zijn multifactoriële ziekten en behalve HLA zijn er ook andere genetische factoren die bij elkaar een belangrijke invloed kunnen hebben. Mutaties in complementgenen die resulteren in niet-functionele complementeiwitten geven bijvoorbeeld een sterk verhoogde gevoeligheid voor SLE. Voor andere ziekten (type-1-diabetes mellitus, reumatoïde artritis, multiple sclerose) zijn of worden genoomscreeningen verricht om non-HLA-gevoeligheids- (of -weerstands)-genen te identificeren.7

Een belangrijke constatering is dat er tot op heden geen auto-immuunziektespecifieke genen konden worden geïdentificeerd. De genen en de allelen die verband houden met het vóórkomen van auto-immuunziekten zijn normale genen, die bij een meerderheid van de dragers geen consequenties hebben. Met andere woorden: genetische factoren zijn derhalve wel belangrijk, maar niet voldoende voor de ontwikkeling van een auto-immuunziekte. Bovendien betekent deze constatering dat auto-immuunziekten niet erfelijk zijn. De genetische aanleg is dat wel, maar is op zich niet voldoende. Tenslotte dient te worden vermeld dat een substantieel deel van patiënten met een bepaalde auto-immuunziekte niet drager is van de met die ziekte samenhangende genen. Dergelijke genen zijn dus ook niet essentieel voor de ontwikkeling van de auto-immuniteit. De genetische basis van auto-immuniteiten is derhalve gecompliceerd.

Omgevingsfactoren

Over omgevingsfactoren is nog erg weinig bekend. Infecties kunnen zowel bij het ontstaan (ziekte van Goodpasture) als bij het beloop (SLE) van auto-immuunziekten een rol spelen. Daarnaast spelen soms heel specifieke omgevingsfactoren een rol bij het beloop van bepaalde auto-immuunziekten. Roken is bijvoorbeeld een duidelijke predisponerende factor voor longbloedingen bij de ziekte van Goodpasture. De verklaring hiervoor is waarschijnlijk dat de basaalmembraan van alveoli pas voor de auto-antilichamen toegankelijk wordt na beschadiging van de endotheellaag van de longcapillairen door het roken.

Etiologisch-pathogenetische hypothesen

Grofweg bestaan er twee hypothesen over de etiologie of het ontstaan van auto-immuunziekten. In de eerste hypothese is een specifiek antigeen de drijvende factor, in de tweede is een ontregeling van het immuunsysteem primair. Thans is er een tendens om meer aandacht aan de ontregeling van het immuunsysteem te schenken. Een klassiek, maar zeldzaam voorbeeld van een door een antigeen geïnduceerde auto-immuunziekte is het vrijkomen van tot dan verborgen (occulte) auto-antigenen zoals bij de sympathische oftalmopathie: door trauma aan één oog ontstaat een auto-immuunuveïtis die ook het andere oog kan treffen. Veel aandacht heeft het concept van moleculaire mimicry gekregen: pathogenen zouden T- en B-cellen kunnen aanzetten die tevens kruisreageren met auto-antigenen.8 Bij experimenteel met specifieke antigenen geïnduceerde auto-immuunziekten is overigens het eerder genoemde belangrijke fenomeen waargenomen: gedurende de auto-immuunrespons treedt determinantspreiding op.2

T-helpercellen zijn de dirigenten van de immuunrespons. De belangrijkste tot nu toe gedefinieerde factoren die bij de activatie van deze T-helpercellen een rol spelen, zijn HLA-expressie op de antigeenpresenterende cellen (zowel kwantitatief als kwalitatief, bijvoorbeeld HLA-klasse I versus II), co-stimulerende factoren die bepalen of T-cellen gestimuleerd of anergisch worden, en tenslotte het netwerk van cytokinen, waarvan nog steeds nieuwe ontdekt worden. Met dit netwerk kunnen positieve en negatieve signalen voor bepaalde typen immuunrespons gegeven worden (bijvoorbeeld antilichaamproductie versus vertraagdtype-overgevoeligheid (type IV volgens Gell en Coombs)). Ontregeling van al deze factoren kan geïnduceerd worden door infecties en andere ontstekingsreacties (denk bijvoorbeeld aan het bij bijna alle experimenteel geïnduceerde auto-immuunziektemodellen gebruikte complete Freund-adjuvans: gedode mycobacteriën in olie).

immunotherapie

In de eerste plaats zijn immunotherapeutische strategieën die gebaseerd zijn op kennis van de pathogenese, cruciale experimenten in het klinische onderzoek: als deze werken, is de kans groot dat wij het mechanisme echt begrijpen. Overigens is het immunologisch monitoren en evalueren daarvoor een belangrijk hulpmiddel, dat echter nog slechts in de kinderschoenen staat. Bij veel auto-immuunziektemodellen bij proefdieren is een gro0t scala aan immunotherapieën ontwikkeld, die daar vaak zeer effectief zijn. Dergelijk onderzoek heeft ook geleerd dat het in het algemeen veel makkelijker is om auto-immuniteit te voorkomen dan om een reeds bestaande auto-immuunziekte te genezen. In het licht van de gebrekkige kennis omtrent de inductie van auto-immuunziekten is preventie helaas nog niet aan de orde. Dit beperkt de kans op succes derhalve aanzienlijk.

Er zijn nog maar weinig nieuwe geneesmiddelen of behandelingen ontwikkeld op basis van de nieuwe inzichten in de pathogenese van auto-immuunziekten. Antigeenspecifieke interventies of pogingen tot tolerantie-inductie zijn tot nog toe niet succesvol gebleken. Tolerantie-inductietrials richten zich momenteel met name op orale en intranasale toediening van kandidaat- doelwitten van het auto-immuunproces. Zo wordt thans getoetst of mucosale tolerantie-inductie effectief is bij multiple sclerose, diabetes mellitus type 1 en reumatoïde artritis door orale toediening van respectievelijk myelinebasisproteïne, insuline en type-II-collageen. Het mechanisme van de zo te induceren tolerantie is feitelijk nog niet opgehelderd, maar er zijn sterke aanwijzingen dat de inductie van anti-inflammatoire T-cellen (suppressorcellen) een rol speelt. Orale toediening van myelinebasisproteïne aan patiënten met multiple sclerose leidt tot inductie van transformerende-groeifactor-?-producerende T-cellen, die de ontsteking kunnen remmen.

De meeste klinische toepassingen grijpen aan op de ontregeling van de immuunrespons: interventies in het cytokinenetwerk zoals anti-TNF-antilichamen,9 intraveneus immuunglobuline vanuit het concept dat dit de fysiologische auto-immuniteit stimuleert,5 anti-T-cel-antilichamen10 en sinds kort: stamceltransplantatie. Anti-TNF-antilichaamtherapie is uiterst effectief, maar werkt vooral in de effectorfase en is daarom niet curatief: het auto-immuunproces gaat gewoon door.

Als de ontregeling van de immuunrespons de primaire etiologische factor zou zijn, is stamceltransplantatie potentieel een curatieve behandeling. De eerste resultaten van een klinische trial betreffende autologe beenmergtransplantatie bij patiënten met juveniele chronische artritis, die momenteel verricht wordt in Utrecht en Leiden,11 zijn zeer bemoedigend. Enerzijds zorgt de T-celdepletie die voorafgaat aan de transplantatie voor verwijdering van perifere autoreactieve T-cellen. Anderzijds stelt de beenmergtransplantatie de patiënt in staat het immunologisch evenwicht weer te herstellen, wat zou kunnen leiden tot controle van het auto-immuunproces.

Literatuur
  1. Silverstein AM. A history of immunology. San Diego:Academic Press; 1989.

  2. Steinman L. Escape from ‘horror autotoxicus’:pathogenesis and treatment of autoimmune disease. Cell1995;80:7-10.

  3. Cohen IR. The cognitive paradigm and the immunologicalhomunculus. Immunol Today 1992;13:490-4.

  4. Kazatchkine MD, Coutinho A. Are lymphocytes concerned withour definition of idiotypes? Immunol Today 1993;14:513-5.

  5. Kazatchkine MD, Kaveri SV. Anti-idiotype-based therapies.In: Austen KF, Buratoff SJ, Rosen FS, Strom TS, editors. Therapeuticimmunology. Oxford: Blackwell; 1996. p. 363-71.

  6. Vries RRP de. HLA and disease: past, present and future.Neth J Med 1994;45:302-8.

  7. Vyse TJ, Todd JA. Genetic analysis of autoimmune disease.Cell 1996;85:311-8.

  8. Oldstone MB. Molecular mimicry and autoimmune disease.Cell 1987;50:819-20.

  9. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR, Antoni C,Smolen JS, et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonalantibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoidarthritis. Lancet 1994;344:1105-10.

  10. Cobbold SP, Qin S, Leong LYW, Martin G, Waldmann H.Reprogramming the immune system for peripheral tolerance with CD4 and CD8monoclonal antibodies. Immunol Rev 1992;129:165-201.

  11. Kuis W, Wulffraat NM, Prakken ABJ. New therapeuticstrategies in juvenile chronic arthritis. Neth J Med1998;53:134-6.

Auteursinformatie

Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Immunohematologie en Bloedbank, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Prof.dr.R.R.P.de Vries, internist-immunoloog; dr.B.O.Roep, immunoloog.

Contact prof.dr.R.R.P.de Vries

Gerelateerde artikelen

Reacties