Het Gezondheidsraadrapport 'Risico's van foliumzuurverrijking'; die niet waagt, die niet wint

Opinie
Tj. Wiersma
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:1282-5
Abstract
Download PDF

Sedert 1993 wordt vrouwen met een zwangerschapswens aangeraden vanaf 4 weken vóór tot 8 weken na de conceptie 0,4 of 0,5 mg foliumzuur daags te gebruiken daar dit de kans op het krijgen van een kind met een neuralebuisdefect met circa 50 zou reduceren. Omdat verstrekking via de voeding destijds op korte termijn niet haalbaar werd geacht, werd gekozen voor het verhogen van de foliumzuurinneming door middel van tabletten. Om het advies onder de aandacht van de vrouwen met een zwangerschapswens te brengen, werd een grootschalige voorlichtingscampagne begonnen. De resultaten van deze voorlichtingscampagnes zijn inmiddels zowel in Groot-Brittannië als in Nederland geëvalueerd. In Groot-Brittannië heeft de campagne de inneming van foliumzuurtabletten niet boven de 30 kunnen tillen; de auteurs menen dat dit, mede omdat 40 van de zwangerschappen ongepland is, wellicht het best haalbare is. Een en ander brengt hen tot de conclusie dat verrijking van voedingsmiddelen de voorkeur heeft.1

In Nederland leidde de foliumzuurcampagne ertoe dat 35 van de vrouwen met een zwangerschapswens het foliumzuur conform het advies gebruikte.2 Een daling van het aantal neuralebuisdefecten door het toegenomen gebruik van foliumzuurtabletten, bovenop de spontane daling die ruwweg plaatshad tot het begin van de jaren negentig, kon tot dusverre niet worden aangetoond.3-6 De recentelijk voor Nederland beschreven vermindering was statistisch niet significant.7 In dit verband duikt zelfs hier en daar elders in de literatuur4 mijn hypothese uit 1994 op dat een lage beginprevalentie een verdere daling van het aantal neuralebuisdefecten door foliumzuurgebruik in de weg zou kunnen staan.8 Ook Nederlandse auteurs achten inmiddels zelfs bij grote therapietrouw het effect op de prevalentie van tevoren niet zeker.9 Hier staat tegenover dat in een Zuid-Chinese populatie met een prevalentie van neuralebuisdefecten vergelijkbaar met die in Nederland nog wel een daling door gebruik van foliumzuur kon worden bereikt, ook al was die geringer dan in gebieden met een hoge prevalentie.10 11 Voor het postuleren van mechanismen om het uitblijven van verdere daling te verklaren, is het dan ook nog te vroeg.12

De verre van optimale inneming van foliumzuurtabletten alsmede het gegeven dat verrijking van voedingsmiddelen met foliumzuur in diverse landen - zoals België, Duitsland, de Verenigde Staten en inmiddels ook Groot-Brittannië - wel is toegestaan, hebben geleid tot een verzoek aan de Gezondheidsraad om te bekijken of het laatste ook in Nederland tot de mogelijkheden behoort. Daarbij gaat het allereerst om de vraag of foliumzuurverrijking geen schadelijke neveneffecten heeft. Recentelijk verscheen hierover een rapport onder de titel ‘Risico's van foliumzuurverrijking’.13 Hier volgt eerst een samenvatting van de inhoud van dit rapport. In de beschouwing plaats ik enkele kritische kanttekeningen.

de inhoud van het rapport

Toxiciteit van pteroylmonoglutaminezuur

Omdat in vitaminepreparaten en verrijkte voedingsmiddelen meestal gebruikgemaakt wordt van een synthetische vorm van foliumzuur, het pteroylmonoglutaminezuur (PMG), concentreert het rapport van de Gezondheidsraad zich op de risico's van deze stof. Van nature komt PMG nauwelijks in de voeding voor. In de literatuur worden verschillende risico's beschreven van toegenomen inneming van PMG. Het bekendst zijn de gevaren van inneming door personen met een vitamine-B12-deficiëntie, bij wie gecombineerde strengziekte zou kunnen ontstaan (ook wel subacute posterolaterale degeneratie van het ruggenmerg genoemd). Omdat de opvattingen hierover van onmiddellijke invloed zijn op de aanbevelingen inzake foliumzuurverrijking, vormt de bespreking van deze gevaren het hart van het rapport. De commissie maakt in haar bespreking onderscheid tussen:

- Het gevaar van vertraging van de diagnose ‘vitamine-B12-deficiëntie’ door factoren bij de arts (‘doctor's delay’). Deze vertraging zou zich kunnen voordoen doordat PMG de anemie en macrocytose die kunnen optreden bij vitamine-B12-deficiëntie kan herstellen. Het gevolg kan zijn dat de oorzaak van neurologische afwijkingen pas laat wordt onderkend, als deze irreversibel zijn geworden. De commissie stelt echter terecht dat er tegenwoordig een diagnostische test voor vitamine-B12-deficiëntie beschikbaar is, zodat de verminderde bruikbaarheid van hematologische variabelen geen probleem meer hoeft te zijn, mits men de diagnose als mogelijkheid in het achterhoofd heeft. Mijns inziens is dat zeker bij neurologen afdoende het geval.

- Het gevaar van vertraging van de diagnose ‘vitamine-B12-deficiëntie’ door factoren bij de patiënt (‘patient's delay’). Hierover bevat het rapport een voor de medicus practicus merkwaardig aandoende passage, waarin tegenover de mogelijkheid dat de vermindering van het klachtenpatroon door verdwijnen van de anemie leidt tot vertraagde consultatie van de arts, wordt geopperd dat juist een lethargische patiënt met anemie bij neurologische verschijnselen als tintelingen zijn bezoek aan een arts zal verdagen. Het lijkt er overigens niet op dat deze speculaties over patiëntenvertraging van invloed zijn geweest op de conclusies en aanbevelingen van het rapport.

- Het gevaar dat inneming van PMG door personen met een vitamine-B12-deficiëntie de neurologische symptomen uitlokt of verergert. De commissie schrijft dat de berichten hierover niet eensluidend zijn. Volgens de casuïstische meldingen werd gebruikgemaakt van hoge doseringen PMG (10 tot 100 mg/dag), terwijl er ook beschreven is hoe personen met een vitamine-B12-deficiëntie jarenlang met hoge doseringen PMG werden behandeld zonder dat neurologische complicaties optraden. In een overzichtsartikel is getracht het neurologische verloop van pernicieuze anemie met en zonder toediening van PMG te reconstrueren met behulp van medische literatuur die overwegend afkomstig is uit de eerste helft van de 20e eeuw; de conclusie luidde dat er onvoldoende aanwijzingen zijn dat de progressie bij behandeling met PMG, zelfs in doseringen tot 4 of 5 mg per dag, sneller verloopt dan zonder deze behandeling.14 De progressie van neurologische verschijnselen, doorgaans paresthesieën, ataxie en paralyse, blijkt in beide gevallen zeer variabel.14 In dierexperimenteel onderzoek bij vleermuizen en resusapen kon een neurotoxisch effect van PMG evenmin onomstotelijk worden vastgesteld. De Gezondheidsraad tekent hierbij aan dat de kwaliteit van de onderzoeken die in het overzichtsartikel zijn beschreven, gebrekkig is en meent dat het op grond van deze analyse niet mogelijk is een gefundeerd antwoord te geven op de vraag of PMG al dan niet een direct neurotoxisch effect heeft en zeker niet op de vraag wat het effect is bij langdurige blootstelling.

Aanbevelingen

De vraag is uiteraard welke consequenties hieraan moeten worden verbonden. Terwijl de Food and Drug Administration op basis van de zo-even vermelde gegevens heeft geconcludeerd dat er onvoldoende aanwijzingen zijn voor het bestaan van een neurotoxisch effect, kiest de Gezondheidsraad in navolging van de Amerikaanse commissie voor Dietary Reference Intakes voor een voorzichtiger aanpak. Hoewel wordt erkend dat uit patiëntbeschrijvingen en dierproeven niet met zekerheid is vast te stellen dat PMG een neurotoxisch effect heeft, acht de raad dit effect, mocht het onverhoopt toch optreden, dermate ernstig dat het is meegewogen bij het bepalen van de aanvaardbare bovengrens van dagelijkse inneming van foliumzuur. Hoewel over andere mogelijke schadelijke effecten van PMG, zoals een direct toxisch effect op andere orgaansystemen, evenmin volstrekte duidelijkheid bestaat, acht de commissie de gegevens hierover over het algemeen te tegenstrijdig om daar voor de aanbevelingen consequenties aan te verbinden. De enige uitzondering betreft het gebruik van PMG door patiënten die worden behandeld voor epilepsie. Omdat de interactie van PMG met anti-epileptica het aantal aanvallen kan vergroten, moet dit met de patiënt worden besproken en moet de behandeling worden aangepast.

Aanvaardbare bovengrens

Vervolgens stelt de Gezondheidsraad de aanvaardbare bovengrens voor dagelijkse inneming van PMG vast op 1 mg per dag, ongeacht de inname van foliumzuur met de voeding. Deze dosering wordt gemotiveerd doordat de laagste dosering van PMG waarbij ziektegevallen met progressie van neurologische afwijkingen zijn waargenomen wordt gesteld op 5 mg per dag, waarbij het raadzaam werd geacht een relatief grote onzekerheidsfactor van 5 aan te houden. Omdat onzeker is of mensen met een marginale vitamine-B12-status gevoelig zijn voor neurotoxische effecten van extra foliumzuur, meent de raad dat deze groep daaraan uit voorzorg niet moet worden blootgesteld totdat daarop gericht onderzoek hier uitsluitsel over heeft gegeven. De Gezondheidsraad adviseert dan ook om foliumzuurverrijking van voedingsmiddelen die daarvoor in aanmerking komen (overwegend brood en graanproducten) alleen toe te staan voor speciaal op de doelgroep gerichte producten. Daarbij moet de introductie van dergelijke producten worden begeleid door zodanige voorlichting en etikettering dat vrouwen met een zwangerschapswens deze producten herkennen en kiezen, terwijl het gecombineerde gebruik van foliumzuursupplementen en met foliumzuur verrijkte producten wordt voorkomen.

beschouwing

Het rapport van de Gezondheidsraad levert een gedegen en betrekkelijk volledig overzicht van de risico's van verrijking van voedingsmiddelen met foliumzuur. Door de bank genomen blijkt het met die risico's wel mee te vallen; de mogelijkheid dat foliumzuur bij mensen met een vitamine-B12-deficiëntie neurologische verschijnselen induceert, is de voornaamste onzekere factor. Desalniettemin dient de vraag te worden gesteld of de Gezondheidsraad in zijn advies foliumzuurverrijking te beperken tot speciaal op de doelgroep gerichte voedingsmiddelen niet kiest voor een te voorzichtige aanpak. De opstellers van het rapport lijken dat zelf ook te menen, getuige de passage waarin de raad opmerkt dat ‘het (. . .) overigens de vraag is of dergelijke verrijkte; ref. producten wel door de doelgroep zullen worden gebruikt, aangezien tot dusver het advies om een foliumzuursupplement te gebruiken door de doelgroep zelf ook niet voldoende is opgevolgd. Beide benaderingen vragen namelijk om een positieve actie van het individu zelf.’ Het op de markt brengen van met foliumzuur verrijkte voedingsmiddelen heeft ontegenzeggelijk als voordeel dat men deze bij het inslaan van levensmiddelen met zekere regelmaat in de schappen zal zien staan, zodat men, of men dat nu wil of niet, voortdurend aan het belang van een adequate foliumzuurconsumptie wordt herinnerd. Het streven om het gebruik tot de doelgroep te beperken heeft echter belangrijke nadelen. Ik noem er twee.

Het is in onze cultuur niet gebruikelijk openlijk aan te kondigen dat men een kind wil, dan wel dat men tracht zwanger te worden; doorgaans wordt de omgeving pas op de hoogte gesteld als men al enkele maanden in verwachting is. Het kopen van met foliumzuur verrijkte voedingsmiddelen die alleen bestemd zijn voor de doelgroep, vereist dat men er geen bezwaar tegen heeft dat de wens in een eerder stadium bekend wordt, daar iedereen immers kan zien wat men in het winkelwagentje heeft. Zeker in een dorpsgemeenschap is dat een hele stap: voor je het weet, is het voornemen in wijde kring bekend en meewarigheid, spot of ongevraagde en niet altijd even fijngevoelige adviezen kunnen het deel zijn van degenen die niet zo snel in hun streven slagen. Door voor tabletten te kiezen omzeilt men deze problemen.

Aan het gebruik van voedingsmiddelen die enkel voor een specifieke groep bestemd zijn, kleeft ook een meer alledaags, vooral praktisch bezwaar: vrouwen die zwanger wensen te worden, zullen hun eigen potje moeten koken. Ook de bezwaren die verbonden zijn aan het voeren van een dubbele voedselboekhouding zal menigeen de voorkeur doen geven aan de tabletten. Als zodanig is de voorkeur voor de tabletten uiteraard niet erg: als de vrouw het foliumzuur maar binnenkrijgt, zo kan men immers stellen. Een en ander betekent echter wel dat het adequaat gebruik van foliumzuur beperkt blijft tot degenen die bewust en met voorbedachten rade zwanger willen worden - en de bedoeling van het verbeteren van de foliumzuurvoorziening met de voeding was juist ook degenen te bereiken die minder weloverwogen zwanger raken.

De omzichtigheid waarmee de Gezondheidsraad met foliumzuur verrijkte voedingsmiddelen op de markt wil brengen, ontbeert mijns inziens goede grond. Het helderst blijkt dit uit de passage waarin de raad kiest voor dubbele veiligheid. Enerzijds wordt gemeld dat 5 mg per dag de laagste dosering PMG is waarbij ziektegevallen met progressie van neurologische afwijkingen zijn waargenomen en in verband daarmee wordt de aanvaardbare bovengrens voor inneming van PMG vastgesteld op 1 mg per dag; anderzijds acht de raad het onwenselijk personen die niet behoren tot de doelgroep aan extra foliumzuur bloot te stellen. Logisch gezien zou één van beide voorzorgsmaatregelen afdoende moeten zijn om schadelijke gevolgen van foliumzuurverrijking te voorkomen. Het is bedenkelijk dat de Gezondheidsraad de afweging van ‘de hypothetische en vermijdbare bijwerkingen van foliumzuurverrijking tegen het zekere voordeel dat bij ongeplande zwangerschappen neuralebuisdefecten kunnen worden voorkomen’14 achterwege laat en in plaats daarvan meent dat nader onderzoek eerst uitsluitsel moet geven over de onschadelijkheid van het geven van extra foliumzuur bij vitamine-B12-deficiëntie alvorens kan worden overgegaan tot het op de markt brengen van met foliumzuur verrijkte producten die ook geconsumeerd worden door andere bevolkingsgroepen. Men kan er niet op rekenen dat het organiseren van de bewaking na introductie (‘post-launch monitoring’) die de raad in dit verband suggereert, de gewenste duidelijkheid zal verschaffen, omdat daarmee alleen informatie wordt vergaard over de gevolgen van de nu voorliggende aanbevelingen. De Gezondheidsraad riskeert op deze wijze dat zijn onzekerheid over de veiligheid tot in lengte van dagen zal blijven bestaan.

Het is bovendien jammer dat het rapport zich niet duidelijk uitlaat over de vraag hoe het uitblijven van meldingen van neurologische bijwerkingen bij mensen met vitamine-B12-deficiëntie uit landen waar foliumzuurverrijking van voedingsmiddelen reeds gemeengoed is, moet worden gewogen. Men zou hier de conclusie aan kunnen ontlenen dat dergelijke bijwerkingen zeer zeldzaam zijn. Waar wij eveneens te weinig over vernemen is het vóórkomen van vitamine-B12-deficiëntie. Ook daar ligt een gemiste kans. Als het rapport duidelijker voor het voetlicht had weten te brengen dat een marginale vitamine-B12-status vrijwel uitsluitend voorkomt bij ouderen, bijvoorbeeld 50-plussers, zou de noodzaak om een dubbele voedselboekhouding te voeren vrijwel geheel zijn vervallen; immers, de meeste vrouwen met een kinderwens wonen samen met leeftijdsgenoten en zouden dus hun huisgenoten gewoon hetzelfde voedsel kunnen voorzetten dat zijzelf gebruiken.

die niet waagt, die niet wint

Volgens de huidige wetenschappelijke inzichten leidt een verhoging van de foliumzuurinneming tot een vermindering van het aantal kinderen met neuralebuisdefecten. Er zijn onvoldoende redenen om te menen dat dit effect in Nederland niet zal optreden. Het uitblijven van een statistisch significante daling van het aantal aangedane kinderen tot dusverre is goed verklaarbaar vanuit het gegeven dat slechts een minderheid van de vrouwen met een zwangerschapswens de foliumzuurtabletten adequaat inneemt. Optimalisering van de foliumzuurinneming is dan ook gewenst. Er lijken aanmerkelijk meer mogelijkheden te zijn om de foliumzuurinneming via verrijking van voedingsmiddelen te verbeteren dan de Gezondheidsraad in zijn rapport doet voorkomen. Men moet dan echter wel bereid zijn de laatste twijfels over de veiligheid aan de kant te zetten, net zoals dat inmiddels in veel andere landen het geval is. De scrupuleuze houding van de Gezondheidsraad tegenover het toestaan van foliumzuurverrijking van basisvoedingsmiddelen die gebruikt kunnen worden door de gehele bevolking, leidt ertoe dat een deel van de potentieel te behalen reductie van neuralebuisdefecten wordt opgeofferd uit vrees voor bijwerkingen die bijtijds kunnen worden onderkend en waarvan zelfs het bestaan niet zeker is. Dat is een onverstandige keus. Bijstelling van dit Gezondheidsraadrapport is dan ook dringend gewenst.

Prof.dr.S.Thomas en S.Flikweert, huisartsen, gaven commentaar op de eerste versie van dit artikel en mw.F.S.Boukes, huisarts, hielp bij het bekorten van de tekst.

Literatuur
  1. Alberman E, Noble JM. Commentary: food should be fortifiedwith folic acid. BMJ 1999;319:93.

  2. Walle HEK de, Jong-van den Berg LTW de, Cornel MC.Periconceptional folic acid intake in the northern Netherlandsletter. Lancet 1999;353:1187.

  3. Abramsky L, Botting B, Chapple J, Stone D. Has advice onpericonceptional folate supplementation reduced neural-tube defectsletter? Lancet 1999;354:998-9.

  4. Kadir RA, Sabin C, Whitlow B, Brockbank E, Economides D.Neural tube defects and periconceptional folic acid in England and Wales:retrospective study. BMJ 1999;319:92-3.

  5. Bekkers RLM, Eskes TKAB. Periconceptional folic acidintake in Nijmegen, Netherlands letter. Lancet1999;353:292.

  6. Rosano A, Smithells D, Cacciani L, Botting B, Castilla E,Cornel M. Time trends in neural tube defects prevalence in relation topreventive strategies: an international study. J Epidemiol Community Health1999;53:630-5.

  7. Pal-de Bruin KM van der, Buitendijk SE, Hirasing RA, OudenAL den. Geboorteprevalentie van neuralebuisdefecten voor en na campagne voorpericonceptioneel foliumzuurgebruik.Ned Tijdschr Geneeskd2000;144:1732-6.

  8. Wiersma Tj. Foliumzuur voor alle vrouwen die een kindwensen: een onjuist advies.Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:315-8.

  9. Barth PG, Hirasing RA. Spina bifida: preventief beleid kaneffectiever. Ned Tijdschr Geneeskd2000;144:1709-12.

  10. Berry RJ, Li Z, Erickson JD, Li S, Moore CA, Wang H, etal. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. China-U.S.Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention. N Engl J Med1999;341:1485-90.

  11. EUROCAT registration of congenital anomalies. NorthernNetherlands and Southwestern Netherlands. Tables 1981-1998. Groningen:Department of Medical Genetics of the University of Groningen;2000.

  12. Köhler W. Raadselachtige genvariaties. NRCHandelsblad 3 februari 2001.

  13. Gezondheidsraad. Risico's van foliumzuurverrijking.Publicatienr 2000/21. Den Haag: Gezondheidsraad; 2000.

  14. Dickinson CJ. Does folic acid harm people with vitaminB12 deficiency? QJM 1995;88:357-64.

Auteursinformatie

Dr.Tj.Wiersma, huisarts-filosoof, De 3 kogels, Straatweg 45, 8535 WG Follega.

Gerelateerde artikelen

Reacties