Het risico van gele koorts voor reizigers

Gele koorts is een virale hemorragische koorts die jaarlijks naar schatting 200.000 mensen treft, en waaraan jaarlijks 30.000 geïnfecteerden overlijden. De ziekte is endemisch in tropisch Afrika en Zuid-Amerika, zoals blijkt uit gegevens van de Wereldgezondheidsorganisatie (www.who.int/mediacentre/factsheets/fs100/en). Het gelekoortsvirus wordt overgedragen door muggen. Primaten zijn de natuurlijke gastheer. Bij de mens kan dit Flavivirus een breed spectrum van ziekteverschijnselen veroorzaken, variërend van geen klachten tot hoge koorts, lever- en hartspierbeschadiging, nierfalen en tenslotte overlijden.1 Naar schatting ontstaat bij 15 van de patiënten met koorts icterus en matig tot ernstig orgaanfalen.2 3

Doordat gele koorts een zoönose is, kan de ziekte niet worden uitgeroeid. Routinematige vaccinatie in endemische gebieden is de enige manier waarop de incidentie van de ziekte kan worden teruggedrongen. In de laatste jaren is het aantal gelekoortsepidemieën fors gestegen (www.who.int/csr/disease/yellowfev/urbanoutbreaks/en/index.html). Het wegvallen van grootscheepse vaccinatiecampagnes en de ecologische en demografische veranderingen door ontbossing, bevolkingsgroei en verstedelijking hebben in de genoemde gebieden geleid tot een verhoogde kans op contact van de niet-immune bevolking met de vector en het virus. Daarnaast kan ook het internationale reisverkeer bijdragen tot verdere verspreiding van het gelekoortsvirus.

Het gelekoortsonderzoek kent een levendige geschiedenis, waarbij belangrijke ontdekkingen hebben geleid tot een drastische daling van het vóórkomen van de ziekte in de westerse wereld. In dit artikel gaan wij in op het verleden en de toekomst van gele koorts en op de praktische aspecten bij de preventie van deze ziekte.

geschiedenis van het gelekoortsonderzoek

Een historische studie geeft aan dat de eerste vermoedelijke uitbraak van gele koorts in Afrika (Canarische Eilanden) werd beschreven in 1494.4 In Amerika dateert de eerste gedocumenteerde uitbraak uit 1648 (in Yucatán, volgens een Mayamanuscript). Dit zou erop kunnen wijzen dat het virus en de vector door de slavenhandel vanuit West-Afrika in Zuid-Amerika werden geïntroduceerd.5 Deze hypothese wordt gesteund door genetisch onderzoek dat uitwijst dat de West-Afrikaanse virusstam fylogenetisch meer verwant is aan de Zuid-Amerikaanse stam dan aan de Centraal- en Oost-Afrikaanse stammen.6-8

In de 18e en 19e eeuw nam het aantal gelekoortsuitbraken fors toe in de koloniale vestigingen in Zuid-Amerika en Afrika, maar ook in de havens van Europa en de Verenigde Staten door de toenemende scheepvaart waarbij er een voortdurende aanvoer was van de vector en het virus, en door de niet-immune bevolking. Om de verwekker van gele koorts en zijn wijze van transmissie te onderzoeken, werd door het Amerikaanse Congres een gelekoortscommissie aangesteld onder leiding van de Amerikaanse legerarts Walter Reed. Deze commissie bewees dat de transmissie via muggen plaatsvond, identificeerde een virus als ziekteverwekker en bracht de intrinsieke incubatietijd van de virusinfectie bij de mens (3-6 dagen) en de extrinsieke incubatietijd bij de mug (12-21 dagen) in kaart.9 Grotendeels dankzij het onderzoek van Reed en de daaruit volgende implementatie van antimuggenmaatregelen nam het aantal gelekoortsuitbraken aanzienlijk af.

overdracht en epidemiologie van gele koorts

Verschillende muskietensoorten kunnen het gelekoortsvirus overdragen op apen en mensen. Deze muskieten steken meestal overdag. Zij zijn niet alleen de vectoren, maar vormen doordat zij verantwoordelijk zijn voor verticale transmissie naar het nageslacht tevens het natuurlijke reservoir van het virus.10 11 In de transmissie van gele koorts onderscheidt men 3 cycli (figuur 1).

In het bladerdak van het tropisch regenwoud in Afrika wordt het gelekoortsvirus van aap op aap overgedragen via steken van vooral Aedes africanus; dit is de zogenaamde sylvatische cyclus of junglecyclus.

In de uitlopers van de jungle, de vochtige savannen, vindt virusoverdracht plaats van aap op mens en omgekeerd via de ‘intermediaire cyclus’. Muskieten behorend tot de Aedes (Diceromyia) furcifer-taylori-groep zijn antropofiel, dat wil zeggen dat ze een sterke voorkeur voor mensen hebben. Daardoor zijn met name deze muggen verantwoordelijk voor verschillende uitbraken van gele koorts in West-Afrika. Epidemieën die voortkomen uit de intermediaire cyclus treffen meestal de bevolking in verspreide dorpen (www.who.int/mediacentre/factsheets/fs100/en). Virusoverdracht vindt met name in het regenseizoen plaats. Op de droge savanne is het regenseizoen kort en zijn de vectoren en dus de overdracht schaars.

Als het virus door geïnfecteerde personen in een stedelijk gebied wordt geïntroduceerd, kan de geürbaniseerde Aedes aegypti, die zich voortplant in stilstaand water, in zwerfvuil en in watercontainers, de transmissie van mens naar mens onderhouden. Dit is de ‘stedelijke cyclus’. Wanneer de bevolkingsdichtheid hoog is, vormt deze cyclus een potentieel gevaar voor uitbraken met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Dergelijke uitbraken komen met enige regelmaat voor in West-Afrika.

In Zuid-Amerika komt gele koorts alleen in het regenwoud voor, waarbij men de sporadische ziektegevallen associeert met de zoönotische junglecyclus door onder andere de overdag stekende muggen van het genus Haemagogus.12 Door de afwezigheid van savanne of vergelijkbare ecologische gebieden is er in Zuid-Amerika geen intermediaire cyclus. In de grote steden bestaat er een kans op uitbraken van gele koorts door de aanwezigheid van A. aegypti en de hoge dichtheid van een niet-immune bevolking.

infectiekans voor de reiziger

De bovengenoemde verschillen in geografische verspreiding, gastheervoorkeur van de vector en het tijdstip waarop de vector steekt, verklaren waarom de infectiekans voor de mens het hoogst is in West-Afrika (figuur 2). Aan de hand van incidentiecijfers van gele koorts bij de endemisch geïnfecteerde bevolking kan een schatting worden gemaakt van de infectiekans voor ongevaccineerde reizigers (tabel 1). De nauwkeurigheid van deze getallen is beperkt, omdat gele koorts zich vaak voordoet in afgelegen gebieden met beperkte diagnostische mogelijkheden.13

De lagere incidentie van gele koorts in Zuid-Amerika heeft geleid tot een vals gevoel van veiligheid bij de reiziger, die doorgaans de endemische gebieden juist bezoekt tijdens de uren waarop de Haemagogus-muskieten zich bij voorkeur voeden.13 Sinds 1996 werden 6 fatale gevallen van gele koorts beschreven bij ongevaccineerde reizigers uit Europa en de VS nadat zij waren teruggekeerd uit Brazilië (n = 3), Venezuela (n = 1), Ivoorkust (n = 1), en Gambia (n = 1).14 In Nederland wordt de diagnostiek op gele koorts verricht door het Instituut voor Virologie van het Erasmus MC in Rotterdam.

preventie van gele koorts

Aangezien er voor gele koorts geen curatieve behandeling bestaat, is preventie de enige methode om de ziekte het hoofd te bieden. Hieronder vallen antimuggenmaatregelen, met name overdag, om de overdracht te verhinderen en vaccinatie, om replicatie van het virus in het lichaam tegen te gaan.

Het huidige gelekoortsvaccin werd in 1937 ontwikkeld door de Rockefeller Foundation in New York.15 16 Het vaccin is afkomstig van een ‘wild-type’-virus dat na meer dan 200 passages op kippenembryo’s heeft ingeboet op virulentie, maar niet op immunogeniteit. Deze levende, verzwakte vaccinvirusstam (Asibi 17D) repliceert in beperkte mate in het lichaam en induceert een beschermende antistofrespons door middel van neutraliserende antistoffen, bij 90 van de gevaccineerden na 10 dagen en bij 99 na 30 dagen.2 Aanbevolen wordt om iedere 10 jaar de vaccinatie op indicatie te herhalen, maar waarschijnlijk biedt de eerste vaccinatie een langdurige bescherming: bij 80 van een groep militairen werden 30-35 jaar na vaccinatie nog steeds neutraliserende antistoftiters tegen het gelekoortsvirus aangetoond.17

bijwerkingen van de gelekoortsvaccinatie

Op theoretische gronden bestaat de kans dat bij een falende afweer de replicatie van de vaccinstam niet onder controle kan worden gehouden, met ernstige ziekte als gevolg.18 19 De toediening is dan ook gecontraïndiceerd bij personen met een verzwakt immuunsysteem door bijvoorbeeld ziekten, waaronder hiv-infectie met een CD4-celgetal ? 200 × 10⁶/l, of bij een chronisch gebruik van immuunsuppressiva, zoals glucocorticosteroïden, methotrexaat of azathioprine.

Ook bij mensen die op het eerste gezicht een ongestoorde afweer hebben, kunnen ernstige bijwerkingen optreden na toediening van het gelekoortsvaccin (tabel 2): (a) de viscerotropische ziekte na gelekoortsvaccinatie (‘yellow fever vaccine associated viscerotropic disease’; YEL-AVD) of (b) de neurotropische ziekte na gelekoortsvaccinatie (‘yellow fever vaccine associated neurotropic disease’; YEL-AND).

YEL-AVD werd voor het eerst beschreven in 1996 en uit zich als een systemische infectie die ontstaat binnen 10 dagen na vaccinatie en die sterk lijkt op gele koorts door het ‘wild-type’-virus. YEL-AND is een verzameling neurologische ziektebeelden, waaronder encefalitis, die ontstaan ten gevolge van neuro-invasie door het vaccinvirus. YEL-AND werd aanvankelijk vooral beschreven bij zuigelingen.21 Dit heeft ertoe geleid dat het vaccin gecontraïndiceerd is bij kinderen onder de 6 maanden en alleen bij hoge uitzondering wordt toegediend aan kinderen van 6-9 maanden.22 YEL-AVD en YEL-AND komen vaker voor bij reizigers ouder dan 60 jaar, waarbij de kans op het optreden van YEL-AVD geschat wordt op 1:50.000 toegediende doses vaccin (www2.ncid.cdc.gov/travel).22 23 De mogelijke samenhang tussen het krijgen van YEL-AVD of YEL-AND en het hebben van een hogere leeftijd zou men kunnen toeschrijven aan de op latere leeftijd tanende immuniteit, ware het niet dat juist bij YEL-AVD hoge antistoftiters werden gemeten.24 Het virus dat verantwoordelijk was voor dit gerapporteerde fatale beloop was evenmin gemuteerd; eerder werd bij een patiënt met YEL-AND wel een gemuteerd virus aangetoond.25 Op grond van deze gegevens is terughoudendheid met gelekoortsvaccinatie bij reizigers ouder dan 60 jaar gepast. Bij de indicatiestelling dient men de infectiekans zonder gelekoortsvaccinatie zorgvuldig af te wegen tegen de kans op bijwerkingen door vaccinatie.

Ook bij personen met overgevoeligheid voor kippeneieren in de anamnese is zorgvuldigheid geboden bij het vaccineren tegen gele koorts, aangezien het vaccin op kippenembryo’s wordt gekweekt. Systemische allergische reacties bij personen zonder overgevoeligheid voor kippeneieren komen zelden voor, namelijk bij 1:130.000 vaccinaties.26 Omdat de anamnese van de overgevoeligheid voor kippeneieren niet altijd duidelijk is, wordt bij twijfel het vaccin onder medische begeleiding in een proefdosis van 0,1 ml intracutaan geïnjecteerd, om een mogelijke allergische reactie op het vaccin meteen te kunnen opsporen.22 Als blijkt dat er bij deze dosis geen reactie optreedt, kan de rest van het vaccin (0,4 ml) subcutaan worden toegediend. Indien er wel een reactie op het vaccin ontstaat, moet van verdere vaccinatie worden afgezien.

Ook na de intracutane proefdosis kan overigens volgens onze eigen, ongepubliceerde waarnemingen beschermende immuniteit ontstaan. Daarom wordt aanbevolen om 4 weken na vaccinatie neutraliserende serumantistoffen tegen het gelekoortsvirus te bepalen. Deze bepaling wordt onder andere uitgevoerd door het Instituut voor Virologie van het Erasmus MC in Rotterdam en de afdeling Infectieziekten van het Leids Universitair Medisch Centrum.

Op theoretische gronden wordt vaccinatie tijdens de zwangerschap ontraden,27 hoewel bestaande literatuur steeds vaker suggereert dat er geen verhoogde kans op spontane abortus of congenitale afwijkingen van de vrucht is na vaccinatie, ook niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.28

toekomst van gele koorts

De huidige strategie om gele koorts onder controle te houden in endemische gebieden is gebaseerd op routinematige vaccinatie van kinderen en inhaalvaccinatiecampagnes bij uitbraken. Men schat dat 60-80 van de bevolking immuun moet zijn om epidemieën te voorkomen. Na initiatie door UNICEF en de WHO in 1988 zijn deze vaccinatiecampagnes geïmplementeerd in driekwart van de landen waar gele koorts vóórkomt. Tot nu toe wordt echter in de helft van deze landen geen immunisatiegraad boven de 50 gehaald.

In Afrika neemt de bevolking in de steden met een kleine 5 per jaar toe. Men verwacht dat in 2020 63 van de bevolking in subsaharaans Afrika in de stad zal wonen. Met name in de overbevolkte sloppenwijken bestaat het gevaar op uitbraken van stedelijke gele koorts door de hoge dichtheid van een niet-immune bevolking en de slechte sanitaire omstandigheden en drinkwatervoorzieningen, waardoor er ideale broedgelegenheden voor A. aegypti ontstaan (www.who.int/wer/2005/wer8029.pdf). Ook neemt het aantal steden toe en daarmee de verspreiding van deze mug.

In Zuid-Amerika bestaat het gevaar van stedelijke gele koorts eveneens, hoewel hier de intermediaire cyclus niet vóórkomt en het virus dus door een geïnfecteerde amazonebezoeker in de stad moet worden geïntroduceerd. Het potentiële gevaar van stedelijke gelekoortsepidemieën in Afrika en Zuid-Amerika geldt in theorie ook voor gebieden die reeds lange tijd van gele koorts gevrijwaard zijn.

conclusie

Gele koorts treft de reiziger naar en de bewoner van endemische gebieden. De reiziger moet tegen het virus worden gevaccineerd, een verplichting die de lokale overheid aan de bewoners oplegt en die niet zonder gevaar is bij immuungecompromitteerden, ouderen of mensen met een overgevoeligheid voor kippeneieren. Daarom dient men de indicatie tot vaccinatie altijd zorgvuldig af te wegen tegen de kans op bijwerkingen door vaccinatie en dient er eventueel een medische verklaring van uitsluiting van vaccinatie te worden afgegeven.

Door tekorten aan financiële middelen en vaccins wordt in veel endemische gelekoortsgebieden vaak pas na een uitbraak van gele koorts gestart met vaccinatiecampagnes. In deze gebieden zou er meer nadruk moeten komen op de integratie van de vaccinaties in de kindervaccinatieprogramma’s.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.