Honderd jaar acromegalie: algemene lessen van een zeldzame ziekte
Open

Commentaar
20-05-1986
S.W.J. Lamberts
Zie ook de artikelen op bl. 904 en 908.

‘Il existe une affection caractérisée surtout par une hypertrophie des pieds, des mains et du visage, que nous proposons d'appeler acromégalie.’ Dit jaar is het 100 jaar geleden dat Pierre Marie dit ziektebeeld aldus beschreef en er de naam aan verbond.1 Het klinische beeld ontstaat door langdurige blootstelling van het lichaam aan verhoogde concentraties groeihormoon (GH) in het bloed. De oorzaak van acromegalie is vrijwel steeds een GH producerend adenoom van de hypofyse, maar kort geleden is duidelijk geworden dat het in zeer zeldzame gevallen ook kan ontstaan door de ectopische produktie van GH-releasing hormone door endocriene tumoren elders in het lichaam, zoals in de pancreas en de hypothalamus of door de ectopische produktie van GH zelf.

Acromegalie is een zeldzame ziekte. In een epidemiologisch onderzoek in Engeland bleek dat de jaarlijkse incidentie van het ziektebeeld op 3 per miljoen inwoners moet worden geschat en dat de prevalentie van gediagnostiseerde gevallen ongeveer 40 per miljoen inwoners bedraagt.2 Dit betekent voor Nederland dat er in 1986 ongeveer 45 nieuwe patiënten zullen worden gediagnostiseerd en dat er ongeveer 600 patiënten met acromegalie bekend moeten zijn.

Hoewel de ziekte door de karakteristieke veranderingen in het uiterlijk van de patiënt gemakkelijk te herkennen lijkt, is gebleken dat door het zeer geleidelijke tempo waarin deze veranderingen optreden, het tijdstip waarop de diagnose uiteindelijk gesteld wordt, belangrijk wordt uitgesteld. Bij een onderzoek van 44 patiënten met acromegalie vonden wij een gemiddeld tijdsverloop tussen het begin van de klachten en het stellen van de diagnose: 8,6 jaren bij de mannen en 4,1 jaren bij de vrouwen.3

De belangrijkste klinische verschijnselen van 569 in de literatuur beschreven patiënten zijn vermeld in de tabel.4 Acromegalie is een langzaam progressieve ziekte waarvan aangetoond is dat ze, indien onbehandeld, het leven aanzienlijk bekort en vroegtijdige invaliditeit veroorzaakt. Er bestaat geen twijfel over dat na het stellen van de diagnose een behandeling moet worden ingesteld welke aan enkele eisen moet voldoen: (a) de GH-secretie moet zo snel mogelijk worden onderdrukt of normaal gemaakt worden, (b) de hypofysetumor moet worden verwijderd, verkleind of ten minste in groei worden geremd en (c) de morbiditeit van de therapeutische ingreep en de uiteindelijke beschadiging van de overige hypofysefuncties moeten zo gering mogelijk zijn. In principe kan men gebruik maken van drie therapeutische benaderingen: transsfenoïdale hypofyse-operatie, uitwendige hypofysebestraling en medicamenteuze behandeling. Op grond van overwegingen zoals de grootte van de hypofysetumor, de leeftijd van de patiënt en de ernst van de klachten zal men in gespecialiseerde centra tot een uitgebalanceerd advies per patiënt komen om tot één of combinaties van de drie genoemde behandelingsmogelijkheden over te gaan.5

Het belang van onderzoek naar mechanismen welke kunnen leiden tot complicaties van acromegalie is verstrekkender dan alleen dat van de kleine groep patiënten die aan de ziekte lijden. Naast onderzoekingen naar de ontstaanswijzen van versnelde atherosclerose, hypertensie, decompensatio cordis en diabetes mellitus is het de laatste jaren duidelijk geworden dat er onder onbehandelde patiënten met acromegalie ook een relatieve oversterfte is aan kanker, vooral van het colon.6

De uitwerking van de chronische overproduktie van GH op het lichaam wordt niet door het hormoon zelf, maar via de vorming van lokale weefselhormonen veroorzaakt. Het belangrijkste hiervan is het vooral in de lever gevormde somatomedine-C (SM-C = IGF-1 = insulin-like growth factor 1). Deze van GH afhankelijke groeifactoren spelen een belangrijke rol in het normale metabolisme en de regulatie van de lichaamsgroei, maar blijken ook zelf, of via de vorming van andere lokale weefselfactoren een stimulerende invloed op de groei en wellicht ook op het ontstaan van tumorcellen uit te oefenen. Daughaday beschreef dit in zijn overzicht.7

De hormoonsecretie door GH producerende hypofysetumoren van patiënten met acromegalie heeft kwalitatief een normale gevoeligheid voor de fysiologische regulatoren van de GH-secretie, het GH-releasing hormone (GH-RH), en het somatostatine. Hierbij is op molaire basis het remmende effect van somatostatine veel krachtiger dan het stimulerende effect van GH-RH.8 Onlangs is een lang werkend analogon van somatostatine ter beschikking gekomen, dat het GH-gehalte in het plasma van de meeste patiënten na een éénmalige subcutane toediening voor 4-8 uur tot normale waarden terugbrengt zonder dat daar ‘rebound’-hypersecretie op volgt.9 Daardoor is het mogelijk geworden door chronische behandeling met dit analogon (SMS 201-995, octreotide, Sandostatine) bij veel patiënten met acromegalie het ziektebeeld te laten verdwijnen of in ernst te laten verminderen: behalve dat de klachten snel minder werden of verdwenen, schrompelde ook de hypofysetumor en werden de GH-secretie en de SM-C-concentraties in het serum vrijwel of geheel normaal.10 Octreotide heeft een veel krachtiger remmend effect op de GH-secretie van patiënten met acromegalie dan het tot nu toe vaak gebruikte bromocriptine (Parlodel), terwijl de combinatie van beide geneesmiddelen soms een nog verdere daling van het GH-gehalte veroorzaakt.11 Behandeling met bromocriptine bleek vooral succes te hebben bij patiënten met acromegalie met gemengd GHprolactine-producerende tumoren.12 Het al of niet gemengd GH en prolactine produceren van de hypofysetumor van de patiënt met acromegalie heeft echter geen voorspellende betekenis voor de gevoeligheid van de GH-secretie voor octreotide.

De precieze plaats van medicamenteuze behandeling van acromegalie met octreotide (nog niet in de handel verkrijgbaar), al of niet in combinatie met bromocriptine, ten opzichte van een chirurgische behandeling en (of) radiotherapie is nog niet bepaald. Onderzoekingen met somatostatine-analoga, hun beïnvloeding van bekende (GH, insuline, SM-C) en onbekende tumorgroeifactoren en het mechanisme van hun (directe?) remmende invloed op allerlei experimentele endocriene en niet-endocriene carcinomen openen misschien nieuwe perspectieven in de oncologie.13

Honderd jaar nadat het ziektebeeld van de acromegalie werd beschreven, lijkt een afdoende behandeling door middel van ‘substitutie’ met een analogon van het fysiologische, de GH-secretie regulerende hersenhypothalamus-peptide somatostatine binnen bereik te zijn. Deze ontwikkelingen bieden echter ook een aantal nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van andere, veel vaker voorkomende aandoeningen; dit komt aan de orde in het andere artikel over groeihormoon-releasing hormone en somatostatine in dit tijdschriftnummer.14

Literatuur

  1. Marie P. Sur deux cas d'acromégalie;hypertrophie singuliere non congénitale des extrémitéssupérieures, inférieures et céphalique. Rev Med 1886; 6:297-333.

  2. Alexander L, Appleton D, Hall R, Ross WM, Wilkinson R.Epidemiology of acromegaly in the Newcastle region. Clin Endocrinol (Oxf)1980; 12: 71-9.

  3. Klijn JGM. Lamberts SWJ, Jong FH de, Dongen KH van,Birkenhäger JC. Interrelationships between tumour size, age, plasmagrowth hormone and incidence of extrasellar extension in acromegalicpatients. Acta Endocrinol (Copenh) 1980; 95: 289-97.

  4. Jadresic A, Banks LM, Child DF, et al. The acromegalysyndrome. Relation between clinical features, growth hormone values andradiological characteristics of the pituitary tumours. Q J Med 1982; 202:189-204.

  5. Lamberts SWJ, Klijn JGM, Lange SA de, Birkenhäger JC.The treatment of acromegaly. Neth J Med 1979; 22: 161-6.

  6. Ituarte EA, Petrini J, Hershman JM. Acromegaly and coloncancer. Ann Intern Med 1984; 101: 627-8.

  7. Daughaday WH. Tissue growth factors. J Clin EndocrinolMetab 1984; 13: 1-226.

  8. Lamberts SWJ, Verleun T, Oosterom R. The interrelationshipbetween the effects of somatostatin and human pancreatic growthhormone-releasing factor on growth hormone release by cultured pituitarytumor cells from patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58:250-5.

  9. Lamberts SWJ, Oosterom R, Neufeld M, del Pozo E. Themini-somatostatin SMS 201-995 induces long-acting inhibition of GH secretionwithout rebound hypersecretion in acromegalic patients. J Clin EndocrinolMetab 1985; 60: 1161-5.

  10. Lamberts SWJ, Uitterlinden P, Verschoor L, Dongen KJ van,Del Pozo E. Long-term treatment of acromegaly with the somatostatin analogSMS 201-995. N Engl J Med 1985; 313: 1576-80.

  11. Lamberts SWJ, Zweens M, Verschoor L, del Pozo E. Acomparison between the growth hormone lowering effects in acromegaly of thesomatostatin analog SMS 20I-995, bromocriptine and the combination of bothdrugs. J Clin Endocrinol Metab 1986. Ter perse.

  12. Lamberts SWJ, Klijn JGM, Vroonhoven CCJ van, Stefanko SZ.Different responses of growth hormone secretion to guanfacine, bromocriptineand thyrotropin-relasing hormone in acromegalic patients with pure growthhormone (GH)-containing and mixed GHprolactin-containing pituitaryadenomas. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 1148-54.

  13. Lamberts SWJ, Reubi J-C, Uitterlinden P, Zuiderwijk J,Werff P van der, Hal P van. Studies on the mechanism of action of theinhibitory effect of the somatostatin analog SMS 201-995 on the growth of thePRLACTH pituitary tumor 7315a. Endocrinology 1986. Ter perse.

  14. Lamberts SWJ. Nieuwe therapeutische mogelijkheden metgroeihormoon-releasing hormone en somatostatine.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:904-8.