Het syndroom van Reye in Nederland: verslag van een enquête over de periode 1981-1984

Onderzoek
B.H.Ch. Stricker
A.P.R. Blok
M. Sinaasappel
J.H.P. Wilson
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1988;132:2018-22
Abstract
Download PDF

Samenvatting

In de jaren 1981 tot en met 1984 werd de diagnose ‘syndroom van Reye’ 37 maal geboekt bij de Stichting Informatiecentrum voor de Gezondheidszorg (SIG). Bij een nadere analyse van de gegevens bleek het om 33 verschillende patiënten te gaan. Op ons verzoek aan de behandelend specialist om nadere informatie werden van 31 patiënten gegevens ontvangen. Van 7 van deze 31 patiënten werden onvoldoende gegevens verkregen om de ziektegevallen te kunnen classificeren. Bij 11 patiënten, allen jongetjes, was de diagnose ‘syndroom van Reye’ waarschijnlijk (n = 1) of mogelijk (n = 10) (groep 1), terwijl bij 13 patiënten een andere diagnose meer voor de hand lag (groep 2). Van de 6 patiënten in groep 1 hadden 5 wel en had 1 geen salicylaten gebruikt: van de overigen was zulks niet bekend. In groep 2 had geen van de patiënten, voor zover dit bekend was (n = 6), salicylaten gebruikt. Hoewel dit retrospectieve onderzoek strikt genomen niet geschikt is voor het bepalen van de incidentie, lijken de relatief lage aantallen aannemelijk te maken dat het syndroom van Reye in ons land minder vaak voorkomt dan in de V.S.

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 2025.

In 1963 werd door Reye et al. een syndroom beschreven dat vrijwel uitsluitend bij kinderen optreedt en wordt gekenmerkt door niet-inflammatoire encefalopathie en vettige degeneratie van vooral lever, nier (proximale tubuli) en pancreas.1 De prodromale fase wordt gekenmerkt door braken en lethargie, welke verschijnselen gevolgd worden door convulsies, hyperventilatie, agitatie en in de ernstige gevallen, coma. Ondanks matige stijging van aminotransferasen (GOT en GPT) in het serum zijn er uitgebreide metabole stoornissen zoals hypoglykemie, hyperammoniëmie, lipolysis, hyperglycerinemie en stijging van vrije vetzuren en bepaalde aminozuren in het bloed.2 Dit alles past bij een gestoorde mitochondriale functie van meerdere celtypen, waarbij een kenmerkend beeld zou bestaan van grote pleomorfe mitochondriën met beschadiging van cristae en een verminderd aantal ‘dense bodies’.3

Een luchtweginfectie of diarree gaat vaak vooraf en aanvankelijk werd het syndroom beschouwd als een gevolg van infectie met waterpokken of influenza, vooral influenza B.4 Al snel werd een causaal verband met het gebruik van salicylaten verondersteld.5 Dit vermoeden werd ondersteund door meerdere ‘case control’-onderzoeken.6-10 Patiëntjes met reumatoïde artritis of SLE die met salicylaten behandeld werden, hadden meer kans op het syndroom van Reye.1112 Voorts bleek de sterke afname van het aantal gevallen samen te vallen met de afname in het gebruik van salicylaten.13-16 Kortgeleden werd in ons land een waarschuwing in de bijsluiter van kinderaspirines opgenomen. Tevens werd in dit tijdschrift herhaaldelijk op een mogelijk verband gewezen.1718 Omdat het syndroom in Nederland betrekkelijk weinig leek voor te komen, werden van overheidswege geen verdere maatregelen genomen. Naar aanleiding van deze veronderstelling werd dit onderzoek verricht.

Methoden

Volgens gegevens van de Stichting Informatiecentrum voor de Gezondheidszorg (SIG) werd in Nederland in de periode van 1981 tot en met 1984 de diagnose ‘syndroom van Reye’ 37 keer gesteld bij patiënten jonger dan 20 jaar, hetzij als hoofddiagnose hetzij als nevendiagnose. Via de SIG ontvingen de bij deze ziektegeschiedenissen betrokken artsen een verzoek om een kopie van de specialistenbrieven te sturen. Ook het histologische materiaal werd opgevraagd. De gegevens werden per ziektegeschiedenis bestudeerd en het histologische materiaal werd opnieuw bekeken door de eerste twee auteurs. Als basis werden de diagnosecriteria van ‘Centers for Disease Control’ (CDC) gebruikt:19

1. Acute, niet-inflammatoire encefalopathie met bewustzijnsverandering en, indien liquoronderzoek is verricht,

2. Histologisch bevestigde leverafwijkingen, of stijging van de serumwaarden van GOT en GPT of van ammoniak boven 3 x de normale waarden.

3. Geen meer waarschijnlijke verklaring voor 1 en 2 aanwezig.

Omdat vooral het derde criterium te vaag is, werden bij de beoordeling van de 37 gevallen door ons de volgende criteria gehanteerd:

1.a. Syndroom van Reye waarschijnlijk: het ziektebeeld voldoet aan de CDC-criteria, vertoont de bij het syndroom van Reye passende histologische en enzymhistochemische kenmerken, en is goed gedocumenteerd met volledig biochemisch onderzoek. Andere oorzaken van leverbeschadiging, neurologische verschijnselen en beelden die op het syndroom van Reye lijken zijn uitgesloten.

1.b. Syndroom van Reye mogelijk: het ziektebeeld voldoet aan de CDC-criteria, doch andere oorzaken zijn niet uitgesloten. Histologisch onderzoek is of niet verricht of de bevindingen passen onvoldoende bij de aandoening.

2. Syndroom van Reye onwaarschijnlijk: geen syndroom van Reye; een andere oorzaak is waarschijnlijker.

3. Syndroom van Reye onclassificeerbaar: er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar ter beoordeling.

In alle gevallen werd geïnformeerd naar voorafgaand gebruik van salicylaten. Hiervoor golden de volgende mogelijkheden: gebruikt, niet gebruikt of gebruik ontkend, en gebruik onbekend.

Resultaten

Van de 37 patiënten betrof het 4 ‘dubbelmeldingen’ (11); 1 patiënt was twee keer opgenomen geweest en patiënten werden naar een ander ziekenhuis verplaatst, zodat de diagnose twee keer werd geregistreerd. Twee van de resterende 33 patiënten werden niet in het onderzoek betrokken omdat niet werd gereageerd op het verzoek om informatie.

Zeven ziektegeschiedenissen waren onclassificeerbaar wegens een gebrek aan gegevens (tabel 1). Bij 13 van de resterende 24 patiënten was de diagnose ‘syndroom van Reye’ onwaarschijnlijk en betrof het gevallen van infectieuze encefalitis, carnitinedeficiëntie, hepatitis A en primair-hepatologische oorzaken. Bij 11 patiënten werd de diagnose waarschijnlijk of mogelijk geacht (zie tabel 1). Het betrof in deze laatste groep uitsluitend jongetjes, met een gemiddelde leeftijd van 2 jaar (uitersten: 3,5 maand en 8,5 jaar) (tabel 2). De opname viel bij 9 van de 11 patiënten in de periode van januari tot en met juni. De waarden van aminotransferasen in het serum waren bij 2 patiënten ernstig gestoord (> 1000 Ul), bij 6 patiënten matig gestoord (

Van 7 van de 11 patiënten was biopsiemateriaal van de lever ter beoordeling, bij 4 paste het histologische beeld bij het syndroom van Reye wegens de aanwezigheid van panlobulaire, microvesiculaire, steatose bij ontbreken van duidelijke necrose en cholestase, en met normale, niet-vergrote portale driehoekjes zonder infiltraat (figuur). De histologische afwijking was bij 2 patiënten zeer duidelijk en bestond bij 2 patiënten in geringe mate. Bij 1 patiënt was de steatose macrovesiculair. Alhoewel dit laatste niet echt bij het syndroom van Reye past, is het mogelijk het gevolg van het afnemen van het leverbiopt in een later stadium. Bij 2 patiënten was geen steatose zichtbaar hetgeen echter zonder kleuring op vet zeer moeilijk waarneembaar kan zijn; beide patiënten overleden kort na het ontstaan van de eerste neurologische verschijnselen. Microvesiculatie is dan niet altijd zichtbaar in coupes gekleurd met hematoxyline en eosine. Enzymhistochemisch onderzoek toonde, bij de ene patiënt bij wie dit onderzoek werd verricht, afwezigheid van succinaatdehydrogenase aan.

Bij 3 patiënten werd elektronenmicroscopie verricht; eenmaal werd ernstige steatose gezien – maar de mitochondriën waren niet te beoordelen – eenmaal werden geen afwijkingen gevonden en eenmaal werden veel kleine donkere mitochondriën gezien, welk beeld niet bij het syndroom van Reye past.3

Bij 2 patiënten bestond vervetting van de proximale niertubuli.

Bij 3 patiënten werd sectie van de schedel verricht, waarbij in de coupes van de hersenen oedeem zonder infiltraat werd vastgesteld.

Discussie

Het is de vraag of het syndroom van Reye een aparte nosologische eenheid is of een symptomencomplex dat meer oorzaken kan hebben. Het stellen van de diagnose, dat met de CDC-criteria alleen niet mogelijk is, is moeilijk. Enerzijds zijn de criteria niet sensitief genoeg, bijvoorbeeld doordat patiënten bij wie de waarden van aminotransferasen in het serum of van ammoniak in het arteriële bloed tussen één- en driemaal de normaalwaarde bedragen, buiten de criteria vallen. Anderzijds zijn ze niet specifiek omdat de combinatie encefalopathie en stijging van leverenzymen in het serum een groot aantal andere oorzaken kan hebben. Zelfs wanneer primair-hepatologische (door bijvoorbeeld virale hepatitis), neurologische (door bijvoorbeeld encefalitis) of andere oorzaken (bijvoorbeeld toxische shock) zijn uitgesloten, blijven de differentieeldiagnostische mogelijkheden van het syndroom omvangrijk. Een aantal aangeboren stofwisselingsstoornissen en sommige intoxicaties met of bijwerkingen van geneesmiddelen, bijvoorbeeld salicylaten en valproaat, kunnen zich grotendeels met dezelfde verschijnselen presenteren (tabel 3).20-22

Het syndroom van Reye is niet geslachtsgebonden en komt het meest voor tussen ongeveer 5 en 14 jaar, afhankelijk van de voorafgaande ziekte.2023 Alle 11 patiëntjes bij wie de diagnose waarschijnlijk of mogelijk werd geacht, waren jongens, van wie bovendien de helft jonger was dan een jaar. Dit zou kunnen betekenen dat er toch een geslachtsgebonden factor aanwezig was, en dat het niet bij alle patiënten werkelijk een syndroom van Reye betrof. Een ernstige deficiëntie van het enzym ornithine-carbamyltransferase, bijvoorbeeld, komt bijna uitsluitend bij jongetjes voor en leidt soms pas enkele maanden tot een jaar na de geboorte tot ernstige verschijnselen.24

De meeste opnamedata van de patiënten in groep 1 vielen in de eerste helft van het kalenderjaar. Hoewel in ons land influenza in deze periode frequent voorkomt, is het opmerkelijk dat geen van de patiënten opgenomen werd in één van de perioden met een hoge incidentie van influenza-achtige ziekten blijkens de peilstations van het voormalige Nederlandse Huisartsen Instituut.

Deze studie geeft enig inzicht in het aantal ‘positieve’ en ‘fout-positieve’ gevallen van het syndroom van Reye, zoals deze gediagnostiseerd werden in de Nederlandse ziekenhuizen. Hiermee kan men echter niet de incidentie van het syndroom bepalen. Het is immers volstrekt onduidelijk hoeveel gevallen abusievelijk als enigerlei vorm van leverbeschadiging, of als ‘overige encefalopathieën’ geboekt staan (‘fout-negatief’). Bovendien zullen niet alle patiëntjes met het syndroom van Reye de ziekenhuizen bereiken. Dit laatste kan het geval zijn wanneer een kind thuis overlijdt en er geen obductie verricht wordt, of wanneer de verschijnselen niet ernstig genoeg zijn om tot ziekenhuisopname aanleiding te geven; een aantal ziektegevallen lijkt goedaardig te verlopen en ongeveer 60-80 van alle gevallen zou niet tot coma leiden.2526 In onze studie overleed meer dan de helft van de patiëntjes in groep 1. Omdat mild verlopende gevallen niet altijd herkend worden en omdat ernstige gevallen bijna altijd in het ziekenhuis terechtkomen, zou dit ten onrechte kunnen suggereren dat het syndroom van Reye meestal fataal verloopt.

Afgaand op de gegevens van Centers for Disease Control geldt voor het syndroom van Reye een incidentie voor de Verenigde Staten van 0,37-0,88 per 100.000 inwoners jonger dan 18 jaar per jaar.19 De meldingen aan het CDC zijn echter vrijwillig, hetgeen onderrapportage tot gevolg heeft. In een meer gerichte studie in Ohio werd een incidentie van 0,7-1,04 per 100.000 inwoners jonger dan 18 jaar per jaar gevonden, maar tijdens influenzaB-epidemieën waren de incidenties veel hoger.2327 In twee prospectieve onderzoeken werd de incidentie geschat op een aantal variërend van 2,4 per 100.000 inwoners jonger dan 18 jaar per jaar in de staat Michigan27 tot 3,5 per 100.000 inwoners jonger dan 17 jaar per jaar in de stad Cincinnati.25 In het laatste geval betrof het diagnosen die door histologisch onderzoek van de biopten bevestigd waren; indien de CDC-criteria gehanteerd zouden zijn, zou de incidentie 5,6 per 100.000 geweest zijn. Overigens zou er de laatste jaren in de V.S. een daling gezien worden in het aantal ziektegevallen van het syndroom van Reye.13-16

Omrekening van bovengenoemde cijfers naar de Nederlandse situatie zou betekenen dat het aantal patiënten met het syndroom van Reye varieert van 80 tot 196 per jaar. Afgaand op het bovengenoemde onderzoek zou het aantal comateuze patiënten met het syndroom van Reye in Nederland dan liggen tussen 16 en 80 per jaar.2526 In ons onderzoek werden per jaar gemiddeld twee tot drie mogelijke of waarschijnlijke gevallen van het syndroom van Reye met coma (schaal II-V) opgenomen. Voor dit lage aantal lijken twee verklaringen mogelijk. Ofwel de diagnose wordt hier te weinig gesteld en (of) in de V.S. te veel. Hiervoor bestaan weinig concrete aanwijzingen. Bovendien lijken de verschillen te groot om ze uitsluitend op deze wijze te verklaren. De tweede mogelijkheid is dat de incidentie van het syndroom van Reye in Nederland lager is dan in de V.S. Met deze veronderstelling moet men voorzichtig zijn, omdat de opzet van ons onderzoek ongeschikt is voor een berekening van de incidentie.

Bij aanname dat de 11 patiëntjes uit groep 1 volgens onze criteria allen leden aan het syndroom van Reye, dat het grootste gedeelte van de ernstige gevallen van het syndroom van Reye in het ziekenhuis werd opgenomen en uitgaande van een totale populatie van 3,6-3,8 miljoen individuen jonger dan 18 jaar (CBS), komt men tot een schatting van de incidentie van de ernstige gevallen van het syndroom van Reye van ongeveer 0,08 per 100.000 per jaar. Deze resultaten komen redelijk overeen met een enigszins vergelijkbaar onderzoek in West-Duitsland (0,04 per 100.000 per jaar).28 Ook onderzoeken in Spanje (0,12 per 100.000 per jaar bij kinderen jonger dan 15 jaar), Frankrijk en Denemarken (0,09 per 100.000 per jaar) doen vermoeden dat de incidentie ook in die landen relatief laag is.29-31 De incidentie in Groot-Brittannië zou met 0,7 per 100.000 kinderen per jaar hoger zijn.32

Een mogelijke verklaring voor de schijnbaar lage incidentie zou kunnen zijn dat er in ons land wellicht minder salicylaten worden gebruikt dan in de V.S. Een vergelijking tussen beide landen is echter moeilijk doordat leeftijdafhankelijke gebruikscijfers ontbreken. In het geval van de 31 patiënten in ons onderzoek betrokken, werd niet routinematig naar voorafgaand gebruik van salicylaten gevraagd: bij 52 van deze patiënten was dit gebruik onbekend. Van 6 patiënten uit groep 1 was het salicylaatgebruik bekend. Van hen hadden 5 patiënten wel en had 1 patiënt geen salicylaten gebruikt. In groep 2 had geen van de patiënten salicylaten gebruikt. Hoewel dit zou kunnen passen bij de mogelijkheid dat salicylaten een rol spelen bij het ontstaan van het syndroom, geldt ook hiervoor dat de opzet van het onderzoek ongeschikt is om een verband vast te stellen.

Het verdient aanbeveling om bij vermoeden van het bestaan van het syndroom van Reye, naast onderzoek ter uitsluiting van intoxicaties, hepatologische en neurologische oorzaken, nader onderzoek te verrichten. Dit betreft dan bepaling van vetten, vetzuren, aminozuren en bepaalde stofwisselingsprodukten (bijvoorbeeld orootzuur) in bloed en (of) urine, alsook aanwezigheid van salicylaat in het bloed en de hoogte van de spiegels. Indien leverbiopsie wordt verricht, is het nuttig om behalve de gebruikelijke kleuringen op paraffine-coupes en de vetkleuring, ook enzymhistochemisch onderzoek (succinaatdehydrogenase en cytochroom-oxidase) op vriescoupes toe te passen, en een gedeelte van het materiaal in glutaaraldehyde te bewaren teneinde eventueel elektronen-microscopisch onderzoek mogelijk te maken.

Onze hartelijke dank gaat uit naar de kinderartsen, internisten en patholoog-anatomen die aan dit onderzoek medewerkten door inzage te geven in hun ter beschikking staande gegevens, waaronder levercoupes en obductiemateriaal.

Literatuur
  1. Reye RDK, Morgan G, Baral J. Encephalopathy and fattydegeneration of the viscera: a disease entity in childhood. Lancet 1963; ii:749-52.

  2. Brown RE, Forman DT. The biochemistry of Reye'ssyndrome. CRC Crit Rev Clin Lab Sci 1982; 17: 247-97.

  3. Partin JS, Daugherty CC, McAdams AJ, Partin JC, SchubertWK. A comparison of liver ultrastructure in salicylate intoxication andReye's syndrome. Hepatology 1984; 4: 687-90.

  4. Corey L, Rubin RJ, Hattwick MA, et al. A nationwideoutbreak of Reye's syndrome. Its epidemiologic relationship to influenzaB. Am J Med 1976; 61: 615-25.

  5. Linnemann Jr CC, Shea L, Partin JC, et al. Reye'ssyndrome: epidemiologic and viral studies, 1963-1974. Am J Epidemiol 1975;101: 517-26.

  6. Starko KM, Ray CG, Dominguez LB, Stromberg WL, Woodall DF.Reye's syndrome and salicylate use. Pediatrics 1980; 66:859-64.

  7. Waldman RJ, Hall WN, McGee H, Amburg G van. Aspirin as arisk factor in Reye's syndrome. JAMA 1982; 247: 3089-94.

  8. Halpin TJ, Holtzhauer FJ, Campbell RJ, et al. Reye'ssyndrome and medication use. JAMA 1982; 248: 687-91.

  9. Hurwitz ES, Barrett MJ, Bregman D, et al. Public healthservice study on Reye's syndrome and medications. Report of the pilotphase. N Engl J Med 1985; 313: 849-57.

  10. Hurwitz ES, Barrett MJ, Bregman D, et al. Public healthservice study of Reye's syndrome and medications. Report of the mainstudy. JAMA 1987; 257: 1905-11.

  11. Rennebohm RM, Heubi JE, Daugherty CC, Daniels SR. Reyesyndrome in children receiving salicylate therapy for connective tissuedisease. J Pediatr 1985; 107: 877-90.

  12. Remington PL, Shabino CL, McGee H, Preston G. Sarniak AP,Hall WN. Reye syndrome and juvenile rheumatoid arthritis in Michigan. Am JDis Child 1985; 139: 870-2.

  13. Barrett MJ, Hurwitz ES, Schonberger LB, Rogers MP.Changing epidemiology of Reye syndrome in the United States. Pediatrics 1986;77: 598-602.

  14. Remington PL, Rowley D, McGee H, Hall WN, Monto AS.Decreasing trends in Reye syndrome and aspirin use in Michigan, 1979 to 1984.Pediatrics 1986; 77: 93-8.

  15. Taylor JP, Gustafson TL, Johnson CC, Brandenburg N,Glezen WP. Antipyretic use among children during the 1983 influenza season.Am J Dis Child 1985; 139: 486-8.

  16. Arrowsmith JB, Kennedy DL, Kuritsky JN, Faich GA.National patterns of aspirin use and Reye syndrome reporting, United States,1980 to 1985. Pediatrics 1987; 79: 858-63.

  17. Offerhaus L. Kinderaspirine en het syndroom van Reye:verdacht maar nog niet veroordeeld. NedTijdschr Geneeskd 1983; 127: 68-9.

  18. Visser HKA. Het syndroom van Reye bij kinderen en hetgebruik van acetylsalicylzuur. NedTijdschr Geneeskd 1986; 130: 1591-2.

  19. Hurwitz ES, Nelson DB, Davis C, et al. Nationalsurveillance for Reye syndrome: a five-year review. Pediatrics 1982; 70:895-900.

  20. Heubi JE, Partin JC, Partin JS, Schubert WK. Reye'ssyndrome: current concepts. Hepatology 1987; 7: 155-64.

  21. Starko KM, Mullick FG. Hepatic and cerebral pathologyfindings in children with fatal salicylate intoxication: further evidence fora causal relation between salicylate and Reye's syndrome. Lancet 1983;i: 326-9.

  22. Zimmerman HJ, Ishak KG. Valproate-induced hepatic injury:analyses of 23 fatal cases. Hepatology 1982; 2: 591-7.

  23. Sullivan-Bolyai JZ, Marks JS, Johnson D, et al. Reyesyndrome in Ohio, 1973-1977. Am J Epidemiol 1980; 112: 629-38.

  24. Krieger I, Snodgrass PJ, Roskamp J. Atypical clinicalcourse of ornithine transcarbamylase deficiency due to a new mutant(comparison with Reye's disease). J Clin Endocrinol Metab 1979; 48:388-92.

  25. Lichtenstein PK, Heubi JE, Daugherty CC, et al. Grade IReye's syndrome: a frequent cause of vomiting and liver dysfunctionafter varicella and upper-respiratory-tract infection. N Engl J Med 1983;309: 133-9.

  26. Holtzhauer FJ, Campbell RJ, Hall LJ, Halpin ThJ.Reye's syndrome. An epidemiologic analysis of mild disease. Am J DisChild 1986; 140: 1231-6.

  27. Corey L, Rubin RJ, Thompson TR, et al. InfluenzaB-associated Reye's syndrome: incidence in Michigan and potential forprevention. J Infect Dis 1977; 135: 398-407.

  28. Gladtke E, Schauseil-Zipf U. Reye-syndrom. MonatsschrKinderheilkd 1987; 135: 699-704.

  29. Palomeque A, Domenech P, Martinez-Gutierrez A, et al.Sindrome de Reye en Espania, 1980-1984. An Esp Pediatr 1986; 24:285-9.

  30. Faudeux D. Aspirine: pas plus de dix syndromes de Reyepar an. Generaliste 1985; 718.

  31. Daugbjerg P, Ranek L. Reye's syndrome in Denmark. Aretrospective study. Acta Paediatr Scand 1986; 75: 313-5.

  32. Communicable Disease Surveillance Centre. Reye'ssyndrome surveillance scheme: third annual summary report. Br Med J 1985;291: 329-30.

Auteursinformatie

Hoofdinspectie van de Volksgezondheid voor de Geneesmiddelen, Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen, Postbus 5406, 2280 HK Rijswijk.

Westeindeziekenhuis, afd. Pathologische Anatomie, Den Haag.

Dr.A.P.R.Blok, patholoog-anatoom.

Sophia Kinderziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Rotterdam.

Dr.M.Sinaasappel, kinderarts.

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Interne Geneeskunde II, Rotterdam.

Prof.J.H.P.Wilson, internist.

Contact Dr.B.H.Ch.Stricker, inspecteur van de volksgezondheid

Gerelateerde artikelen

Reacties