Het fenomeen van de uitgestelde eerste aanval van malaria tertiana

Klinische praktijk
M.H. Silbermann
P.C. Stuiver
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:1984-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

In de periode 1986-90 ondergingen 215 patiënten een afdoende behandeling wegens malaria tropica. Desondanks deed zich bij 8 patiënten (4) zonder hernieuwde blootstelling aan de parasiet na een interval van gemiddeld 12 weken opnieuw een aanval van malaria voor, ditmaal veroorzaakt door Plasmodium vivax (bij 4 patiënten) en P. ovale (bij 4 patiënten), de verwekkers van malaria tertiana. Deze paradox laat zich verklaren doordat bijzondere vormen van P. vivax of P. ovale, zogenaamde hypnozoïeten, zich na infectie in de lever schuilhouden en op een later tijdstip tot actieve replicatie overgaan. Deze hypnozoïeten worden niet uitgeroeid door de antimalariamiddelen die worden gebruikt bij malariaprofylaxe en bij de acute aanval – in dit geval van malaria tropica.

Wanneer zich, zelfs geruime tijd na een adequate behandeling wegens malaria tropica, koorts ontwikkelt, dient men weer aan malaria te denken. De arts zal zijn patiënt over deze mogelijkheid moeten informeren, terwijl ook artsen die malariaprofylaxe voorschrijven hun cliënten voorlichting moeten geven over uitgestelde eerste aanvallen van malaria tertiana.

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 1960 en 1965.

In de periode 1986-1990 werden in het Havenziekenhuis 215 patiënten behandeld wegens malaria tropica. De diagnose werd steeds gesteld door middel van een dikke-druppelpreparaat en een uitstrijkje. Bij geen van de patiënten werd een menginfectie vastgesteld. Allen kregen een adequate behandeling, dat wil zeggen een volledige antimalariakuur, afgestemd op het resistentiepatroon van de parasiet (Plasmodium falciparum) in het bereisde gebied.1-3 Na een adequaat behandelde aanval van malaria tropica is een herhaalde aanval nagenoeg uitgesloten. Dat desondanks bij recidiefkoorts weer aan malaria gedacht moet worden, blijkt uit de twee volgende ziektegeschiedenissen.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 50-jarige man, verbleef van medio oktober tot begin november 1987 in Kameroen. Als malariaprofylaxe had hij dagelijks 1 tablet proguanil van 100 mg ingenomen. Op de dag van thuiskomst kreeg hij last van koorts tot 40,5 °C, braken en hoofdpijn. In het dikke-druppelpreparaat werden parasieten van P. falciparum gezien; 0,1 van de erytrocyten was met deze parasiet geïnfecteerd. Patiënt werd behandeld met een mefloquinekuur van in totaal 1500 mg. Het beloop was ongecompliceerd. Eind maart 1988 kreeg hij wederom koortsaanvallen, die om de dag terugkwamen. Thans bleek bij bloedonderzoek sprake van een P. ovale-infectie. Patiënt werd behandeld met chioroquine, gevolgd door een primaquinekuur.

Commentaar

Deze patiënt had geen adequate malariaprofylaxe toegepast zoals die toen werd geadviseerd door de Geneeskundige Hoofdinspectie.2 Zekerheidshalve werd hij wegens het vermoeden van meervoudige resistentie met mefloquine behandeld. Desondanks kreeg hij weer malaria, thans veroorzaakt door een andere – meer goedaardige – soort.

Patiënt B, een 65-jarige vrouw, verbleef van september tot begin november 1986 in Australië. Later bleek dat zij begin oktober ook 10 dagen op de Salomonseilanden had doorgebracht. Als profylaxe had zij dagelijks 1 tablet van 100 mg proguanil ingenomen. De laatste week van haar verblijf in Australië kreeg patiënte last van hoofdpijn, misselijkheid, braken en koorts. Verschillende artsen konden niet tot een diagnose komen. Patiënte keerde ziek terug naar Nederland. Bij opname in het ziekenhuis was patiënte ernstig ziek. Het dikke-druppelpreparaat toonde het beeld van een sterrenhemel met P. falciparum (erytrocyten-infectiepercentage > 2). De specifieke behandeling bestond uit toediening van kinine gevolgd door een combinatiepreparaat van sulfadoxine en pyrimethamine.1 Na ruim 3 weken, waarin ernstige complicaties optraden die onder andere beademing noodzakelijk maakten, kon patiënte worden ontslagen.

In januari 1987 volgde hernieuwde opname wegens koorts, hoofdpijn en spierpijn. Het bloedonderzoek toonde nu een infectie met P. vivax. Patiënte werd behandeld met chloroquine, gevolgd door een kuur met primaquine.

Commentaar

Ook deze patiënt had geen adequate profylaxe toegepast. Op de Salomonseilanden is bij P. falciparum chloroquineresistentie waargenomen (in Australië zelf komt geen malaria voor). Bovendien was zij, mede als gevolg van de langdurige problemen met het stellen van de diagnose, bij opname in het ziekenhuis ernstig ziek. Bij de tweede periode met koorts en hoofdpijn werd aanvankelijk gedacht aan een recrudescentie van de malaria tropica. Nu bleek het echter te gaan om een aanval van malaria tertiana veroorzaakt door P. vivax.

Beschouwing

Malaria is een protozoaire infectieziekte die wordt veroorzaakt door soorten van het geslacht Plasmodium en die gewoonlijk wordt overgebracht door de beet van een geïnfecteerde vrouwelijke mug van het genus Anopheles. De mens kan door 4 soorten malariaparasieten worden geïnfecteerd. De belangrijkste is P. falciparum, de verwekker van de gevreesde malaria tropica, tevens de meest voorkomende vorm van malaria. Malaria tropica heeft een grillig koortsbeloop en kan, indien niet tijdig herkend en behandeld, door haar vele complicaties snel tot de dood leiden. Voorts is infectie mogelijk met P. vivax en P. ovale, de verwekkers van malaria tertiana met karakteristieke regelmatige koortsaanvallen iedere 48 h (anderdaagse of derdendaagse koorts). Ten slotte is er P. malariae, de minst voorkomende vorm, eveneens met typische koortsaanvallen – maar nu na iedere 72 h (vierdendaagse koorts).

Bij de steek van een malariamug worden sporozoïeten in het bloed geïnjecteerd, die binnen 30 min levercellen penetreren. In de hepatocyten vindt vervolgens een ongeslachtelijke vermeerdering plaats (weefselschizogonie). Dit is de exo-erytrocytaire fase (EE-fase). Na een periode van minimaal 6-14 dagen, afhankelijk van de Plasmodium-soort, barst de levercel en worden de delingsvormen uitgestort in de bloedbaan. Dan volgt de erytrocytaire fase (E-fase) met wederom een ongeslachtelijke deling van de parasieten in de rode bloedcellen (bloedschizogonie). Na voltooiing van de deling vallen de erytrocyten uiteen, de dochtercellen dringen nieuwe erytrocyten binnen. Deze ongeslachtelijke deling in de E-fase is de oorzaak van de ziekteverschijnselen. De behandeling van de acute malaria-aanval is dan ook gericht op snelle vernietiging van de delende malariaparasieten in het bloed. Na volledige vernietiging van de parasieten van P. falciparum in de bloedfase blijven aanvallen van malaria tropica definitief uit.

Bij 8 (4) van de 215 patiënten met malaria tropica die na behandeling door ons konden worden gevolgd, deed zich echter na een interval van gemiddeld 12 weken (5-20) opnieuw een aanval van malaria voor (tabel). Geen van hen was in de tussenliggende periode teruggekeerd naar een gebied waar malaria endemisch is. Bij alle 8 patiënten ging het de tweede maal om een aanval van malaria tertiana: bij 4 patiënten veroorzaakt door P. ovale (gemiddeld interval 16 weken) en bij 4 patiënten door P. vivax (gemiddeld interval 9 weken).

De meest voorkomende oorzaak van een herhaalde aanval van malaria na een behandeling wegens malaria tropica bij iemand die niet meer is teruggekeerd naar de tropen is een partiële of totale resistentie van P. falciparum tegen de toegepaste antimalariamiddelen. In het geval van onze patiënten ging het echter de tweede maal om een andere, meer goedaardige soort malaria. Dit paradoxale verschijnsel laat zich als volgt verklaren.

Hypnozoïeten

Ruim 10 jaar geleden werd bij de malariasoorten P. vivax en P. ovale naast de leverschizonten een bijzondere levervorm ontdekt.4-6 De EE-fase wordt direct gevolgd door de E-fase. De laatste gaat gepaard met een aanval van acute malaria, tenzij deze wordt onderdrukt door toepassing van malariaprofylaxe. Bij P. vivax en P. ovale echter kan een aantal van de door de muskiet geïnjicieerde sporozoïeten zich na het binnendringen in de levercel zekere tijd als hypnozoïeten (‘slaapcellen’) inactief handhaven. Na een periode die, afhankelijk van de stam, kan variëren van enkele weken tot enkele jaren, kunnen deze hypnozoïeten zich alsnog gaan delen. De hypnozoïeten zijn ongevoelig voor de antimalariamiddelen die worden gebruikt voor de profylaxe en therapie.1 Al deze middelen zijn namelijk vooral of uitsluitend gericht tegen de parasieten in de E-fase.

Uitgestelde eerste aanval van malaria tertiana

Als men geïnfecteerd is tijdens de toepassing van profylaxe kan na staken hiervan na enige tijd dus een aanval van malaria tertiana optreden na ontwaking van hypnozoïeten. Deze verschijningsvorm wordt ‘uitgestelde eerste aanval’ genoemd. Men spreekt van ‘recidief’ bij een herhaalde aanval na een eerdere behandeling wegens malaria tertiana (indien de patiënt tussentijds niet is teruggekeerd naar een malariagebied).7 De beschreven patiënten waren toen de aanval van malaria tropica zich openbaarde dus tevens geïnfecteerd met P. vivax en P. ovale in de vorm van hypnozoïeten. Deze konden zich in de lever handhaven doordat ze ongevoelig zijn voor de middelen die worden toegepast voor de behandeling van de malaria tropica. Ook bij deze patiënten was er dus sprake van een uitgestelde eerste aanval van malaria tertiana. Aangezien slechts een minderheid van onze patiënten met malaria tropica langdurig kon worden gevolgd, is het niet onwaarschijnlijk dat in werkelijkheid meer dan 4 van hen later een dergelijke aanval heeft doorgemaakt. In de figuur is de uitgestelde eerste aanval aanschouwelijk gemaakt met betrekking tot 51 patiënten die trouw malariaprofylaxe hadden toegepast en de 8 patiënten die waren behandeld wegens malaria tropica. Kennelijk komen dit soort aanvallen vooral voor in de eerste 6 maanden.

Recrudescentie

Bij P. falciparum komen geen hypnozoïeten voor; ze ontbreken eveneens bij de door P. malariae veroorzaakte malaria quartana. Wanneer van deze vormen van malaria na behandeling aanvallen terugkomen, spreekt men van recrudescentie.7 In feite is dan sprake van onvoldoende behandeling. Bij malaria tropica is de toenemende resistentie van de parasiet tegen één of meer antimalariamiddelen tegenwoordig de belangrijkste oorzaak van recrudescentie.

Het fenomeen van de uitgestelde eerste aanval en het recidief bij malaria tertiana zijn alleen goed te onderkennen bij malaria als importziekte. Immers, de arts in de tropen is niet in staat de aanval als uitgesteld te duiden omdat het tijdstip van de infectie over het algemeen niet is vast te stellen en bovendien het recidief niet kan worden onderscheiden van een reïnfectie. Uit ons onderzoek blijkt verder het grote belang van een zorgvuldige determinering van de soort malaria. Voor het instellen van een juiste therapie is immers meer nodig dan de wetenschap dat zich malariaparasieten in het bloed bevinden. Men dient de soort te kennen en in het geval van P. falciparum is de therapie ook nog afhankelijk van het resistentiepatroon en van het percentage met parasieten beladen erytrocyten.1 Ofschoon er enkele mededelingen zijn over P. vivaxstammen die verminderd gevoelig zijn voor chloroquine, behoeft men in de praktijk hiermee (nog) geen rekening te houden.8 Voorlopig kan men alle patiënten met malaria tertiana nog steeds behandelen met chloroquine in een dosering van 25 mg basekg per os in 3 dagen (10, 5,5 en 5 mg iedere 12 h). Er is slechts één middel – primaquine – dat enige werking heeft op de leverfase van P. vivax en P. ovale. Hiermee wordt dan ook gepoogd de recidieven van malaria tertiana te voorkomen en wel in een dosering van 1 dd 15 mg base per os gedurende 14 dagen.1 Glucose-6-fosfaatdehydrogenase-deficiëntie kan een contra-indicatie vormen wegens het gevaar voor hemolyse.

Malaria is een ziekte die steeds weer voor verrassingen zorgt. Na een geslaagde behandeling wegens malaria tropica zal de arts zijn patiënt moeten inlichten over de (overigens betrekkelijk kleine) kans op een toekomstige aanval van malaria tertiana. Een en ander geldt mutatis mutandis uiteraard ook voor artsen die profylaxe voorschrijven.

Literatuur
  1. Stuiver PC, Kaay HJ van der. Antimalariamiddelen.Ned Tijdschr Geneeskd 1988; 132:332-5.

  2. Geneeskundige Hoofdinspectie van de Volksgezondheid.Malariaprofylaxe. GHI-bulletin 1987 en 1990. Rijswijk: GeneeskundigeHoofdinspectie van de Volksgezondheid.

  3. Kaay HJ van der, Kullberg BJ, Overbosch D, Bilkert-MooimanMAJ, Postema CA, Stuiver PC. Malaria tropica; wordt de profylaxe steedseenvoudiger? Ned Tijdschr Geneeskd1990; 134: 1445-50.

  4. Krotoski WA, Krotoski DM, Garnham PCC, et al. Relapses inprimate malaria: discovery of two populations of exoerythrocytic stages.Preliminary note. Br Med J 1980; i: 153-4.

  5. Bray RS, Garnham PCC. The life-cycle of the primatemalaria parasite. Br Med Bull 1982; 38: 117-22.

  6. Garnham PCC. Swellengrebel Lecture: hypnozoites and‘relapses’ in Plasmodium vivax and in vivax-like malaria. TropGeogr Med 1988; 40: 187-95.

  7. Bruce-Chwatt LJ. Terminology of relapsing malaria: enigmavariations. Trans R Soc Trop Med Hyg 1984; 78:844-5.

  8. Kevin Baird J, Purnomo HB, Bangs MJ, et al. Resistance tochloroquine by Plasmodium viva in Irian Jaya, Indonesia. Am J Trop Med Hyg1991; 44: 547-52.

Auteursinformatie

Havenziekenhuis, afd. Tropische Geneeskunde, Haringvliet 2, 3011 TD Rotterdam.

M.H.Silbermann, assistent-geneeskundige; prof.dr.P.C.Stuiver, internist.

Contact prof.dr.P.C.Stuiver

Gerelateerde artikelen

Reacties