Histopathologische gradering van het mammacarcinoom

Al langer suggereren – vaak kleine – studies dat de reproduceerbaarheid van de gradering van het invasief mammacarcinoom in studieverband op zijn hoogst matig is.1-4 Dat wil zeggen: verschillende pathologen geven vaak een andere graad aan dezelfde tumor. Dit kan grote klinische gevolgen hebben voor de individuele patiënt, gezien de rol die de tumorgraad speelt in de klinisch besluitvorming.5 De scores van vooral buisvorming en kernatypie zijn onderhevig aan subjectiviteit. Ook één meer of minder getelde mitose kan één punt meer of minder opleveren, en daarmee een andere tumorgraad.

Grote variatie in de gradering

Onlangs analyseerden wij de pathologieverslagen van ruim 33.000 patiënten die in de periode 2013-2016 een operatie ondergingen vanwege een invasief mammacarcinoom, zonder neoadjuvante behandeling. Daarbij maakten wij gebruik van gegevens uit het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA). In deze omvangrijke patiëntenpopulatie toonden wij aan dat – ook in de dagelijkse praktijk – een aanzienlijke variatie in de gradering bestaat tussen de verschillende Nederlandse pathologielaboratoria (spreiding: graad I-tumoren: 16,3-43,3%, graad II-tumoren: 38,4-57,8%; graad III-tumoren: 15,5-34,3%). Ook na correctie voor patiënt- en tumorkenmerken (‘casemix’) bleven deze verschillen bestaan.6 De variatie was zelfs nog groter tussen individuele pathologen binnen eenzelfde laboratorium (spreiding: graad I-tumoren: 8,3-50,0%, graad II-tumoren: 23,7-62,8%; graad III-tumoren: 14,7-45,6%).6 Interessant is dat ruim driekwart van de patiënten volgens de gemodificeerde Bloom-Richardson-classificatie een totaalscore van 5 of 6, dan wel 7 of 8 hadden (zie infokader). Wanneer de totaalscore slechts één punt hoger of lager was geweest, had dit kunnen leiden tot een andere tumorgraad en mogelijk tot een andere behandeling.

Gevolgen van die variatie

Hoe groot de potentiële gevolgen zijn van de variatie in de gradering die wij hebben waargenomen, wordt geïllustreerd door een ander onderzoek binnen dezelfde patiëntenpopulatie. Ditmaal keken wij hoe vaak op basis van de landelijke richtlijn ‘Mammacarcinoom’ de behandeling werd bepaald door de tumorgraad.5 Op basis van de voorgaande richtlijn (uit de periode 2013-2016) bleek dat bij 1 op de 4 borstkankerpatiënten de tumorgraad doorslaggevend was voor de indicatie voor aanvullende chemotherapie (Van Dooijeweert, schriftelijke mededeling, 2020). Op basis van de huidige richtlijn (gepubliceerd in 2019) bleek dat de invloed van de tumorgraad op de besluitvorming verder is toegenomen: de tumorgraad gaf de doorslag voor de indicatie voor aanvullende chemotherapie bij 35% van de patiënten en voor aanvullende hormoontherapie bij bijna 30% van de patiënten.

Deze bevindingen maken het zeer waarschijnlijk dat een aanzienlijk deel van de borstkankerpatiënten onder- of overbehandeld wordt door de grote variatie in de gradering – in > 50% van de laboratoria wordt het invasief mammacarcinoom statistisch significant hoger of lager gegradeerd dan het landelijke gemiddelde. Omdat de tumorgraad doorslaggevend is bij 30-35% van de borstkankerpatiënten, worden jaarlijks duizenden vrouwen mogelijk onder- of overbehandeld. Dit maakt het noodzakelijk om de gradering door pathologen zo veel mogelijk te uniformeren, om het risico op een slechtere behandeluitkomst door onderbehandeling of onnodige toxiciteit door overbehandeling te minimaliseren.

Verbeterinitiatieven

Er zijn 2 initiatieven genomen om de grote variatie in de gradering van het invasief mammacarcinoom terug te dringen.

Spiegelrapporten Ten eerste is de variatie in de gradering van het invasief mammacarcinoom in spiegelrapporten van Stichting PALGA teruggekoppeld aan de Nederlandse pathologielaboratoria.7 In deze rapporten werden de laboratorium-specifieke proporties per tumorgraad – gecorrigeerd voor patiënt- en tumorkenmerken – afgezet tegen de andere, geanonimiseerde, Nederlandse laboratoria. Enkele laboratoria, die hiervoor zelf gegevens hadden aangeleverd, hebben daarnaast ook spiegelrapporten per individuele patholoog ontvangen. Wij hebben het effect van de spiegelrapporten onderzocht onder bijna 17.000 vrouwen met borstkanker.8 In het jaar na de uitgave van de spiegelrapporten zagen wij bij graad I-, II- en III-tumoren een kleine, maar bemoedigende afname van de algehele variatie tussen laboratoria ten opzichte van het jaar vóór de uitgave van de spiegelrapporten. Inmiddels stuurt Stichting PALGA de spiegelrapporten routinematig naar alle pathologielaboratoria. Omdat deze rapporten worden gegenereerd op basis van gestandaardiseerde gegevens, is het gebruik van protocollaire verslaglegging door pathologen een voorwaarde. Naast het eenvoudig genereren van ‘spiegelgegevens’, leidt protocollaire verslaglegging tot completere pathologieverslagen en zelfs tot een betere overleving bij patiënten met een colorectaal carcinoom.9,10

E-learningmodule Ten tweede is een e-learningmodule ontwikkeld waarin pathologen en aiossen pathologie worden getraind in het graderen van het invasief mammacarcinoom.11 In een pilotstudie scoorden 21 deelnemers, bestaande uit algemeen pathologen, mammapathologen en aiossen, een set van digitale snapshots per subcategorie (‘buisvorming’, ‘kernpolymorfie’ en ‘celdelingsactiviteit’, zie infokader en figuur), zowel voor als na het doorlopen van de module. Voor de subcategorieën ‘buisvorming’ en ‘celdelingsactiviteit’ nam de variatie in de beoordeling af; de variatie in de beoordeling van kernpolymorfie bleef gelijk, wat waarschijnlijk verklaard kan worden doordat dit de minst kwantitatieve subcategorie is en dus de meeste ruimte laat voor verschillen in interpretatie. Toch laat onze pilotstudie zien dat een e-learningmodule een haalbare en veelbelovende tool is, die kan helpen bij het uniformeren van de gradering van het invasief mammacarcinoom. Wij zijn van mening dat het op grote schaal uitrollen van een dergelijke e-learningmodule, bijvoorbeeld onder aiossen pathologie en pathologen die meewerken aan het bevolkingsonderzoek naar borstkanker, een goede vervolgstap zou zijn.

Figuur

Gradering van het invasief mammacarcinoom varieert aanzienlijk tussen pathologielaboratoria

Andere initiatieven?

Naast de lopende verbeterinitiatieven, kan ook gedacht worden aan het ontwikkelen van artificial intelligence-algoritmen ter ondersteuning van de patholoog bij het graderen. Deze algoritmen kunnen bijvoorbeeld gerealiseerd worden binnen het project ‘Pathology Image Exchange’, zodat een second opinion door bij voorkeur een mammapatholoog snel en eenvoudig kan plaatsvinden. Genexpressieprofielen als het 70-genenprofiel (MammaPrint) zijn geen vervanger voor de tumorgraad. Sterker nog, de MammaPrint is gevalideerd voor patiënten met specifieke histopathologische tumorkenmerken, waaronder de tumorgraad; dit betekent dat de indicatie voor het gebruik van de MammaPrint in belangrijke mate is gebaseerd op de tumorgraad.

Bewustzijn onder clinici

Ondanks de absolute noodzaak om de variatie in de gradering van het invasief mammacarcinoom verder te verminderen, is het belangrijk om te benadrukken dat de tumorgraad geen feit of waarheid is, maar dat ze is gebaseerd op statistische afkapwaarden. Toch worden deze afkapwaarden door behandelaars vaak gebruikt als harde criteria voor een bepaalde behandeling (bijvoorbeeld geen aanvullende chemotherapie bij een graad I-tumor, maar wel bij een graad II-tumor). Bewustzijn en begrip voor de moeilijkheden van de gradering onder de betrokken oncologen, radiotherapeuten en chirurgen zijn cruciaal om de klinische besluitvorming te verbeteren. Daarbij hebben integratie en bespreking van histopathologische coupes in multidisciplinaire overleggen mogelijk een toegevoegde waarde. In het kader van gedeelde besluitvorming (‘shared decision-making’) moeten de moeilijkheden van de gradering ook met de patiënt worden besproken, bijvoorbeeld door in (online)modellen als Predict te variëren met de tumorgraad. Een ander voorstel is om de mogelijkheid van een second opinion van de tumorgraad te bespreken met patiënten bij wie de behandelbeslissing van de tumorgraad afhangt. Wellicht is hier ook een rol weggelegd voor de patholoog om in gesprek te gaan met de patiënt, iets wat nu slechts sporadisch gebeurt.

Conclusie

De landelijke variatie in de gradering van het invasief mammacarcinoom is groot. Het terugdringen van deze variatie is belangrijk, omdat de beoordeling van het tumorweefsel een cruciale rol speelt in de therapeutische besluitvorming. Om dit te bereiken zijn er 2 verbeterinitiatieven gestart: laboratorium-specifieke spiegelrapporten en een e-learningmodule waarin pathologen en aiossen pathologie worden getraind in het graderen van het invasief mammacarcinoom. Hoewel deze initiatieven bemoedigende resultaten hebben laten zien, blijft de algehele variatie in de gradering aanzienlijk. Bewustzijn en begrip voor de moeilijkheden van de gradering onder de betrokken oncologen, radiotherapeuten en chirurgen zijn daarom cruciaal om de klinische besluitvorming te verbeteren.