Het effect van een hoge dosis paracetamol op de bloeddruk bij een acute beroerte*

Onderzoek
Heleen M. den Hertog
H. Bart van der Worp
H.M.A. (Maarten) van Gemert
Jan van Gijn
Peter J. Koudstaal
Diederik W.J. Dippel
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A4128
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Het nagaan van het effect van een hoge dosis paracetamol op de bloeddruk bij patiënten met een acute beroerte.

Opzet

Post-hoc analyse van gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek.

Methode

Wij onderzochten de gegevens van 540 patiënten met een beroerte die binnen 24 h na aanvang van de symptomen waren opgenomen; zij werden gerandomiseerd voor behandeling met paracetamol (6 g per dag) of placebo. De patiënt, de behandelaars en de onderzoekers waren niet op de hoogte van de toegewezen behandeling. De bloeddruk werd 12, 24 en 48 h na het starten van de behandeling gemeten. De gemiddelde bloeddrukverandering in beide behandelgroepen en de bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI) werden berekend met lineaire regressie. Met behulp van multivariabele lineaire regressie werd gecorrigeerd voor mogelijke verstorende factoren.

Resultaten

Behandeling met een hoge dosis paracetamol ging gepaard met een statistisch significante daling van de gemiddelde systolische bloeddruk van 4,5 mmHg (95%-BI: 0,5-8,4) 12 h na het begin van de behandeling. Het bloeddrukverlagende effect van paracetamol werd 24 en 48 h na het starten van de behandeling niet meer gevonden.

Conclusie

Een hoge dosis paracetamol voorkomt niet alleen een stijging in de lichaamstemperatuur, maar heeft ook een bloeddrukverlagend effect direct na een beroerte. Deze bevinding vormt een reden te meer om verder te onderzoeken wat het effect is van vroege behandeling met paracetamol bij patiënten met een acute beroerte.

Inleiding

Nationale en internationale richtlijnen adviseren om bij patiënten met een beroerte en een lichaamstemperatuur boven de 37,5°C te starten met antipyretische behandeling.1-3 We hebben recent in een groot gerandomiseerd onderzoek gevonden dat vroege toediening van paracetamol mogelijk het herstel verbetert bij patiënten met een lichaamstemperatuur van 37,0 °C of hoger in de eerste 12 h na het ontstaan van een beroerte. Dit dient te worden bevestigd in een afzonderlijk onderzoek.4

Hoewel paracetamol het meest gebruikte pijnstillende en koortsverlagende middel ter wereld is, is de exacte werking nog onduidelijk. Paracetamol remt cyclo-oxygenase(COX)-1 en COX-2, enzymen die arachidonzuur omzetten in prostaglandinen in het centraal zenuwstelsel.5,6 Waarschijnlijk heeft paracetamol hieraan zijn pijnstillende en koortsverlagende effect te danken. Mogelijk heeft paracetamol door remming van COX-2 ook een effect op de bloeddruk. In 3 kleine observationele onderzoeken vond men dat behandeling met paracetamol een bloeddrukverlagend effect had bij patiënten die waren opgenomen op een afdeling Intensive Care.7-9 Daarnaast zijn er aanwijzingen dat langdurig gebruik van COX-2-remmers de bloeddruk juist verhoogt.10

In de acute fase van een beroerte is de bloeddruk vaak verhoogd, maar deze daalt bij de meeste patiënten in de loop van enkele dagen naar pre-existente waarden.11,12 Uit eerder onderzoek is gebleken dat zowel een hoge bloeddruk als lage bloeddruk in de eerste dagen na een beroerte verband houdt met een slechte uitkomst.13,14

In het huidige onderzoek bestudeerden we het effect van een hoge dosis paracetamol op de bloeddruk bij patiënten met een beroerte.

Methoden

Studiepopulatie

We maakten gebruik van gegevens verzameld in het ‘Paracetamol (Acetaminophen) in Patients with Acute Stroke’(PAPAS)-onderzoek,15 het ‘Paracetamol (Acetaminophen) and Ibuprofen in Acute Stroke’(PISA)-onderzoek,16 en het ‘Paracetamol (Acetaminophen) In Stroke’(PAIS)-onderzoek.5

In het PAPAS-onderzoek werden 76 patiënten met een herseninfarct binnen 24 h na aanvang van de symptomen gerandomiseerd voor behandeling met 3 of 6 g paracetamol per dag of placebo (in de vorm van zetpillen) gedurende 5 dagen.15 Het gerandomiseerde PISA-onderzoek vergeleek dagelijkse toediening van 6 g paracetamol met 2,4 g ibuprofen per dag of placebo bij 75 patiënten met een herseninfarct; de behandeling begon binnen 24 h na aanvang van de symptomen en de eerste dosis werd gegeven in de vorm van een zetpil, gevolgd door tabletten gedurende 3 dagen.16

In het PAIS-onderzoek werden 1400 patiënten met een beroerte binnen 12 h na aanvang van de symptomen gerandomiseerd voor behandeling met 6 g paracetamol per dag of placebo (in de vorm van tabletten), gedurende 3 dagen.4 In al deze 3 onderzoeken waren noch de patiënt, noch de behandelaars en de onderzoekers op de hoogte van de toegewezen behandeling. De studieprotocollen werden eerder gepubliceerd.4,15-19

Voor het huidige onderzoek includeerden we patiënten van het PAPAS- en PISA-onderzoek die waren gerandomiseerd voor 6 g paracetamol of placebo en patiënten van het PAIS-onderzoek die waren gerandomiseerd in de 2 ziekenhuizen die de meeste patiënten hadden bijgedragen (Erasmus MC en het Meander MC). Patiënten van wie 12 h na het starten met de behandeling geen bloeddrukmeting beschikbaar was, werden uitgesloten.

De volgende gegevens over de patiënten en de beroerte werden verzameld: de ernst van de beroerte met behulp van de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS),20 het type herseninfarct volgens de TOAST-classificatie (acroniem van ‘Trial van Org 10172 in Acute Stroke Treatment’),21 cardiovasculaire risicofactoren en de behandeling met antihypertensiva en COX-1- of COX-2-remmers.

De onderzoeksprotocollen werden goedgekeurd door de medisch-ethische commissies van de deelnemende ziekenhuizen. Alle patiënten of hun wettelijke vertegenwoordigers gaven schriftelijk toestemming.

Bloeddrukmetingen

De bloeddruk en polsfrequentie werden de eerste 24 h na opname iedere 2 h gemeten, daarna iedere 4 h, tot 48 h na opname volgens de lokale ziekenhuisprotocollen. Voor onze vraagstelling verzamelden we de diastolische en systolische bloeddruk en de polsfrequentie bij opname en op 12 h, 24 h en 48 h na het starten met de behandeling.

Uitkomstmaten

Onze primaire uitkomstmaten waren de systolische en diastolische bloeddruk 12 h na het starten met de behandeling. Secundaire uitkomstmaten waren de systolische en diastolische bloeddruk 24 en 48 h na het starten met de behandeling. De uitkomstevaluatie was geblindeerd.

Statistische analyses

We vergeleken de verschillen tussen de aanvankelijke bloeddrukken en de latere bloeddrukken tussen patiënten behandeld met paracetamol en de patiënten behandeld met placebo.

Aangezien de studiepopulatie afkomstig was uit 3 verschillende onderzoekingen, werd eerst nagegaan of de studiepopulatie kon worden geanalyseerd als één groep met behulp van een fixed-effect model. Vervolgens werden de bloeddrukverschillen tussen beide behandelgroepen met bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen berekend met lineaire regressie. Met behulp van multivariabele lineaire regressie werd gecorrigeerd voor mogelijke verstorende factoren, namelijk leeftijd, geslacht, NIHSS-score, tijd tot de behandeling, hypertensie, diabetes mellitus, type beroerte, type herseninfarct, behandeling met antihypertensiva en behandeling met andere COX-remmers. Ook werd een analyse gedaan waarbij alleen die patiënten werden geïncludeerd die de eerste 48 h van de behandeling hadden voltooid.

Resultaten

De onderzoekspopulatie bestond uit 540 patiënten. In het PAPAS- en PISA-onderzoek werden 52 patiënten behandeld met 6 g paracetamol en 50 met placebo. In het Erasmus MC en Meander MC werden in totaal 543 patiënten geïncludeerd in het PAIS-onderzoek. Van deze 543 patiënten werden 105 patiënten uitgesloten omdat de bloeddrukmeting 12 h na het starten met de behandeling ontbrak. De patiëntenkarakteristieken en het sterftepercentage verschilden niet tussen de geïncludeerde en de uitgesloten patiënten (niet gepubliceerde data).

De kenmerken van de patiënten waren hetzelfde in beide behandelgroepen (tabel 1). De gemiddelde leeftijd was 68 jaar en 60% (n = 321) was man. 86% van de patiënten (n = 465) had een herseninfarct en 47% van de patiënten (n = 251) was bekend met hypertensie. De mediane NIHSS-score was 6 (uitersten: 0-40). De mediane tijd tussen het begin van de symptomen en het starten met de behandeling bedroeg 6,5 h (interkwartielafstand: 4,6-10).

Figuur 1

[A4128_T1]

Er was geen heterogeniteit in het effect van paracetamol op de bloeddruk tussen het PAPAS-, PISA- en het PAIS-onderzoek en de studiepolulatie kon dus worden geanalyseerd als één groep.

De gemiddelde systolische bloeddruk was 12 h na het starten met de behandeling 3,5 mmHg lager (95%-BI: 0,5-8,4) in de paracetamolgroep dan in de placebogroep (tabel 2). Na correctie voor mogelijke verstorende factoren nam het verlagende effect van paracetamol op de systolische bloeddruk toe naar 4,5 mmHg (95%-BI: 0,6-8,5). Ook bij een analyse waarbij alleen de patiënten werden geïncludeerd die de eerste 48 h van de behandeling hadden voltooid, nam het verlagende effect van paracetamol op de systolische bloeddruk toe (5,0 mm Hg; 95% BI, 0,2 tot 9,8). De gemiddelde diastolische bloeddruk daalde sterker bij patiënten behandeld met paracetamol dan bij patiënten behandeld met placebo, maar dit effect was statistisch niet significant (verschil in diastolische bloeddruk: 1,4 mmHg; 95%-BI: -1,5-4,3).

Figuur 2

De behandeling met paracetamol was geassocieerd met een afname in de polsfrequentie van 4,2 slagen/min (95%-BI: 0,4-8,6), gemeten 12 h na het begin van de behandeling.

Bij meting 24 h en 48 h na het starten met de behandeling werd geen effect meer gevonden van paracetamol op de systolische bloeddruk, noch op de diastolische bloeddruk.

Beschouwing

In dit onderzoek leidde behandeling van patiënten met een acute beroerte met een hoge dosis paracetamol tot een daling van de systolische bloeddruk van 4,5 mmHg, 12 h na het starten met de behandeling. Dit bloeddrukverlagende effect vonden we 24 en 48 h na het starten met de behandeling niet meer terug.

Een paar methodologische aspecten verdienen nadere bespreking. De bloeddruk werd niet onder gestandaardiseerde omstandigheden gemeten. Dit resulteert echter eerder in een grotere variatie dan in een systematische meetfout.

De gegevens die nodig zijn om een dosisafhankelijk effect van paracetamol op de bloeddruk te kunnen bestuderen, ontbreken tot nu toe. Alleen het PAPAS-onderzoek vergeleek 2 verschillende doses van paracetamol,13 maar deze studiepopulatie is te klein om hierover een betrouwbare uitspraak te doen.

Bijna één vijfde van de patiënten moest worden uitgesloten aangezien de bloeddrukmeting 12 h na het starten van de behandeling ontbrak. Dit zou de generaliseerbaarheid van de resultaten kunnen beïnvloeden als het effect van paracetamol groter of kleiner is bij deze patiënten. De patiëntenkarakteristieken en het sterftepercentage verschilden echter niet tussen de geïncludeerde en de uitgesloten patiënten.

Ten slotte bestond de studiepopulatie uit patiënten die afkomstig waren uit verschillende onderzoeken. We vonden echter geen heterogeniteit in het effect van paracetamol op de bloeddruk tussen de onderzoeken; de studiepopulatie kon dus worden geanalyseerd als één groep.

De bevinding dat paracetamol leidt tot een daling van de bloeddruk komt overeen met de bevindingen van 3 eerdere onderzoeken bij patiënten opgenomen op de afdeling Intensive Care.7-9 De daling van de ‘mean arterial pressure’ was gemiddeld 10% en het effect trad op tussen de 15 min en 2 h na het toedienen van paracetamol.

De eerste dag na een beroerte is de bloeddruk bij 75% van de patiënten verhoogd.11,12 Bij de meeste patiënten zal de verhoogde bloeddruk in een aantal dagen normaliseren. Deze bloeddrukstijging kan worden veroorzaakt door een stressreactie door de beroerte, pre-existente hypertensie, misselijkheid of pijn. Eén vijfde van de patiënten met een herseninfarct en meer dan de helft van de patiënten met een hersenbloeding heeft hoofdpijn in de acute fase van een beroerte.22,23 Deze hoofdpijn kan leiden tot bloeddrukstijging door activatie van het sympathische zenuwstelsel. Een mogelijke verklaring voor het bloeddrukverlagende effect van paracetamol is dat paracetamol de bloeddruk verlaagt door zijn pijnstillende werking.

Op dit moment is het nog onzeker hoe een verhoogde bloeddruk direct na een beroerte het beste behandeld kan worden.24-28 Het verlagen van de bloeddruk zou gunstig kunnen zijn door een vermindering van de kans op complicaties als hersenoedeem, hemorragische transformatie van het infarct of groei van het hematoom. Een verlaging van de bloeddruk direct na een beroerte kan echter ook leiden tot neurologische verslechtering door afname van de perfusiedruk in de hersenen.

Conclusie

Een hoge dosis paracetamol voorkomt niet alleen een stijging in de lichaamstemperatuur direct na een beroerte, maar heeft ook een bloeddrukverlagend effect. Dit gegeven is een extra ondersteuning voor de noodzaak van nieuwe onderzoekingen naar het effect van vroege toediening van paracetamol bij patiënten met een acute beroerte.

Leerpunten

  • Paracetamol verbetert mogelijk het herstel bij patiënten met een beroerte en een lichaamstemperatuur van 37°C of meer in de eerste 12 uur na het begin van de verschijnselen.

  • In de acute fase van een beroerte is de bloeddruk vaak verhoogd.

  • Paracetamol geeft een gemiddelde daling van de systolische bloeddruk van 4,5 mmHg in de eerste 12 uur na het begin van de behandeling.

  • Nieuw, prospectief onderzoek is nodig om deze bevinding te bevestigen.

Literatuur
  1. Adams HP, del Zoppo G, Alberts MJ, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Circulation. 2007;115:e478-e534 Medline. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.181486

  2. Broderick J, Connolly S, Feldmann E, et al. American Heart Association; American Stroke Association Stroke Council; High Blood Pressure Research Council; Quality of Care and Outcomes in Research interdisciplinary Working Group. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults: 2007 update: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, High Blood Pressure Research Council, and the Quality of Care and Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group. Stroke. 2007;38:2001-23 Medline. doi:10.1161/STROKEAHA.107.183689

  3. Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Richtlijn Diagnostiek, behandeling en zorg voor patiënten met een beroerte. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2008.

  4. Den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM, et al. The Paracetamol (Acetaminophen) In Stroke (PAIS) trial: a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase III trial. Lancet Neurol. 2009;8:434-40 Medline. doi:10.1016/S1474-4422(09)70051-1

  5. Clissold SP. Paracetamol and phenacetin. Drugs. 1986;32(Suppl 4):46-59 Medline. doi:10.2165/00003495-198600324-00005

  6. Flower RJ, Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthetase in brain explains the anti-pyretic activity of paracetamol (4-acetamidophenol). Nature. 1972;240:410-1 Medline. doi:10.1038/240410a0

  7. Boyle M, Hundy S, Torda TA. Paracetamol administration is associated with hypotension in the critically ill. Aust Crit Care. 1997;10:120-2 Medline. doi:10.1016/S1036-7314(97)70414-4

  8. Mackenzie I, Forrest K, Thompson F, Marsh R. Effects of acetaminophen administration to patients in intensive care. Intensive Care Med. 2000;26:1408 Medline. doi:10.1007/s001340000614

  9. Mrozek S, Constantin JM, Futier E, et al. Acetaminophene-induced hypotension in intensive care unit: a prospective study. Ann Fr Anesth Reanim. 2009;28:448-53 Medline. doi:10.1016/j.annfar.2009.01.018

  10. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA. 2006;296:1633-44 Medline. doi:10.1001/jama.296.13.jrv60011

  11. Britton M, Carlsson A, de Faire U. Blood pressure course in patients with acute stroke and matched controls. Stroke. 1986;17:861-4 Medline. doi:10.1161/01.STR.17.5.861

  12. Saxena R, Wijnhoud AD, Koudstaal PJ, Van den Meiracker AH. Induced elevation of blood pressure in the acute phase of ischemic stroke in humans. Stroke. 2000;31:546-8 Medline. doi:10.1161/01.STR.31.2.543-c

  13. Leonardi-Bee J, Bath PM, Phillips SJ, et al. Blood pressure and clinical outcomes in the International Stroke Trial. Stroke. 2002;33:1315-20 Medline. doi:10.1161/01.STR.0000014509.11540.66

  14. Willmot M, Leonardi-Bee J, Bath PM, Sandercock PA; IST Collaborative Group. High blood pressure in acute stroke and subsequent outcome: a systematic review. Hypertension. 2004;43:18-24 Medline. doi:10.1161/01.HYP.0000105052.65787.35

  15. Dippel DWJ, van Breda EJ, Van Gemert HMA, et al. Effect of paracetamol (acetaminophen) on body temperature in acute ischemic stroke: a double-blind, randomized phase II clinical trial. Stroke. 2001;32:1607-12 Medline. doi:10.1161/01.STR.32.7.1607

  16. Dippel DWJ, van Breda EJ, van der Worp HB, et al. Effect of paracetamol (acetaminophen) and ibuprofen on body temperature in acute ischemic stroke PISA, a phase II double-blind, randomized, placebo-controlled trial [ISRCTN98608690]. BMC Cardiovasc Disord. 2003;3:2 Medline. doi:10.1186/1471-2261-3-2

  17. Van Breda EJ, van der Worp HB, van Gemert HMA, Dippel DWJ. Treatment of stroke by reducing the body temperature; 'Paracetamol (acetaminophen) in stroke' (PAIS): start of a clinical trial. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:1976-8 Medline.

  18. Van Breda EJ, van der Worp HB, van Gemert HM, et al. PAIS: paracetamol (acetaminophen) in stroke; protocol for a randomized, double blind clinical trial [ISRCTN 74418480]. BMC Cardiovasc Disord. 2005;5:24 Medline. doi:10.1186/1471-2261-5-24

  19. Den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM, et al. Correction: PAIS: paracetamol (acetaminophen) in stroke; protocol for a randomized, double blind clinical trial. [ISRCTN74418480]. BMC Cardiovasc Disord. 2008;8:29 Medline. doi:10.1186/1471-2261-8-29

  20. Brott T, Adams HP, Olinger CP, et al. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke. 1989;20:864-70 Medline. doi:10.1161/01.STR.20.7.864

  21. Adams HPJ, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993;24:35-41 Medline. doi:10.1161/01.STR.24.1.35

  22. Koudstaal PJ, van Gijn J, Kappelle LJ. Headache in transient or permanent cerebral ischemia. Dutch TIA Study Group. Stroke. 1991;22:754-59 Medline. doi:10.1161/01.STR.22.6.754

  23. Melo TP, Pinto AN, Ferro JM. Headache in intracerebral hematomas. Neurology. 1996;47:494-500 Medline.

  24. Anderson CS, Huang Y, Wang JG, et al. Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial (INTERACT): a randomised pilot trial. Lancet Neurol. 2008;7:391-9 Medline. doi:10.1016/S1474-4422(08)70069-3

  25. Sare GM, Gray LJ, Wardlaw J, Chen C, Bath PM; ENOS Trial Investigators. Is lowering blood pressure hazardous in patients with significant ipsilateral carotid stenosis and acute ischaemic stroke? Interim assessment in the 'Efficacy of Nitric Oxide in Stroke' trial. Blood Press Monit. 2009;14:20-5 Medline. doi:10.1097/MBP.0b013e32831e30bd

  26. Potter J, Robinson TG, Ford GA, et al. Controlling hypertension and hypotension immediately post stroke (CHHIPS)--a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2009;8:48-56 Medline. doi:10.1016/S1474-4422(08)70263-1

  27. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, et al. The ACCESS Study: evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke. 2003;34:1699-703 Medline. doi:10.1161/01.STR.0000075777.18006.89

  28. Sandset EC, Bath PM, Boysen G, Jatuzis D, Kõrv J. The angiotensin-receptor blocker candesartan for treatment of acute stroke (SCAST): a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet. 2011;377:741-50 Medline. doi:10.1016/S0140-6736(11)60104-9

Auteursinformatie

Erasmus MC, afd. Neurologie, Rotterdam.

Dr. H.M. den Hertog, aios neurologie; prof.dr. P.J. Koudstaal en prof.dr. D.W.J. Dippel, neurologen.

UMC Utrecht, afd. Neurologie, Utrecht.

Prof.dr. H.B. van der Worp en prof.dr. J. van Gijn, neurologen.

Meander MC, afd. Neurologie, Amersfoort.

Drs. H.M.A. van Gemert, neuroloog.

*Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in de Acta Neurologica Scandinavica (2011; 8 juni, epub) met als titel ‘Effects of high-dose paracetamol on blood pressure in acute stroke’. Afgedrukt met toestemming.

Contact dr. H.M. den Hertog (m.denhertog@erasmusmc.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: het PAIS-onderzoek is mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van de Nederlandse Hartstichting (2002B148). H.B. van der Worp is clinical established investigator van de Nederlandse Hartstichting (2010T075).
Aanvaard op 22 september 2011

Verbetert paracetamol het herstel na een beroerte?

Gerelateerde artikelen

Reacties