Het natuurlijke beloop van het niet-functionerende hypofyseadenoom
Open

Klinische les
24-11-2008
B.H.R. Wolffenbuttel, G. van den Berg, E.W. Hoving en M.M. van der Klauw

Dames en Heren,

Hoofdpijn en vermindering van het gezichtsvermogen zijn de kenmerkende klachten van het suprasellair uitgroeiende, niet-functionerende adenoom van de hypofyse, zeker wanneer die uitgroei heeft geleid tot elevatie en compressie van het chiasma opticum.1 2 In een recent overzichtsartikel in dit tijdschrift werd hier aandacht aan besteed.3 Chiasmacompressie geeft het typische beeld van een bitemporale hemianopsie. Vele niet-functionerende hypofyseadenomen worden echter bij toeval ontdekt, bijvoorbeeld tijdens afbeeldend onderzoek van de hersenen om een andere reden.4 5 Ook komt men ze op het spoor door klachten, verschijnselen of laboratoriumbevindingen die passen bij hormonale uitval, bijvoorbeeld secundaire hypothyreoïdie of bijnierschorsinsufficiëntie.6 De drie volgende ziektegeschiedenissen zijn voorbeelden van het natuurlijke beloop van een hypofyseadenoom en laten zien wat er kan gebeuren als een hypofyseadenoom niet tijdig ontdekt wordt of als een patiënt met een adenoom behandeling weigert.

Patiënt A, een thans 50 jaar oude vrouw, bezocht de polikliniek Endocrinologie voor het eerst in 2003. Haar voorgeschiedenis vermeldde een mamma-amputatie rechts wegens mammacarcinoom, niet gevolgd door radiotherapie of chemotherapeutische nabehandeling. Begin 2003 werd zij onderzocht vanwege een extraoraal gelegen, elastische zwelling aan de linker kaakhoek. Hiervoor werd een MRI vervaardigd waarop bij toeval een vergroting van de hypofyse werd gezien. Zij had geen klachten op endocrien gebied. De visus was ongestoord. Zij had een strikt regulaire spontane menstruele cyclus.

Het lichamelijk onderzoek toonde behalve een klein multinodulair struma en een resttoestand na mamma-amputatie geen afwijkingen, in het bijzonder geen klinische verschijnselen passend bij acromegalie of de ziekte van Cushing. De gezichtsvelden, onderzocht met de confrontatiemethode volgens Donders, bleken intact.

Het laboratoriumonderzoek toonde de volgende waarden (referentiewaarden tussen haakjes): cortisol: 360 nmol/l (140-550); prolactine: 328 mU/l (70-500); insulineachtige groeifactor(IGF)-1: 19,6 nmol/l (10-45) met Z-score –0,6 (het aantal standaarddeviaties dat de IGF-1-waarde afwijkt van de gemiddelde waarde van mensen van overeenkomstige leeftijd en hetzelfde geslacht); luteïniserend hormoon (LH): 16,6 U/l (1,5-9,0); follikelstimulerend hormoon (FSH): 10,3 U/l (2,0-9,0); schildklierstimulerend hormoon (TSH): 0,66 mU/l (0,3-4); vrij thyroxine (T4): 13,9 pmol/l (9,5-18). Een gerichte MRI van de sella turcica toonde een intrasellair gelegen hypofyseadenoom, met een geringe suprasellaire uitbreiding. Het chiasma opticum lag volledig vrij. Er waren geen aanwijzingen voor metastasen van het eerdere mammacarcinoom. Gezien de beperkte grootte van het adenoom bestond er geen indicatie voor operatie.

Met patiënte werd afgesproken de hypofysefunctie een jaar later opnieuw te beoordelen en het afbeeldend onderzoek te herhalen, om een eventuele groei van het adenoom te kunnen volgen. Na eind 2003 bleef patiënte echter weg van de controle, ondanks herhaalde oproepen voor een poliklinische afspraak. Dit werd eind 2006 opgemerkt bij controle van het polikliniekarchief, waarop de huisarts werd geïnformeerd over de noodzaak van specialistische controle. Hierop bezocht zij in januari 2007 weer de polikliniek.

Patiënte had op dat moment geen specifieke klachten. Anamnestisch was er geen sprake van gezichtsvelduitval. Zij gebruikte wel een leesbril en was wat vaker duizelig dan tevoren. De menstruaties waren wat onregelmatig, soms sloeg zij een periode van 4 maanden over. Bij lichamelijk onderzoek was de bloeddruk 110/60 mmHg. Oriënterend laboratoriumonderzoek toonde geen afwijkingen in het bloedbeeld, de nierfunctie, elektrolyten- en leverenzymwaarden. Er waren evenmin afwijkingen in de waarden van cortisol, prolactine, IGF-1 en vrij T4 in een op een willekeurig moment afgenomen bloedmonster. Een MRI vervaardigd in mei 2007 toonde het ongewijzigde beeld van een grotendeels intrasellair gelegen hypofyseadenoom (figuur 1).

Patiënt B is een thans 68 jaar oude man van Indonesische afkomst. Zijn voorgeschiedenis vermeldde een al langere tijd bestaande schizoaffectieve stoornis. In 2000 bezocht hij een oogarts omdat hij minder scherp zag en geen goed verschil zag tussen glanzend en mat. De oogarts kon op dat moment geen afname in de centrale visus vaststellen. Eind 2004 werd hij door een internist gezien in verband met een al langer bestaande anemie en hyponatriëmie (Hb: 7,0 mmol/l; serumconcentratie natrium: 126 mmol/l). Wegens rugpijn gebruikte hij paracetamol-codeïne en etoricoxib.

Differentiaaldiagnostisch dacht men aan een hypothyreoïdie en, gezien de relatief hoge natriumconcentratie in de urine, ook aan het syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) of een glucocorticoïdtekort. Aangezien de TSH-waarde 2,1 mU/l bedroeg, werd een hypothyreoïdie uitgesloten geacht. Na intraveneuze toediening van synthetisch adrenocorticotroop hormoon (ACTH) steeg de plasmaconcentratie cortisol met bijna 300 nmol/l. De uiteindelijke diagnose was ‘hyponatriëmie door SIADH bij etoricoxibgebruik’, mede ook vanwege een bescheiden spontaan herstel na staken van dit preparaat. De anemie werd verklaard door de aanwezigheid van een heterozygote ?+-thalassemie.

Medio april 2005 werd patiënt elders opgenomen vanwege een schedeltrauma. Op een CT-scan van het cerebrum, gemaakt bij opname, werd een klein subduraal hematoom gezien, maar ook een afwijking in de sella turcica met aanzienlijke suprasellaire uitbreiding. Een gerichte MRI van het sellagebied toonde een grote hypofysetumor met suprasellaire uitbreiding, chiasma-elevatie en -compressie, en compressie van de 3e ventrikel (figuur 2). Oogheelkundig onderzoek toonde een bitemporale hemianopsie. Bij laboratoriumonderzoek bleek de serumconcentratie van cortisol en vrij T4 verlaagd te zijn, waarop substitutie met hydrocortison en levothyroxine werd gestart.

Ongeveer 2 maanden na opname werd patiënt naar onze kliniek overgeplaatst. Bij aanvullend laboratoriumonderzoek zagen wij duidelijk een totale insufficiëntie van de hypofysevoorkwabfuncties: de serumwaarde van IGF-1 bedroeg 6,8 nmol/l (Z-score –2,10), en die van testosteron 0,4 nmol/l. Bij revisie van de eerdere uitslagen bleek dat ten tijde van de ACTH-test in 2004 in de ochtend al een basale cortisolconcentratie van 40 nmol/l was gemeten, hetgeen sterk verlaagd is voor dat tijdstip. Op basis van de stijging van de cortisolwaarde na toediening van synthetisch ACTH verwierp men ten onrechte de mogelijkheid van een partiële centrale bijnierschorsinsufficiëntie. Bovendien viel destijds de TSH-waarde wel binnen de normale grenzen, maar was de gelijktijdig bepaalde waarde van het vrije T4 8,2 pmol/l (referentiewaarde: 9,5-18 pmol/l). Er bestond op dat moment dus ook al een secundaire hypothyreoïdie.

Kort na opname volgde endoscopische transsfenoïdale resectie, waarbij het grootste deel van het adenoom kon worden verwijderd. Het weefselonderzoek toonde een niet-functionerend hypofyseadenoom. Een controle-MRI 12 maanden later liet resttumor in de sella turcica zien met beiderzijds ingroei in de sinus cavernosus en nog beperkte suprasellaire extensie. Hierop besloten wij patiënt te behandelen met aanvullende conventionele uitwendige radiotherapie van de sellaregio.

Bij patiënt C, een thans 64 jaar oude vrouw, werd in 1987 een niet-functionerend adenoom van de hypofyse vastgesteld. Patiënte zag destijds af van operatief ingrijpen, ondanks aandringen van haar huisarts en specialist, en wilde slechts door een alternatief praktiserend medicus worden begeleid.

In februari 2007 werd zij acuut opgenomen. Zij had sinds circa een week hoofdpijn, was toenemend moe en misselijk, uitmondend in braken. Daarnaast was zij incontinent voor urine. Tevens werd zij in de loop der dagen steeds suffer. De anamnese leerde verder dat zij al in 1987 slechter zag met het rechter oog; de laatste jaren was de visus van dit oog sterk verslechterd. De menopauze was opgetreden op 43-jarige leeftijd, in 1986.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een somnolente vrouw met een bloeddruk van 136/73 mmHg en een pols van 86/min. De EMV-score volgens de Glasgow-comaschaal was 4-6-4, de pupillen waren isocoor, rechts niet reagerend op licht, links wel. De visus was rechts 1/300 en links nagenoeg normaal. Patiënte maakte oogcontact en voerde eenvoudige opdrachten uit, waarbij geen lateralisatie bleek. De reflexen waren symmetrisch intact met indifferente voetzoolreflexen.

Laboratoriumonderzoek toonde behoudens een leukocytose geen afwijkingen in het bloedbeeld of de concentraties van kalium en creatinine. Verder vonden wij de volgende waarden: serumconcentratie natrium: 133 mmol/l; TSH: 1,7 mU/l; vrij T4: 14,4 pmol/l; prolactine: 75 mU/l; cortisol: 357 nmol/l; IGF-1: 13,8 nmol/l (Z-score –0,67); LH: 1,9 U/l; FSH: 22,3 U/l. Een MRI van het hoofd toonde een zeer grote, waarschijnlijk vanuit de hypofyse uitgaande, ruimte-innemende afwijking, met doorgroei door de sellabodem in het sfenoïd, en zeer uitgebreide suprasellaire uitbreiding. Daarbij werd de 3e ventrikel verdrongen en was een hydrocefalus ontstaan (figuur 3).

Patiënte werd acuut geopereerd, waarbij in beide laterale ventrikels een drain werd aangebracht voor externe drainage van liquor. Direct na het inbrengen van de dubbelzijdige ventrikeldrain verbeterde zij aanzienlijk. Zij was goed georiënteerd, maar de visus rechts bleef zeer laag (1/300) en er was uitval van de N. abducens rechts. Een gezichtsveldonderzoek werd niet verricht. Na uitgebreid overleg met patiënte en familie werd een week later het suprasellaire gedeelte van de tumor vrijwel volledig weggenomen met een transcraniële benadering via het pterion, de plaats waar het os sphenoidale, het os temporale en het os parietale samenkomen.

Pathologisch onderzoek toonde een niet-functionerend hypofyseadenoom met zeer plaatselijk aankleuring voor LH en FSH. Postoperatief was de neurologische toestand van patiënte vrijwel ongewijzigd, behoudens een temporale hemianopsie van het linker oog. Er ontstond een volledige hypofyse-uitval, waarvoor zij substitutie kreeg met hydrocortison, levothyroxine en desmopressine. Zij kon 10 dagen na de operatie in goede conditie worden ontslagen. Oogheelkundig onderzoek 6 maanden nadien toonde afwezigheid van lichtperceptie van het rechter oog en hemianopsie van de temporale gezichtsveldhelft van het linker oog met een goede centrale visus van 0,8. Op de MRI was het restant van de tumor intrasellair en in het sfenoïd waar te nemen (figuur 4). Patiënte werd nabestraald om hernieuwde uitgroei van het adenoom te voorkomen.

De besproken patiënten tonen drie varianten van het natuurlijke beloop van een niet-functionerend hypofyseadenoom. Soms worden adenomateuze afwijkingen in de hypofyse bij toeval vastgesteld, wanneer bijvoorbeeld een MRI- of CT-scan van het hoofd voor een andere indicatie wordt uitgevoerd, zoals bij patiënten A en B.5 Bij vaststellen van een adenoom in de hypofyse brengt men de hormonale toestand nauwkeurig in kaart; de definitieve diagnose bepaalt het therapeutisch beleid.

therapeutisch beleid

Bij endocrien actieve tumoren, die bijvoorbeeld acromegalie kunnen veroorzaken, gaat men meestal over tot operatieve verwijdering of ‘debulking’ van het adenoom.7 Daarbij kiest men in de regel de transsfenoïdale benaderingsweg. Wanneer het om een prolactinoom gaat, heeft medicamenteuze behandeling met een dopamineagonist de voorkeur. Endocrien niet-actieve adenomen blijken overigens soms toch FSH of de ?-subunit daarvan te maken. De hoge FSH-waarde valt met name bij vrouwen in de menopauze niet op omdat zij toch al hoge FSH-spiegels hebben.7 De FSH-afgifte heeft overigens geen invloed op het therapeutisch beleid.

Als het adenoom niet endocrien actief is, zal men bij een intrasellaire lokalisatie meestal afwachten. Suprasellaire uitbreiding met elevatie of compressie van het chiasma opticum vormt in principe een harde indicatie tot operatief ingrijpen, om blijvende schade aan het optisch systeem te voorkomen of de bestaande gezichtsvelduitval zo mogelijk te verminderen.

Bij sommige patiënten is het niet mogelijk om de gehele tumor te verwijderen. Zij krijgen in principe bestraling van de resttumor om te voorkomen dat het adenoom opnieuw uitgroeit.8 9 In een retrospectief onderzoek werd gemiddeld 5 jaar na de operatie een significante en klinisch relevante uitgroei gezien bij bijna 60 van de patiënten met een postoperatieve tumorrest.2 Patiënten B en C gaven wij daarom postoperatieve bestraling. In ons centrum hebben wij overtuigend kunnen aantonen dat aanvullende bestraling na een eerdere transsfenoïdale resectie geen negatief effect heeft op gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven of cognitie,10 11 alhoewel niet alle publicaties dat laten zien.12

Als men bij een intrasellaire lokalisatie kiest voor een afwachtend beleid, is het absoluut noodzakelijk om met tussenpozen hernieuwd afbeeldend onderzoek van de hypofyse uit te voeren, naast het volgen van de endocriene functie.2 8 Het kan gevaarlijk zijn om dit alleen te doen als er klachten zijn. In recente studies werd bij de helft van de patiënten met een macroadenoom klinisch relevante groei van het adenoom vastgesteld tijdens een follow-upperiode van 3,5 tot 7 jaar.6 13

Wanneer het adenoom in grootte toeneemt, kan compressie van het chiasma optreden. Het duurt soms lang voordat een patiënt de gezichtsvelduitval opmerkt die door de compressie veroorzaakt wordt. Op dat moment kan al sprake zijn van onherstelbare schade aan het optisch systeem, leidend tot permanente gezichtsvelduitval. Bij afwachtend beleid maakt men een jaar na de diagnose een controle-MRI. Als het adenoom geen groei vertoont, kunnen de controle-intervallen geleidelijk worden vergroot. De casus van patiënt C laat duidelijk zien wat de risico’s zijn als men van een dergelijk beleid afziet, of wanneer een patiënt zelf van verdere controle afziet.

hormonale insufficiëntie

Sommige patiënten presenteren zich met klachten behorende bij hormonale insufficiëntie, zoals vermoeidheid, kouwelijkheid en traagheid, vermindering of soms gehele afwezigheid van lichaamsbeharing, libidoverlies of vroege menopauze. Bij patiënt B bleek bij laboratoriumonderzoek aanvankelijk dat er een hyponatriëmie bestond. Differentiaaldiagnostisch werd de mogelijkheid van bijnierschorsinsufficiëntie weliswaar overwogen, maar deze werd later verworpen op basis van een onjuiste interpretatie van de stimulatie met ACTH. Ook de marginale secundaire hypothyreoïdie, vastgesteld met laboratoriumonderzoek, werd niet herkend.

Bij de differentiaaldiagnose van een hyponatriëmie is een inschatting van de volumestatus van de patiënt essentieel. Eerder werd hierover in dit tijdschrift gerapporteerd.14 Hypothyreoïdie, glucocorticoïdtekort en SIADH zijn de belangrijkste differentiaaldiagnostische aandoeningen die men moet overwegen. SIADH is verantwoordelijk voor meer dan de helft van de gevallen van chronische hyponatriëmie. Bij een hypofyseadenoom is de productie van aldosteron in de bijnier, de belangrijkste regulator van de natriumconcentratie in serum, in principe ongestoord.

Men vermoedt dat de hyponatriëmie bij secundaire bijnierschorsinsufficiëntie het gevolg is van een toegenomen productie van arginine-vasopressine (AVP), omdat in die situatie cortisol niet langer de AVP-productie remt.15 AVP wordt samen met corticotropinevrijmakend hormoon (CRH) afgegeven en werkt als stimulator van de ACTH-secretie. De concentratie stijgt als de negatieve terugkoppeling van cortisol op de CRH- en AVP-afgifte wegvalt. Tijdens hypocortisolisme ontstaat een overexpressie van aquaporine-2 (waterkanalen) in de nier, wat resulteert in een verminderde wateruitscheiding en daarmee tevens bijdraagt aan de hyponatriëmie.16

Hypothyreoïdie wordt ook beschouwd als een mogelijke oorzaak van hyponatriëmie. Hierbij leiden de verminderde hartfunctie en een lager effectief arterieel bloedvolume tot afname van de glomerulaire filtratie, die op haar beurt leidt tot toename van de waterreabsorptie in de proximale tubuli en toename van de AVP-productie.

Dames en Heren, de klinische verschijningsvormen en het beloop van niet-functionerende hypofyseadenomen kunnen sterk uiteenlopen. De klinische presentatie hangt onder meer af van de grootte en de wijze van uitbreiding van het adenoom en de mate van hypofysaire uitval, een gevolg van de massawerking van het adenoom. Suprasellaire uitbreiding met elevatie of compressie van het chiasma opticum kan leiden tot gezichtsvelduitval en afname van de centrale visus; dit is de meest voorkomende reden voor operatief ingrijpen. Wanneer men op grond van een geringe omvang van het adenoom besluit om niet te opereren, is het absoluut noodzakelijk de patiënt te volgen en met regelmatige tussenpozen afbeeldend onderzoek te verrichten.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Arafah BM, Nasrallah MP. Pituitary tumors: pathophysiology, clinical manifestations and management. Endocr Relat Cancer. 2001;8:287-305.

  2. Ferrante E, Ferraroni M, Castrignanò T, Menicatti L, Anagni M, Reimondo G, et al. Non-functioning pituitary adenoma database: a useful resource to improve the clinical management of pituitary tumors. Eur J Endocrinol. 2006;155:823-9.

  3. Dekkers OM, Neelis KJ, Keizer RJ de, Voormolen JH, Pereira AM, Romijn JA. Niet-functionerende macroadenomen van de hypofyse: diagnostiek, behandeling en follow-up. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:792-6.

  4. Feldkamp J, Santen R, Harms E, Aulich A, Mödder U, Scherbaum WA. Incidentally discovered pituitary lesions: high frequency of macroadenomas and hormone-secreting adenomas – results of a prospective study. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;51:109-13.

  5. Mavrakis AN, Tritos NA. Diagnostic and therapeutic approach to pituitary incidentalomas. Endocr Pract. 2004;10:438-44.

  6. Dekkers OM, Hammer S, Keizer RJ de, Roelfsema F, Schutte PJ, Smit JW, et al. The natural course of non-functioning pituitary macroadenomas. Eur J Endocrinol. 2007;156:217-24.

  7. Nobels FR, Kwekkeboom DJ, Herder WW de, Lamberts SW. Klinisch niet-functionerende hypofyseadenomen; diagnostische mogelijkheden en therapeutische opties. Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:1148-52.

  8. Greenman Y, Ouaknine G, Veshchev I, Reider-Groswasser II, Segev Y, Stein N. Postoperative surveillance of clinically nonfunctioning pituitary macroadenomas: markers of tumour quiescence and regrowth. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58:763-9.

  9. Bergh AC van den, Berg G van den, Schoorl MA, Sluiter WJ, Vliet AM van der, Hoving EW, et al. Immediate postoperative radiotherapy in residual nonfunctioning pituitary adenoma: beneficial effect on local control without additional negative impact on pituitary function and life expectancy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;67:863-9.

  10. Bergh AC van den, Schoorl MA, Dullaart RP, Vliet AM van der, Szabó BG, Weeme CA ter, et al. Lack of radiation optic neuropathy in 72 patients treated for pituitary adenoma. J Neuroophthalmol. 2004;24:200-5.

  11. Beek AP van, Bergh AC van den, Berg LM van den, Berg G van den, Keers JC, Langendijk JA, et al. Radiotherapy is not associated with reduced quality of life and cognitive function in patients treated for nonfunctioning pituitary adenoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;68:986-91.

  12. Dekkers OM, Klaauw AA van der, Pereira AM, Biermasz NR, Honkoop PJ, Roelfsema F, et al. Quality of life is decreased after treatment for nonfunctioning pituitary macroadenoma. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3364-9.

  13. Karavitaki N, Collison K, Halliday J, Byrne JV, Price P, Cudlip S, et al. What is the natural history of nonoperated nonfunctioning pituitary adenomas? Clin Endocrinol (Oxf). 2007;67:938-43.

  14. Steijn JH van, Gans ROB. Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een oude man met hyponatriëmie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:404-10.

  15. Raff H. Glucocorticoid inhibition of neurohypophysial vasopressin secretion. Am J Physiol. 1987;252(4 Pt 2):R635-44.

  16. Saito T, Ishikawa SE, Ando F, Higashiyama M, Nagasaka S, Sasaki S. Vasopressin-dependent upregulation of aquaporin-2 gene expression in glucocorticoid-deficient rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2000;279:F502-8.