Immunologie in de medische praktijk. V. Constitutioneel eczeem
Open

Stand van zaken
28-10-1997
E.G. Langeveld-Wildschut, C.J.W. van Ginkel, W.J. Koers, F. de Maat-Bleeker, A. Felius en C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen

– Constitutioneel eczeem komt veel voor: ongeveer 30 van de huidziekten die door de huisarts gezien worden, betreft constitutioneel eczeem. Een aantal verbanden met (externe) factoren staat inmiddels vast.

– Patiënten met constitutioneel eczeem hebben vaak voedselallergie (ruim 60 van de kinderen met het eczeem) en velen zijn allergisch voor aëroallergenen (in het bijzonder huisstofmijtallergeen).

– Patiënten met constitutioneel eczeem hebben een verminderde barrièrefunctie van de huid voor irritantia (zepen, zuren, basen, water, detergentia, biologische sappen (fruit, vlees, vis, groenten).

– Bij 90 van de patiënten met constitutioneel eczeem is de huid gekoloniseerd met Staphylococcus aureus (bij 5 van de mensen zonder eczeem). S. aureus kan het eczeem beïnvloeden door exoantigenen (zogenaamde superantigenen) en door conventionele antigenen die een IgE-gemedieerde immuunrespons kunnen opwekken.

– Emotionele stress kan het eczeem beïnvloeden. De hechte anatomische relatie tussen mestcellen en zenuwuiteinden en tussen Langerhans-cellen en zenuwuiteinden suggereert dat het autonome zenuwstelsel het immuunsysteem van de huid en daarmee het eczeem kan moduleren.

– Bij de behandeling kan met deze factoren rekening worden gehouden: vermindering van expositie aan voedsel- en aëroallergenen en aan irritantia, behandeling en preventie van infecties met S. aureus en toepassing van psychologische ondersteuning.

– Nieuwe behandelingen betreffen ciclosporine, autologe IgG-antigeencomplexen en fototherapie.

Zie ook het artikel op bl. 2049.

Constitutioneel eczeem, ook vaak aangeduid als atopisch eczeem, is een veel voorkomende huidziekte. In Nederland komt de aandoening met een prevalentie van circa 2,5 op de vierde plaats in de toptien van chronische ziekten. Van alle patiënten die naar een dermatoloog worden verwezen, lijdt 10-20 eraan en ongeveer 30 van de huidziekten die door de huisarts gezien worden, betreft constitutioneel eczeem.1

De ziekte wordt gediagnosticeerd op basis van het aspect en de lokalisatie van de huidafwijkingen (figuur 1), de voorgeschiedenis en de familieanamnese.

Meerdere factoren spelen een rol in de pathogenese van constitutioneel eczeem. De afgelopen jaren is door uitgebreid wetenschappelijk onderzoek meer inzicht ontstaan in de verschillende mechanismen die van belang zijn in de pathogenese. Voor de behandelend arts is het noodzakelijk hier inzicht in te hebben teneinde de patiënt met constitutioneel eczeem optimaal te kunnen behandelen en begeleiden. In dit artikel geven wij een overzicht van de huidige stand van zaken betreffende vooral de externe factoren die een rol spelen in de pathogenese van constitutioneel eczeem en de consequenties daarvan voor de behandeling.

PATHOGENESE

Voedselallergenen.

Het overtuigendste bewijs voor een rol van allergenen in de pathogenese van constitutioneel eczeem zien wij bij zuigelingen en peuters met een combinatie van constitutioneel eczeem en voedselallergie. Voedselallergie komt bij jonge kinderen met constitutioneel eczeem frequent voor: in een grote groep kinderen (n = 320) met ernstig constitutioneel eczeem werd door middel van dubbelblinde placebogecontroleerde provocaties bij 63 een voedselallergie aangetoond.2 Een voedselallergie bij kinderen kan zich uiten in huidproblemen, zoals exacerbaties van eczeem of urticaria, maar ook in gastro-intestinale, respiratoire of algehele verschijnselen. Eliminatie van koemelkeiwit uit het dieet van een voor koemelk allergisch kind kan resulteren in een aanzienlijke vermindering van het eczeem. De belangrijkste voedselallergenen bij kinderen zijn koemelk, kippenei, pinda, tarwe, soja en vis.

Volwassenen met constitutioneel eczeem hebben vaak specifiek serum-IgE tegen plantaardige voedselallergenen, zoals diverse groenten-, noten- en fruitsoorten. Hierbij is meestal sprake van een kruisreactiviteit met aëroallergenen zoals berkenpollen en bijvoetpollen. Meestal zijn de voedselallergieën niet relevant voor het beloop van het eczeem. Soms leidt het gebruik van de betreffende voedingsmiddelen tot jeuk en zwelling van lippen en mondholte (orale-allergiesyndroom), in een enkel geval veroorzaakt het urticaria en angio-oedeem. Allergie voor voedsel van dierlijke herkomst (koemelk, kippeneiwit) is relatief zeldzaam op volwassen leeftijd.

Aëroallergenen.

Na de leeftijd van 1 jaar ontwikkelen zich bij 80 van alle patiënten met constitutioneel eczeem IgE-antistoffen gericht tegen diverse aëroallergenen, zoals huisstofmijt, graspollen, boompollen en huidschilfers van katten of honden. Een zeer belangrijk aëroallergeen is afkomstig van de feces van de huisstofmijt. Al in 1932 rapporteerde Rost dat patiënten met constitutioneel eczeem minder klachten kregen tijdens het verblijf in een stofvrije ruimte.3 Onlangs werd in een dubbelblind gecontroleerd onderzoek aangetoond dat de activiteit van constitutioneel eczeem vermindert na effectieve huisstofmijtsanering.4

Via welke route aëroallergenen het eczeem beïnvloeden, was lange tijd onduidelijk. Inhalatie is een mogelijke route: in recente onderzoeken werd een toename van eczeem na inhalatie van huisstofmijtallergenen aangetoond.56 Een andere route is via direct huidcontact. Een argument vóór deze route is de klinische waarneming dat patiënten die allergisch zijn voor bijvoorbeeld honden of katten, vaak jeuk en verergering van het eczeem krijgen na huidcontact met deze dieren. Een belangrijk bewijs voor deze route werd in 1982 geleverd door Mitchell et al.7 Zij toonden aan dat bij patiënten met constitutioneel eczeem een eczeemreactie ontstond 24-48 uur na een plakproef met aëroallergenen, de zogenaamde atopieplakproef (‘atopy patch test’). Ongeveer 50 van de patiënten met constitutioneel eczeem die gesensibiliseerd zijn voor aëroallergenen reageert met een positieve uitslag van de atopieplakproef.8 Van belang is nu om na te gaan of er een relatie bestaat tussen een positieve uitslag en de mate van klinische verbetering na allergeensanering.

De atopieplakproef is tevens een zeer geschikt model om de allergische ontsteking bij constitutioneel eczeem te bestuderen. Een verklaring voor het reactiemechanisme bij de atopieplakproef is dat aëroallergenen na binnenkomst in de epidermis, zich binden aan IgE-antilichamen gebonden aan hoog-affiene IgE-receptoren op Langerhans-cellen (figuur 2).9 Deze Langerhans-cellen migreren naar de dermis en bieden vervolgens het antigeen aan T-cellen aan. Uit de huid op de plaats van een positieve atopieplakproef kunnen allergeenspecifieke T-helpercellen (Th) gekweekt worden.1011 Deze T-cellen zijn van het Th2-fenotype en produceren onder andere interleukine 4 (IL-4) en IL-5. IL-4 reguleert de IgE-productie door B-lymfocyten en is chemotactisch voor eosinofiele granulocyten.12 IL-5 is een belangrijk cytokine voor de differentiatie en proliferatie van eosinofiele granulocyten.13 In de atopieplakproef en in de aangedane huid van patiënten met constitutioneel eczeem komen ook T-cellen voor, maar van het Th1-subtype, die onder andere interferon-? (IFN-?) produceren.14-16 In de vroege fase van de atopieplakproef overheerst het Th2-cytokinepatroon, met onder andere IL-4, cruciaal voor de initiatie van de allergische ontsteking.1416 In de late fase (na 48 uur) overheerst het Th1-cytokinepatroon met onder andere IFN-?, dat waarschijnlijk een belangrijke rol speelt bij het onderhouden van de chronische ontsteking.14-16

Irritantia.

Patiënten met constitutioneel eczeem hebben een verminderde barrièrefunctie van de huid voor irritantia, zoals zepen, water, detergentia, biologische sappen (fruit, vlees, vis, groenten), zuren en basen. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een abnormale lipidecompositie van het stratum corneum, waardoor de epidermale barrière gestoord raakt en er een toegenomen transepidermaal waterverlies optreedt.17 Contact met irritantia kan dan snel leiden tot jeuk en eczeem.

Bacteriële infecties.

Bij 90 van de patiënten met constitutioneel eczeem is de huid gekoloniseerd met Staphylococcus aureus.18 Bij mensen zonder eczeem ligt dit percentage op 5. Uit de klinische praktijk blijkt dat antibiotische therapie, zowel lokale als orale, bij geïmpetiginiseerd eczeem een goede verbetering kan geven.

Er zijn twee mechanismen waardoor S. aureus het eczeem kan beïnvloeden. Het eerste mechanisme is via de werking van zogenaamde superantigenen: bij 50 van de patiënten met constitutioneel eczeem worden er door S. aureus toxinen gesecerneerd, met name stafylokokkenenterotoxine A (SEA) en B (SEB) en toxischeshocksyndroomtoxine 1 (TSST-1), waarvan bekend is dat ze kunnen werken als superantigenen.19 Superantigenen zijn in staat direct T-lymfocyten te activeren (‘gewone’ antigenen moeten eerst door antigeenpresenterende cellen worden bewerkt voordat ze aan T-cellen kunnen binden). Superantigenen binden zich direct aan het ‘major histocompatibility’(MHC)-klasse-II-molecuul dat zich bevindt op het oppervlak van antigeenpresenterende cellen en aan T-celreceptoren en activeren op die manier de T-cellen langs een andere route dan waarlangs de antigeenspecifieke activering van T-cellen verloopt (zie figuur 2). Op deze manier kunnen exotoxinen van S. aureus de ontsteking continueren zonder dat een specifiek antigeen aanwezig is. Het toxine SEB kan, wanneer het op intacte huid wordt aangebracht, dermatitis veroorzaken.21

Het tweede mechanisme waardoor S. aureus het eczeem kan beïnvloeden, verloopt via andere antigenen: de bacteriën kunnen conventionele antigenen bevatten, waartegen een IgE-gemedieerde immuunrespons kan worden opgewekt. Bijna de helft van alle patiënten met constitutioneel eczeem produceert IgE gericht tegen exotoxinen en (of) tegen enkele membraanproteïnen (zoals teichoïnezuur) van de bacterie.19 S. aureus kan dus zowel op niet-antigeenspecifieke als op antigeenspecifieke manier het ontstekingsproces beïnvloeden.

Psychische factoren.

Patiënten geven zelf vaak aan dat emotionele stress hun eczeem kan beïnvloeden. Omgekeerd kan een actief eczeem, zonder goede reactie op therapie, mensen onzeker en depressief maken. Het exacte mechanisme waardoor psychische factoren het beloop van constitutioneel eczeem beïnvloeden, is onbekend. Verschillende onderzoekers hebben verhoogde deposities van neuropeptiden, zoals vasoactief intestinaal polypeptide (VIP) en substantie P in de huid van patiënten met constitutioneel eczeem aangetoond. Deze neuropeptiden hebben hetzij stimulerende, hetzij onderdrukkende effecten op ontstekingscellen.2223 Onlangs is een hechte anatomische relatie tussen mestcellen en zenuwuiteinden24 en tussen Langerhans-cellen en zenuwuiteinden aangetoond.25 Deze anatomische relaties suggereren dat het autonome zenuwstelsel het immuunsysteem van de huid kan beïnvloeden en op die manier een rol kan spelen bij het beloop van constitutioneel eczeem.

DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING

Conventionele therapie bestaande uit teer- en corticosteroïdbevattende externa, gericht op vermindering van jeuk en ontsteking, blijft de basis van de eczeembehandeling. Sederende antihistaminica kunnen een plaats hebben om onrust, jeuk en slapeloosheid te bestrijden. Naast deze conventionele therapie zijn het systematisch onderzoeken en zo mogelijk elimineren van alle in het voorgaande beschreven factoren die een rol spelen in de pathogenese belangrijk bij de behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem. Het belang van deze factoren voor de behandeling verschilt per patiënt.

Voedselallergenen.

De diagnose ‘koemelkeiwitallergie’ bij zuigelingen berust op de klinische reactie op eliminatie van en provocatie met koemelkeiwit. Deze diagnose wordt zo mogelijk gesteund door de bepaling van allergeenspecifiek IgE in het serum en positieve reacties op priktests in de huid met gestandaardiseerde voedselallergenen. De techniek van de priktest is elders beschreven.26 Onderzoek verricht door Olsder et al.27 toonde aan dat een negatieve huidtestreactie een redelijk goede voorspellende waarde heeft, maar koemelkeiwitallergie niet geheel uitsluit. Bij patiënten met een positieve uitslag van een IgE-‘radioallergosorbent’-test (RAST) en (of) een huidpriktest voor koemelkeiwit, zou de koemelkeiwitallergie vaak langer blijven bestaan en de kans op andere allergische aandoeningen groter zijn. Deze beide testmethoden kunnen dus helpen bij het vermoeden van koemelkeiwitallergie, maar voor het stellen van de diagnose hebben ze slechts een beperkte waarde en is een eliminatie-provocatietest onmisbaar.27 De eliminatie-provocatietest houdt in dat aan zuigelingen die flesvoeding krijgen gedurende 2-4 weken een voeding op basis van koemelkweihydrolysaat (bijvoorbeeld Nutrilonpepti (Nutricia) of Frisopep (Friese vlag)) wordt gegeven. Eventuele bijvoeding dient vanzelfsprekend koemelkeiwitvrij te zijn. Indien er vermindering van het eczeem optreedt, volgt provocatie met koemelk. Indien de provocatie positief uitvalt, wordt koemelkeiwit geëlimineerd uit het dieet. Indien er bij kinderen met een sterke koemelksensibilisatie geen of weinig verbetering optreedt na eliminatie, kan dit komen doordat het kind reageert op de in de weihydrolysaten nog resterende koemelkeiwitresiduen. In dit geval wordt dan alsnog het weihydrolysaat vervangen door een caseïnehydrolysaat (bijvoorbeeld Nutramigen (Mead Johnson)); een dergelijk product is intensiever gehydrolyseerd dan weihydrolysaten.

In moedermelk kunnen sporen koemelkeiwit worden aangetoond. Zuigelingen kunnen dan ook via de borstvoeding worden gesensibiliseerd. Om de voordelen van de borstvoeding niet teniet te doen, wordt in dit geval geen voeding op basis van een koemelkhydrolysaat gegeven, maar wordt geadviseerd koemelkeiwit uit het dieet van de moeder te elimineren. Bij provocatie wordt wel eenmalig van een gebruikelijke zuigelingenflesvoeding gebruikgemaakt om de diagnose te bevestigen.

Bij het merendeel van de kinderen met een manifeste koemelkeiwitallergie treedt een spontane tolerantie op tussen het 1e en 2e levensjaar. Derhalve is herhaalde provocatie met koemelk in deze periode noodzakelijk om te kijken of men het dieet kan beëindigen. De relevantie van positieve huidtestreacties of serologische uitslagen voor andere voedselallergenen dient ook door middel van eliminatie en provocatie beoordeeld te worden.

Het is aan te bevelen om zuigelingen met constitutioneel eczeem lang borstvoeding te geven. Onlangs werd aangetoond dat het langdurig geven van borstvoeding niet alleen de kans op het ontstaan van constitutioneel eczeem en van voedselallergie tot het 2e jaar vermindert, maar ook de kans op het ontstaan van atopische ziekten op latere leeftijd (tot 16 jaar) doet afnemen.28 Het elimineren van belangrijke voedselallergenen uit het dieet van de moeder tijdens de lactatieperiode lijkt daarbij een additioneel effect te hebben,29 alhoewel dit laatste in een zeer recent onderzoek niet bevestigd kon worden.30 Meer onderzoek hiernaar is noodzakelijk alvorens een definitief advies op dit controversiële gebied te kunnen geven.

Aëroallergenen.

Bij patiënten met constitutioneel eczeem met sensibilisaties voor aëroallergenen dienen de relevante allergeenbronnen opgespoord en zo mogelijk geëlimineerd te worden. De saneringsmaatregelen die aanbevolen worden voor patiënten die gesensibiliseerd zijn voor huisstofmijt en die constitutioneel eczeem hebben, zijn hetzelfde als die bij CARA-patiënten;31 de nadruk ligt op het verminderen van huisstofmijtexpositie in de slaapkamer door het gebruik van een voor huisstofmijtallergeen ondoorlaatbare hoes over het matras en het hoofdkussen, het regelmatig wassen op minimaal 60°C van dekens, lakens en hoezen en het verwijderen van textiele allergeenbronnen. Kort geleden werd aangetoond dat kleding ook een belangrijke bron van huisstofmijt kan zijn.32 Deze dient regelmatig op minimaal 60°C gewassen te worden. Nader onderzoek is noodzakelijk om aan te tonen bij welke patiënten sanering het effectiefst is en hoe uitgebreid deze moet worden doorgevoerd om een optimaal effect te sorteren.

Bij jonge kinderen met constitutioneel eczeem, die immers een kans van 80 hebben dat bij hen sensibilisatie voor deze aëroallergenen ontstaat, valt te overwegen om met de aanschaf van huisraad en huisdieren en de inrichting van de slaapkamer preventief rekening te houden met deze grote kans op sensibilisatie.

Irritantia.

Het is erg belangrijk de huid dagelijks te verzorgen met hydraterende crèmes of zalven en huidcontact met irriterende factoren, zoals zeep en schoonmaakmiddelen, te vermijden. Beroepen met een hoge expositie aan irritantia, zoals kapper, groentenboer, slager, kok, verpleegkundige en bloemist, dienen te worden ontraden aan patiënten met ernstig constitutioneel eczeem, in verband met de grote kans op het ontstaan van handeczeem.

S.-aureus-infecties.

Niet alleen bij klinisch manifeste secundaire impetiginisatie, maar ook bij de droge, ogenschijnlijk niet-geïnfecteerde, erythemateuze en gelichenificeerde huidafwijkingen, is het goed om bedacht te zijn op infecties met S. aureus. Antibiotica kunnen dan zowel oraal (bijvoorbeeld flucloxacilline of erytromycine) als lokaal (bijvoorbeeld fusidinezuur) worden toegepast, afhankelijk van de uitgebreidheid. Ter preventie van huidkolonisatie kan de patiënt zich regelmatig wassen (bijvoorbeeld 1-2 maal per week) met antiseptica, zoals povidon-jood- of chloorhexidineoplossingen.

Psychische factoren.

De arts dient oog te hebben voor de zware psychiche belasting die het hebben van een chronische, jeukende en ontsierende huidafwijking voor de patiënt vormt. De patiënt moet, indien gewenst, psychologische ondersteuning krijgen. Onlangs is er een patiëntenvereniging voor constitutioneel eczeem opgericht (Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem, Postbus 419, 8200 AK Lelystad). Via deze vereniging kunnen patiënten in contact komen met lotgenoten, wat steunend en positief kan werken.

NIEUWE THERAPIEËN

Een aantal nieuwe behandelingen gebaseerd op de nieuwe pathofysiologische inzichten wordt momenteel onderzocht of is al voorhanden. Enkele hiervan bespreken wij kort.

Ciclosporine.

Systemische behandeling met ciclosporine, dat remmend werkt op de T-celactivering en op de antigeenpresentatie, is zeer effectief gebleken bij de behandeling van constitutioneel eczeem.33 In 1987 werd de effectiviteit van lage doseringen ciclosporine (? 5 mgkg) bij de behandeling van volwassen patiënten met een ernstige vorm van constitutioneel eczeem voor het eerst beschreven door Van Joost et al.34 Belangrijke mogelijke bijwerkingen van dit geneesmiddel zijn in het bijzonder nierfunctiestoornissen en hypertensie. Laatst is aangetoond dat het middel ook zeer effectief is bij kinderen met ernstig constitutioneel eczeem;35 bij een kortdurend gebruik (6 weken) werden geen belangrijke bijwerkingen gezien. Over de veiligheid en de effectiviteit bij langdurig gebruik van lage doseringen ciclosporine bij volwassenen en kinderen is nog onvoldoende bekend.

Autologe IgG-antigeencomplexen.

De klassieke immunotherapie (waarbij een serie injecties met allergeenextracten gegeven wordt) heeft bij patiënten met constitutioneel eczeem doorgaans een teleurstellend resultaat. De resultaten van nieuwe vormen van immunotherapie, waarbij intracutaan autologe IgG-antigeencomplexen worden toegediend, lijken veelbelovend.36 Deze onderzoeken dienen echter nog bevestigd te worden door andere.

Fototherapie.

Sommige patiënten met constitutioneel eczeem reageren goed op fototherapie met ultraviolet (UV) licht, UVA of UVB. Belichting met langgolfig UVA lijkt beter te werken dan belichting met UVB.37 Door bestraling met UV licht neemt het aantal Langerhans-cellen in de epidermis af en bovendien zou het antigeenpresenterend vermogen van deze cellen tijdelijk verminderen, hetgeen een verklaring kan zijn voor het therapeutisch effect.38

CONCLUSIE

Het is duidelijk dat er niet één oorzaak van constitutioneel eczeem is, maar dat meerdere factoren van invloed kunnen zijn op het beloop van de ziekte. Een systematische evaluatie van de uitlokkende factoren en een hierop geënte behandeling is noodzakelijk om de ziekte zo goed mogelijk te behandelen.

Literatuur

  1. Rook AR, Savin JA, Wilkinson RS. The prevalence, incidenceand ecology of diseases of the skin. In: Rook AR, Wilkinson RS, editors.Textbook of dermatology. Londen: Blackwell, 1986:40.

  2. Sampson HA. The immunopathogenic role of foodhypersensitivity in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh)1992;176:34-7.

  3. Rost GA. Uber Erfahrungen mit der allergenfreien Kammernach Storm van Leeuwen: insbesondere in der Spätperiode der exsudativenDiathese. Arch Dermatol Syphilol 1932;155:297-308.

  4. Tan BB, Weald D, Strickland I, Friedmann PS. Double-blindcontrolled trial of effect of housedust-mite allergen avoidance on atopicdermatitis. Lancet 1996;347:15-8.

  5. Brinkman L, Aslander MA, Raaijmakers JAM, Lammers JW,Koenderman L, Bruijnzeel-Koomen CAFM. Bronchial and cutaneous responses inatopic dermatitis patients after allergen inhalation challenge. Clin Exp Allter perse.

  6. Tupker RA, Monchy JGR de, Coenraads PJ, Homan A, Meer JBvan der. Induction of atopic dermatitis by inhalation of house dust mite. JAllergy Clin Immunol 1996;97:1064-70.

  7. Mitchell EB, Crow J, Chapman MD, Jouhal SS, Pope FM,Platts-Mills TA. Basophils in allergen-induced patch test sites in atopicdermatitis. Lancet 1982;i:127-30.

  8. Langeveld-Wildschut EG, Marion AM van, Thepen T, Mudde GC,Bruijnzeel PLB, Bruijnzeel-Koomen CAFM. Evaluation of variables influencingthe outcome of the atopy patch test. J Allergy Clin Immunol1995;96:66-73.

  9. Bruijnzeel-Koomen C, Wichen DF van, Toonstra J, Berrens L,Bruijnzeel PL. The presence of IgE molecules on epidermal Langerhans cells inpatients with atopic dermatitis. Arch Dermatol Res1986;278:199-205.

  10. Sager N, Feldmann A, Schilling G, Kreitsch P, Neumann C.House dust mite-specific T cells in the skin of subjects with atopicdermatitis: frequency and lymphokine profile in the allergen patch test. JAllergy Clin Immunol 1992;89:801-10.

  11. Reijsen FC van, Bruijnzeel-Koomen CAFM, Kalthoff FS,Maggi E, Romagnani S, Westland JK, et al. Skin-derived aeroallergen-specificT-cell clones of Th2 phenotype in patients with atopic dermatitis. J AllergyClin Immunol 1992;90:184-93.

  12. Dubois GR, Bruijnzeel-Koomen CA, Bruijnzeel PL. IL-4induces chemotaxis of blood eosinophils from atopic dermatitis patients, butnot from normal individuals. J Invest Dermatol 1994;102:843-6.

  13. Owen WF, Austen KF. Cytokine regulation ofeosinophil-mediated inflammatory reactions by modulation of eosinophilprogrammed cell death and subsequent priming for augmented function. In:Gleich GJ, Kay AB, editors. Eosinophils in allergy and inflammation. NewYork: Dekker, 1994;239-49.

  14. Thepen T, Langeveld-Wildschut EG, Bihari IC, Wichen DFvan, Reijsen FC van, Mudde GC, et al. Biphasic response against aeroallergenin atopic dermatitis showing a switch from an initial TH2 response to a TH1response in situ: an immunocytochemical study. J Allergy Clin Immunol1996;97:828-37.

  15. Grewe M, Gyufko K, Schöpf E, Krutmann J. Lesionalexpression of interferon-g in atopic eczema. Lancet 1994;343:25-6.

  16. Grewe M, Walther S, Gyufko K, Czech W, Schöpf E,Krutmann J. Analysis of the cytokine pattern expressed in situ in inhalantallergen patch test reactions of atopic dermatitis patients. J InvestDermatol 1995;105:407-10.

  17. Imokawa G, Abe A, Jin K, Higaki Y, Kawashima M, Hidano A.Decreased level of ceramides in stratum corneum of atopic dermatitis: anetiologic factor in atopic dry skin? J Invest Dermatol 1991;96:523-6.

  18. Leyden JJ, Marples RR, Kligman AM. Staphylococcus aureusin the lesions of atopic dermatitis. Br J Dermatol 1974;90:525-30.

  19. Leung DY, Harbeck R, Bina P, Reiser RF, Yang E, NorrisDA, et al. Presence of IgE antibodies to staphylococcal exotoxins on the skinof patients with atopic dermatitis. Evidence for a new group of allergens. JClin Invest 1993;92:1374-80.

  20. Berge RJM ten, Melief CJM. De Nobelprijs Geneeskunde 1996voor de ontdekking van ‘MHC-restrictie’.Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:2607-10.

  21. Strange P, Skov L, Lisby S, Nielsen PL, Baadsgaard O.Staphylococcal enterotoxin B applied on intact normal and intact atopic skininduces dermatitis. Arch Dermatol 1996;132:27-33.

  22. Tobin D, Nabarro G, Baart de la Faille H, Vloten WA van,Putte SCJ van der, Schuurman HJ. Increased numbers of immunoreactive nervefibers in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1992;90(4 Pt1):613-22.

  23. Fantini F, Pincelli C, Romualdi P, Donatini A, GiannettiA. Substance P levels are decreased in lesional skin of atopic dermatitis.Exp Dermatol 1992;1:127-8.

  24. Sugiura H, Maeda T, Uehara M. Mast cell invasion ofperipheral nerve in skin lesions of atopic dermatitis. Acta Derm VenereolSuppl (Stockh) 1992;176:74-6.

  25. Asahina A, Hosoi J, Grabbe S, Granstein RD. Modulation ofLangerhans cell function by epidermal nerves. J Allergy Clin Immunol1995;96(6 Pt 2):1178-82.

  26. Turkeltaub PC, Rastogi SC, Baer H, Anderson MC, NormanPS. A standardized quantitative skin-test assay of allergen potency andstability: studies on the allergen dose-response curve and effect of wheal,erythema, and patient selection on assay results. J Allergy Clin Immunol1982;70:343-52.

  27. Olsder NKS, Elburg RM van, Rijn M van, Voorst Vader PCvan, Monchy JGR de, Heymans HSA. Gestandaardiseerde multidisciplinairediagnostiek van koemelkeiwitallergie bij kinderen.Ned Tijdschr Geneeskd1995;139:1690-4.

  28. Saarinen UM, Kajosaari M. Breastfeeding as prophylaxisagainst atopic disease: prospective follow-up study until 17 years old.Lancet 1995;346:1065-9.

  29. Zeiger RS, Heller S. The development and prediction ofatopy in high-risk children: follow-up at age seven years in a prospectiverandomized study of combined maternal and infant food allergen avoidance. JAllergy Clin Immunol 1995;95:1179-90.

  30. Herrmann ME, Danneman A, Gruters A, Radisch B,Dudenhausen JW, Bergmann R, et al. Prospective study on the atopy preventiveeffect of maternal avoidance of milk and eggs during pregnancy and lactation.Eur J Pediatr 1996;155:770-4.

  31. Platts-Mills TA, Chapman MD. Dust mites: immunology,allergic disease, and environmental control. J Allergy Clin Immunol 1987;80:755-75.

  32. Tovey ER, Mahmic A, McDonald LG. Clothing – animportant source of mite allergen exposure. J Allergy Clin Immunol 1995;96(6Pt 1):999-1001.

  33. Joost T van, Kozel MM, Tank B, Troost R, Prens EP.Cyclosporine in atopic dermatitis. Modulation in the expression ofimmunologic markers in lesional skin. J Am Acad Dermatol 1992;27(6 Pt1):922-8.

  34. Joost T van, Stolz E, Heule F. Efficacy of low-dosecyclosporine in severe atopic skin disease letter. Arch Dermatol1987;123:166-7.

  35. Berth-Jones J, Finlay AY, Zaki I, Tan B, Goodyear H,Lewis-Jones S, et al. Cyclosporine in severe childhood atopic dermatitis: amulticenter study. J Am Acad Dermatol 1996;34:1016-21.

  36. Leroy BP, Boden G, Lachapelle JM, Jacquemin MG, SaintRemy JM. A novel therapy for atopic dermatitis with allergen-antibodycomplexes: a double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol1993;28(2 Pt 1):232-9.

  37. Krutmann J, Czech W, Diepgen T, Niedner R, Kapp A, SchopfE. High-dose UVA1 therapy in the treatment of patients with atopicdermatitis. J Am Acad Dermatol 1992,26(2 Pt 1):225-30.

  38. Baadsgaard O, Lisby S, Wantzin GL, Wulf HC, Cooper KD.Rapid recovery of Langerhans cell alloreactivity, without induction ofautoreactivity, after in vivo ultraviolet A, but not ultraviolet B exposureof human skin. J Immunol 1989;142:4213-8.