Het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle

Klinische praktijk
Stephanie F.F.W. Bukkems
Wim J. IJspeert
Maaike Vreeburg
Lodewijk W. van Rhijn
Jaap J.P. Schrander
Maurice A.M. van Steensel
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4105
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Achtergrond

Het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle wordt veroorzaakt door een mutatie in het emopanil-bindendproteïne(EBP)-gen dat codeert voor het enzym 3-β-hydroxysteroid-dehydrogenase-δ8,7 isomerase. Dit gen is betrokken bij het cholesterolmetabolisme.

Casus

In deze casus beschrijven wij een meisje van 19 maanden oud met het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle. Dit syndroom werd bij patiënte gekenmerkt door een volledig rode huid direct na de geboorte gevolgd door lineair verlopende huidschilferingen. Ook had zij perifere lenstroebelingen, verkorte bovenarmen en dijbenen en wervelaanlegstoornissen met als gevolg een progressieve scoliose. De moeder van patiënte bleek ook aan het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle te lijden. Als kind had zij lineair verlopende huidschilferingen, een beenlengteverschil en lineair verlopende aangeboren kaalheid.

Conclusie

Voor het stellen van de diagnose en de behandeling van kinderen met een dergelijk zeldzaam syndroom is een multidisciplinaire benadering noodzakelijk, omdat dit een behandelingstraject op maat is voor patiënt en familie.

Inleiding

Het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle (OMIM #302960), ook wel ‘X-gebonden dominante chondrodysplasia punctata type 2’(CDPX2) genoemd, is een zeldzame aangeboren aandoening met een geschatte frequentie van maximaal 1:400.000.1

Ziektegeschiedenis

Patiënt A was de eerste dochter van Nederlandse ouders. Bij een zwangerschapsduur van 24 weken werd een echo gemaakt. De beelden daarvan duidden op een skeletdysplasie met relatieve verkorting van de proximale pijpbeenderen (rizomelie). Op dat moment werd er geen diagnose gesteld; de zwangerschap werd niet afgebroken. Patiënte werd geboren middels spontane partus na een zwangerschapsduur van 38 3/7 weken, met een geboortegewicht van 2570 g (P10) en had een goede start met een apgarscore van 9-9-10 na respectievelijk 1, 5 en 10 min.

Patiënte had een volledig rode huid bij de geboorte. Deze roodheid verdween na circa 24 h (passagère erytrodermie). Daarbij had zij over haar gehele lichaam huidschilferingen die in strepen verliepen, ook wel lineaire hyperkeratose genoemd (figuur 1). De dermatoloog en de klinisch geneticus werden in consult gevraagd en stelden op basis van de rizomelie en het huidbeeld de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘syndroom van Conradi-Hünermann-Happle’.

Figuur 1

Bij navraag bleek de moeder een in strepen verlopende aangeboren kaalheid (lineaire congenitale alopecia) te hebben en als kind een lineaire hyperkeratose en een beenlengteverschil te hebben gehad. Klinisch werd ook bij haar de diagnose ‘syndroom van Conradi-Hünermann-Happle’ gesteld en deze diagnose werd met metabool onderzoek en DNA-onderzoek bevestigd. Moeder en dochter droegen beiden een pathogene mutatie in het EBP-gen (c.329G>A, p.Arg110Gln). Deze niet eerder beschreven substitutie is zeer waarschijnlijk pathogeen omdat de mutatie gelijktijdig overerft met de aandoening. Een geladen aminozuur in het katalytisch domein wordt vervangen voor een neutraal aminozuur.

Voor een eventuele toekomstige zwangerschap kregen de ouders erfelijkheidsadvies en werden de mogelijkheden tot prenatale diagnostiek en ivf met pre-implantatiegenetische diagnostiek besproken.

Naast verkorting van de proximale pijpbeenderen bleek patiënte een snel progressieve scoliose te hebben die veroorzaakt werd door een asymmetrische hyperplasie van het wervellichaam LII en een asymmetrische hypoplasie van het wervellichaam TXI (figuur 2). Op röntgenfoto’s van de dijbenen en linker voet was de epifysaire stippeling zichtbaar, die kenmerkend is voor het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle (figuur 3).

Figuur 2
Figuur 3

Op de leeftijd van 18 maanden werd door de orthopeed een korset aangemeten om verdere progressie van de scoliose af te remmen en een operatieve correctie uit te stellen. Patiënte werd door de dermatoloog wegens de hyperkeratosen behandeld met emollientia. Daarnaast werd zij jaarlijks door de oogarts gezien in verband met perifere lenstroebelingen, die stabiel bleven. De kinderarts vervolgde halfjaarlijks haar groei en ontwikkeling. Op de leeftijd van 19 maanden verwees de kinderarts patiënte naar de kinderrevalidatiearts in verband met een afwijkende stand van de voetjes.

De kinderrevalidatiearts zag een vrolijk en pittig meisje met een lengte van 66 cm (

Een röntgenfoto van de linker voet toonde hypoplasie van de middenvoet en metatarsus adductus; dit is een standsafwijking van de voet waarbij de voorvoet naar binnen gedraaid staat (figuur 3c). Patiënte kreeg semiorthopedisch schoeisel aangemeten om varusstand en het beenlengteverschil te corrigeren, zodat zij stabiel los zou kunnen lopen en verdere voetmisvormingen voorkomen konden worden.

Patiënte werd poliklinisch door de kinderrevalidatiearts, kinderarts, orthopeed, oogarts en dermatoloog worden vervolgd. De verschillende behandelaren hadden onderling contact en vormden zo een multidisciplinair team. Als patiënte wat ouder is, zou zij in aanmerking komen voor erfelijkheidsadvies over haar aandoening.

Beschouwing

Het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle is een erfelijke vorm van een verstoord cholesterolmetabolisme, veroorzaakt door een mutatie in het emopanil-bindendproteïne(EBP)-gen. EBP is gelegen op de korte arm van het X-chromosoom in de regio Xp11.23-p11.22 en codeert voor 3-ß-hydroxysteroïd-dehydrogenase-δ8,7-isomerase, een belangrijk enzym dat de omzetting van 8(9)-cholestenol in latosterol katalyseert. Een verminderde enzymfunctie leidt tot een te grote hoeveelheid 8-dehydrocholesterol en 8(9)-cholestenol, dat normaal niet aanwezig is in het serum. Een verstoord cholesterolmetabolisme veroorzaakt syndromen die gepaard gaan met rizomelie en chondrodysplasia punctata.

Andere syndromen met enzymdefecten van het cholesterolmetabolisme, zoals het ‘congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects’(CHILD)-syndroom (OMIM # 308050), vertonen overeenkomsten met het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle.2,3 Het ontbreken van voldoende cholesterol leidt onder andere tot een afwijkende ‘hedgehog’-signalering. Hedgehog-eiwitten spelen een belangrijke rol in de embryonale ontwikkeling van de ledematen. Hieruit kunnen veel van de genoemde afwijkingen verklaard worden.4

Het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle heeft een X-gebonden dominant overervingspatroon. Bij een jongen met aanleg voor het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle zal de zwangerschap zeer waarschijnlijk eindigen in een miskraam. Een draagster van een EBP-genmutatie heeft een kans van 1:3 dat een levendgeboren kind het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle heeft. Vrouwen met het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle vertonen veel variatie in fenotype, waarschijnlijk door lyonisatie (X-inactivatie).2

De meeste meisjes met het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle worden geboren met passagère erytrodermie, die meestal binnen 24 h verdwijnt. Sommige kinderen presenteren zich als een ‘collodion baby’; hierbij lijkt de pasgeborene in een membraneus, glad, weinig-elastisch omhulsel verpakt te zijn. Dit kan een manifestatie zijn van diverse verhoorningsstoornissen, waarvan lineaire hyperkeratose een voorbeeld is. Vervolgens ontwikkelen deze kinderen in lijnen verlopende huidschilferingen die doorgaans al tijdens de erytroderme fase zichtbaar worden: blaschko-lijnen. Dit zijn typische v-vormige en s-vormige lijnen die van het ruggengraat en de middellijn van de buik uitwaaieren (meer informatie over blaschko-lijnen is te vinden op www.huidziekten.nl/zakboek/dermatosen/btx/Blaschko.html). Op latere leeftijd verdwijnt de schilfering en ontstaat er hypopigmentatie en lichte atrofie. Haar, zweet- en talgklieren ontbreken in de aangedane huidgebieden.

Het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle gaat vaak gepaard met rizomelie. Daarnaast kunnen er nog andere aanlegstoornissen van het skelet voorkomen, zoals wervelaanlegstoornissen waardoor een scoliose kan ontstaan.2-7 Om de progressie van een scoliose en de daarmee samenhangende kans op cardiopulmonale dysfunctie te monitoren, moet de ‘mehta-hoek’ worden vervolgd. Dit is de hoek die de ribben op een bepaald niveau maken met het corresponderende wervellichaam. Indien deze groter wordt dan 20 graden is de kans op progressie met cardiopulmonale dysfunctie groot. Congenitaal cataract, hypoplasie van het midden van het gelaat en een brede platte neusrug kunnen aanwezig zijn. Structurele hersenafwijkingen al dan niet gepaard gaand met een verstandelijke handicap worden ook beschreven. Er kan sprake zijn van een lineaire alopecia.2,3,5-7

Conclusie

De hier gepresenteerde ziektegeschiedenis van een patiënte met het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle illustreert de noodzaak van vroegtijdige herkenning en het aanwijzen van een multidisciplinair medisch en paramedisch team. Hiermee wordt een passende follow-up, begeleiding en behandeling gegarandeerd. De kinderarts of kinderrevalidatiearts vervult hier de coördinerende rol en ziet erop toe dat alle benodigde specialismen vertegenwoordigd zijn.

Leerpunten

  • Kenmerken van het syndroom van Conradi-Hünermann-Happle (CHHS) zijn: passagère erytrodermie, lineaire hyperkeratose, alopecia, rizomelie, wervelaanlegstoornissen met scoliose, congenitaal cataract, hypoplasie van het midden van het gelaat, brede platte neusrug en mentale retardatie.

  • CHHS is een erfelijke vorm van een gestoord cholesterolmetabolisme, ook wel ‘X-gebonden dominante chondrodysplasia punctata type 2’ (CDPX2) genoemd.

  • Het overervingspatroon van CHHS is X-gebonden dominant. Een draagster van een EBP-genmutatie heeft een kans van 1:3 op een levendgeboren kind met CHHS, een zwangerschap van een zoon met deze genmutatie zal zeer waarschijnlijk eindigen in een miskraam.

  • Patiënten met CHHS vertonen veel variatie in fenotype, waarschijnlijk door verschillen in lyonisatie (X-inactivatie).

  • Multidisciplinaire behandeling garandeert een behandelingstraject op maat voor patiënt en familie.

Literatuur

  1. Dempsey MA, Tan C, Herman GE. Chondrodysplasia Punctata 2, X-linked. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, editors. Gene reviews. Seattle: University of Washington; 1993-2011.

  2. Steijlen PM, van Steensel M, Vreeburg M, et al. Novel EBP gene mutations in Conradi-Hünermann-Happle syndrome. Br J Dermatol. 2007;157:1225-9. Medline. doi:10.1111/j.1365-2133.2007.08254.x

  3. Has C, Bruckner-Tuderman L, Müller D, et al. The Conradi-Hünermann-Happle syndrome (CDPX2) and emopamil binding protein: novel mutations, and somatic and gonadal mosaicism. Hum Mol Genet. 2000;9:1951-5. Medline. doi:10.1093/hmg/9.13.1951

  4. Gofflot F, Hars C, Illien F, et al. Molecular mechanisms underlying limb anomalies associated with cholesterol deficiency during gestation: implications of Hedgehog signaling. Hum Mol Genet. 2003;12:1187-98. Medline. doi:10.1093/hmg/ddg129

  5. Rakheja D, Read CP, Hull D, Boriack RL, Tommons CF. A severely affected female infant with x-linked dominant chondrodysplasia punctata: a case report and a brief review of the literature. Pediatr Dev Pathol. 2007;10:142-8. Medline. doi:10.2350/06-06-0111.1

  6. Wijburg MT, Maillette de Buy Wenniger-Prick LJ, Bosch AM, Bams-Mengerink A, Visser G. Bilateraal cataract op de kinderleeftijd: altijd een indicatie voor aanvullend onderzoek naar stofwisselingsziekten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:632-6. Medline.

  7. Hartman RD, Molho-Pessach V, Schaffer JV. Conradi-Hünermann-Happle syndrome. Dermatol Online J. 2010;16:4. Medline.

Auteursinformatie

VieCuri Medisch Centrum voor Noord-Limburg, afd. Kinderrevalidatie, Venlo.

Drs. S.F.F.W. Bukkems, anios revalidatiegeneeskunde; drs. W.J. IJspeert, kinderrevalidatiearts.

Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht.

Afd. Klinische genetica: drs. M. Vreeburg, klinisch geneticus.

Afd. Orthopedie: prof. dr. L.W. van Rhijn, orthopeed.

Afd. Kindergeneeskunde: dr. J.J.P. Schrander, kinderarts.

Afd. Dermatologie: prof. dr. M.A.M. van Steensel, dermatoloog.

Contact drs. S.F.F.W. Bukkems

Verantwoording

Dr. Simon G.F. Robben, radioloog Maastricht UMC, beoordeelde de beeldvormende onderzoeken, dr. Jan S.A.G. Schouten, oogarts Maastricht UMC, gaf aanvullende informatie over de oogheelkundige controles.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen vermeld.
Aanvaard op 25 november 2011

Reacties