Het syndroom van Zieve
Open

Casuïstiek
18-02-1986
J.H.L.M. van Groenendael en C.D.A. Stehouwer

Naar aanleiding van de ziektegeschiedenis van een patiënt wordt de trias hemolyse, hyperlipoproteïnemie en cholestatische icterus van het syndroom van Zieve beschreven. Er wordt ingegaan op de pathogenese van de verschillende symptomen die de trias vormen. Alcoholmisbruik is de oorzaak van dit ziektebeeld, maar hoe de hemolyse en hyperlipoproteïnemie precies ontstaan, is nog niet bekend. Verschillende hypothesen worden op grond van een overzicht van de literatuur besproken. De prognose is goed als de alcoholconsumptie volledig wordt gestopt.

Inleiding

INLEIDING

Het syndroom van Zieve, voor het eerst door Zieve in 1958 beschreven, wordt gekenmerkt door de trias: icterus, hyperlipoproteïnemie en hemolytische anemie.1 In 1968 beschreven Miserez et al. in een oorspronkelijk stuk voor het eerst dit ziektebeeld in dit tijdschrift.2 Sindsdien is het inzicht in de etiologie van de trias die het syndroom van Zieve vormt verdiept, hoewel de pathogenese nog niet precies wordt begrepen. Alcohol speelt daarbij een zeer belangrijke rol en nu het alcoholgebruik weer sterk stijgt, lijkt het zinvol dit syndroom aan de hand van een ziektegeschiedenis nog eens te belichten.

ZIEKTEGESCHIEDENIS

Een 27-jarige man, als slachter werkzaam in een abattoir, werd door de GG & GD bij ons binnengebracht nadat hij op straat was gecollabeerd. Nadere gegevens omtrent de ”collaps“ ontbraken. Aanvankelijk was hij wat verward, maar enige tijd later kon hij mededelen dat hij de laatste week ”niet lekker“ was. Hij zou al geruime tijd een temperatuurverhoging tot 39°C hebben gehad, die gepaard ging met koude rillingen. Soms had patiënt wat last van pijn rechts boven in de buik. Zijn familie had hem er op gewezen dat hij ”geel was gaan zien“. Hij dronk 5 à 6 liter bier per dag en gebruikte geen medicijnen. Acht weken tevoren was hij, na een ongeluk met een slagersmes, plastisch-chirurgisch aan zijn wijsvinger behandeld. Er werden toen geen afwijkingen bij patiënt waargenomen.

Bij opneming zagen wij een verwaarloosde, icterische jongeman in goede voedingstoestand; temperatuur 39°C; bloeddruk 14070 mmHg; pols 120min. regulair equaal; centraal veneuze druk normaal. De huidturgor was normaal en er werden geen pathologische lymfomen waargenomen. Aan hart en longen waren geen afwijkingen. De lever was 2 vingers onder de ribbenboog palpabel met een glad oppervlak en een stompe rand; de milt was niet palpabel. Het overige lichamelijke onderzoek leverde geen afwijkingen op, met name geen aanwijzingen voor cirrose zoals spider naevi, erythema palmare, gynaecomastie of testisatrofie. Er bestond geen polyneuropathie.

Laboratoriumuitslagen: Urine: urobiline en bilirubine ; sediment: geen bijzonderheden. Urine-amylasegehalte 137 Ul (normaal < 120 Ul). Hematologisch onderzoek: BSE 18 mm 1e uur; Hb-gehalte 7,2 mmoll; hematocriet 0,33; leukocytenaantal: 7,8 x 109l; trombocytenaantal 179 x 109l. Chemiegehalte van natrium 124 mmoll; kalium 3,7 mmoll; ureum 2,3 mmoll; creatinine 60 µmol; bilirubine totaal 234 µmoll, directe fractie 190 µmoll. Thymoltroebelingstest 6,7 McLE; alkalische-fosfatasegehalte 820 Ul; SGOT 107 Ul, SGPT 56 Ul; LDH 650 Ul; glucose 10,9 mmoll, calcium 1,88 mmoll, fosfor 0,71 mmoll, totaal eiwit 46,1 gl, albumine 19,5 gl, ?1-globuline 3,0 gl, ?2-globuline 4,4 gl, ?-globuline 9,1 gl, ?-globuline 10,1 gl. Het gehalte aan cholesterol bedroeg 18,8 mmoll, aan triglyceriden 4,22 mmoll.

De uitkomst van het stollingsonderzoek was normaal: protrombinetijd 14 s (controle 14 s). Arterieel NH3-gehalte 28 µmoll (normaal).

Hepatitis A- en B-serologie: negatief. De reactie van Widal, Bang-serologie, brucellose-serologie, antistoffen tegen mitochondriën: alle negatief. De reactie van Mantoux was negatief, bloedkweken en urinekweken bleven steriel.

ECG en röntgenfoto van de thorax: geen afwijkingen. Een echogram van de bovenbuik liet een grote lever zien met een structuur passend bij steatose, verder een normale galblaas en intra- en extrahepatische galwegen. Onderzoek op occult bloed in de faeces was 3 maal negatief.

We hadden te maken met een man die was gecollabeerd, koorts had en icterus van het cholestatische type. Hoewel de patiënt zich beter ging voelen, viel het ons op dat hij icterischer werd, hetgeen hoofdzakelijk toe te schrijven was aan een stijging van het indirecte bilirubinegehalte. Op de vierde dag van opneming bleek het hemoglobinegehalte te dalen (7,2 naar 5,9 mmoll). Het haptoglobinegehalte, dat aanvankelijk laag-normaal was, daalde naar verlaagde waarden. Deze verlaagde waarden en een verhoogd reticulocytengetal (105‰) pleitten voor hemolyse (tabel 1). Voortgezet onderzoek naar de oorzaak van de hemolyse leverde weinig op: Hb-elektroforese normaal, erytrocytaire enzymen normaal, Coombs-test direct en indirect negatief, koude-agglutininentest negatief, acid Ham-test negatief en de osmotische resistentie van de erytrocyten was, kwantitatief bepaald, geheel normaal.

Deze hemolyse, gepaard gaande met een hyperlipoproteïnemie, waarop we door de hoge thymoltroebeling gewezen werden, en de cholestatische icterus vormt als trias het syndroom van Zieve. Een specifieke behandeling van deze ziekte is er niet. Na een verblijf van circa 3 weken op onze afdeling kon patiënt in goede algemene toestand ontslagen worden.

BESCHOUWING

Het syndroom van Zieve treft vrijwel uitsluitend mannen met een gemiddelde leeftijd van 30-40 jaar.3 Prevalentie en incidentie zijn niet precies bekend; een schatting is één per 1600 opnemingen op de interne afdeling van een algemeen ziekenhuis.4 De ziekte begint sluipend met klachten zoals anorexie, misselijkheid, braken, diarree, vermagering en wekenlang aanhoudende subfebriele temperatuur. Zeer vaak is er pijn boven in de buik, meestal rechts, onafhankelijk van maaltijden. Deze pijn is zeer variabel van intensiteit, karakter en duur. De patiënt voelt zich in toenemende mate ziek; indien het tot opneming komt, zijn behalve anemie en icterus, koorts, gastro-intestinale klachten en hepatomegalie de belangrijkste symptomen.4 De lever is glad en gevoelig. Tekenen van levercirrose of portale hypertensie worden als regel niet gevonden. De symptomen kunnen zeer vluchtig zijn, met buikpijn als voornaamste klacht. Differentiaal-diagnostisch komt hierdoor een groot aantal ziektebeelden in aanmerking, bijvoorbeeld pancreatitis, acute hepatitis, cholelithiasis of zelfs een ulcus pepticum. Bij ongecompliceerd verloop is de prognose goed. Behoudens een alcoholverbod is speciale therapie niet nodig; herstel treedt op in 4 tot 6 weken. Na hernieuwd drankmisbruik kan het syndroom recidiveren.

De bevindingen bij het gebruikelijke laboratoriumonderzoek zijn samengevat in tabel 2.

Pathogenese.

De voornaamste oorzaak van de hyperbilirubinemie bij het syndroom van Zieve is intrahepatische cholestase zonder ernstige leverparenchymbeschadiging.12 5 Laparoscopie en leverbiopsie geven geen specifieke aanwijzingen.25 Meestal wordt slechts steatose (85) aangetroffen.4

De hyperlipoproteïnemie (HLP) is vaak slechts enkele weken aantoonbaar waarbij in het algemeen zowel het gehalte aan cholesterol als van triglyceriden, fosfolipiden en vrije vetzuren is verhoogd;3 de hyperlipoproteïnemie is meestal van het type V, soms van het type IV volgens Fredrickson.6 De hypercholesterolemie keert óf eerder óf later dan de hypertriglyceridemie tot de norm terug.256 De hypertriglyceridemie pleegt te promineren.

Bij alcoholabusus treedt vaak een secundaire HLP op. De lever verbrandt alcohol als preferente energiebron, waardoor de vetzuuroxidatie geremd wordt. Het gevolg is een sterke toename van de triglyceridensynthese met steatose en verhoogde secretie van ”very low density lipoprotein“ (VLDL). Deze HLP bij alcoholabusus is in het algemeen matig, dit in tegenstelling tot de HLP bij het syndroom van Zieve.6 Volgens Lieber zouden verschillende factoren HLP bij alcoholisme kunnen verklaren: een gestoorde klaring van serumlipiden, het tegelijkertijd bestaan van diabetes, pancreatitis of een andere voor HLP predisponerende factor, type IV-hyperlipoproteïnemie, een verhoogde secretie van lipoproteïne bij alcoholprovocatie, een vetrijk dieet. Bij gevorderde leverfunctiestoornissen komen hier dan nog bij: leverlipasedeficiëntie, lecithine-cholesterolacetyltransferase(LCAT)-deficiëntie, cholestase en verminderde lipoproteïnesynthese.7 Geen van deze factoren lijken een voldoende verklaring te geven van de uitgesproken HLP bij het syndroom van Zieve. Men heeft een familiaire overgevoeligheid voor alcohol verondersteld,6 of een gecompliceerde dysfunctie van lever en pancreas.5

In tabel 1 valt het lage natriumgehalte op. Het is bekend, dat een hoog vetgehalte een fout-lage waarde oplevert voor deze bepaling. Het snel weer normaal worden van het natriumgehalte doet bovendien vermoeden dat de triglyceridenwaarde bepaald op dag 2 veel hoger zou hebben moeten zijn, hetgeen nog ondersteund wordt door het verloop van de triglyceridenwaarden zelf. Wellicht berust de bepaling op dag 2 op een verdunningsfout. Het opvallend lage albuminegehalte berust voor het grootste gedeelte op een sterk gestoorde leverfunctie.

Er bestaat een Coombs-negatieve hemolyse zonder aanwijzingen voor hypersplenisme.13 Het beenmerg toont erytroïde hyperplasie,1 waarbij de aanwezigheid van met vetgranula beladen fagocytaire histiocyten (”schuimcellen“) kenmerkend is.15 De hemolyse bij het syndroom van Zieve wordt veroorzaakt door een combinatie van intra- en extra-erytrocytaire factoren (figuur). Als intra-erytrocytaire factoren worden genoemd pyruvaatkinase-instabiliteit, een abnormale verhouding gereduceerd glutathion (GSHgeoxideerd glutathion (GSSH)), een verminderde glucose-utilisatie en veranderde membraaneigenschappen waarbij vitamine E-deficiëntie wellicht een rol speelt.89 De extra-erytrocytaire factoren zijn nog niet geïdentificeerd maar lijken de hemolyse opgang te brengen.1-39

De pathogenese van de vaak optredende pijn boven in de buik is tot op heden onduidelijk. Of die aan pancreatitis moet worden toegeschreven is omstreden,14 510 terwijl andere oorzaken (vetembolie, neuropathie, kort durende porfyrie) weinig aannemelijk lijken.

Er blijven nog vele vragen omtrent de precieze pathogenese van het syndroom van Zieve. Wellicht zullen deze in de toekomst beantwoord kunnen worden.

Literatuur

  1. Zieve L. Jaundice, hyperlipemia and hemolytic anemia: aheretofore unrecognized syndrome associated with alcoholic fatty liver andcirrhosis. Ann Intern Med 1958; 48: 471-96.

  2. Miserez J, Macken A, Tverdy J. Het syndroom van Zieve.Ned Tijdschr Geneeskd 1968; 112:141-7.

  3. Zieve L. Hemolytic anemia in liver disease. Medicine 1966;45: 497-505.

  4. Heck J, Keitel K, Gehrmann G. Zwischenbilanz desZieve-Syndroms unter Auswertung fünf eigener Beobachtungen. Dtsch MedfWochenschr 1970; 95: 2058-62.

  5. Kessel L. Acute transient hyperlipemia due tohepatopancreatic damage in chronic alcoholics (Zieve's syndrome). Am JMed 1962; 32: 747-57.

  6. Claude R, Pillegand B, Laubie B, et al. Les troubles deslipides circulants du syndrome de Zieve. Nouv Presse Méd 1974; 3:1439-42.

  7. Lieber CS. Medical disorders of alcoholism, pathogenesisand treatment (Chapter 4, Ethanol and lipid disorders). Philadelphia:Saunders, 1982.

  8. Goebel KM. Alkoholbedingte hämatologischeStörungen. Internist 1978; 19: 110-5.

  9. Goebel KM, Goebel FD, Schubotz R, Schneider J. Hemolyticimplications of alcoholism in liver disease. J Lab Clin Med 1979; 94:123-32.

  10. Kashiwagi M, Amman R. Pancreatic exocrine insufficiencyin Zieve syndrome, an assessment by the pancreozymin-secretion test in threepatients in acute and convalescent phases of the illness. Helv Med Acta 1967;33: 403-13.