Het diabetisch voetulcus: nieuwe ontwikkelingen in de behandeling
Open

Stand van zaken
03-03-2000
K. Bakker en N.C. Schaper

- Diabetische voetulcera komen veel voor: in Nederland hebben 12.000 diabetespatiënten een voetulcus.

- De ulcera zijn multifactorieel van oorzaak: polyneuropathie, biomechanische overbelasting, insufficiënt schoeisel, infectie en in mindere mate ischemie spelen de belangrijkste rol.

- De behandeling is gericht op maximale drukontlasting, intensieve wondverzorging, bestrijding van infectie, herstel van de circulatie bij ischemie, optimale diabetesregulatie, behandeling van de comorbiditeit en patiëntvoorlichting

- De wondgenezing verloopt traag.

- Verschillende factoren zijn waarschijnlijk verantwoordelijk voor de trage wondgenezing, zoals deficiënties in lokale groeifactoren, afwijkingen in de extracellulaire matrix, verminderde fibroblastfunctie, afgenomen antimicrobiële activiteit van de leukocyten en stoornissen in de macro- en microcirculatie

- Recentelijk werden nieuwe behandelingsmethoden voor de wondgenezing ontwikkeld zoals applicatie van lokale groeifactoren, het gebruik van extracellulaire matrixproducten, dermis verkregen uit gecultiveerde humane cellulaire elementen, granulocyt-koloniestimulerende factor en het gebruik van hyperbare zuurstoftherapie.

- Recombinante ‘platelet-derived’ groeifactor (becaplermine) is vanwege de snellere wondgenezing voor patiënten met een langer bestaand neuropathisch ulcus onlangs in Nederland goedgekeurd.

Voetulcera zijn één van de meest voorkomende complicaties van diabetes mellitus. Berekend kan worden dat op dit moment in Nederland minimaal 12.000 patiënten met diabetes een voetulcus hebben. Deze ulcera ontstaan meestal door een samenspel van factoren, zoals diabetische polyneuropathie, biomechanische overbelasting en insufficiënt schoeisel. Een minderheid van de patiënten heeft bovendien ernstige ischemie; genezing zal bij deze patiënten pas na een succesvolle revascularisatieprocedure optreden.1

De wondgenezing van een diabetisch voetulcus verloopt meestal zeer traag, de gemiddelde behandelingsduur is 1,5 tot 3 maanden.2 Gedurende deze periode bestaat de kans op infectie en progressief gangreen, resulterend in langdurige ziekenhuisopnamen en eventueel amputatie van (een deel van) de voet. Daarnaast is de ziektelast door de verminderde mobiliteit, verlies aan kwaliteit van leven en de frequente ziekenhuisbezoeken aanzienlijk.

Verschillende factoren zijn waarschijnlijk verantwoordelijk voor deze trage genezing, zoals deficiënties in lokale groeifactoren, afwijkingen in de extracellulaire matrix, verminderde fibroblastfunctie, afgenomen antimicrobiële activiteit van leukocyten en stoornissen in macro- en microcirculatie. In de nabije toekomst zullen verschillende nieuwe behandelingen worden geïntroduceerd om de wondgenezing van voetulcera te versnellen.

In dit overzicht gaan wij in op het nut van behandeling met lokale groeifactoren zoals becaplermine, extracellulairematrixproducten, dermis verkregen uit gecultiveerde humane cellulaire elementen (weefsel verkregen via ‘bio-engineering’), hyperbare zuurstof en granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF).

lokale groeifactoren

Verschillende (lokale) groeifactoren zijn betrokken bij de wondgenezing, zoals ‘platelet-derived’ groeifactor (PDGF), fibroblastgroeifactor (FGF), epidermale groeifactor en ‘insulin-like’ groeifactor. Recente ontwikkelingen in de biotechnologie hebben het mogelijk gemaakt deze groeifactoren op grote schaal te produceren en hun effectiviteit te onderzoeken. De tot nu toe gepubliceerde resultaten van lokale therapie met fibroblastgroeifactor zijn nog niet hoopgevend:3 in een gerandomiseerd dubbelblind pilotonderzoek met een relatief klein aantal patiënten (n = 17) werd geen effect gevonden van dit middel bij chronische neuropathische ulcera. Hoopgevender resultaten zijn gepubliceerd over recombinant humaan PDGF (rhPDGF), dat in vivo onder andere wordt geproduceerd door bloedplaatjes, macrofagen en endotheelcellen.

PDGF is een mitogene en chemotactische factor, die angiogenese en matrixsynthese stimuleert en ontstekingscellen activeert.4 In een onderzoek waaraan 118 patiënten met een chronisch neuropathisch voetulcus deelnamen, was na 20 weken het defect genezen bij 48 van de patiënten behandeld met topische applicatie van rhPDGF 30 ?g/g op het ulcus en bij 25 van de patiënten behandeld met placebo (p = 0,01).5 Daarentegen werd in een vrijwel identiek onderzoek onder 382 patiënten geen effect van applicatie van een preparaat met 30 ?g/g rhPDGF gevonden.6 Behandeling met 100 ?g/g rhPDGF resulteerde echter bij 50 van de patiënten in volledige reëpithelialisatie. in de placebogroep was dit het geval bij 35 (p < 0,02). Bovendien was er een duidelijk verschil in het aantal dagen waarbinnen genezing optrad: 86 versus 127 dagen (p < 0,02). Deze onderzoeken hebben geleid tot de goedkeuring van rhPDGF voor de behandeling van neuropathische ulcera door de Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten en sinds 1999 in een aantal Europese landen, waaronder Nederland, als becaplermine (Regranex).

extracellulaire matrixproducten

Gedurende de wondgenezing is er een interactie tussen de extracellulaire matrix en de verschillende cellen betrokken bij herstel van de dermis en bij de uiteindelijke reëpithelialisatie. Tot nu toe zijn slechts enkele pilotonderzoeken gepubliceerd waarin het effect van arginine-glycine-aspartaatzuurpeptide en hyaluronzuur werd geexploreerd. In een enkelblind gerandomiseerd onderzoek met een klein aantal patiënten (n = 65) leek een gel van arginine-glycine-aspartaatzuurpeptide in combinatie met hyaluronzuur te leiden tot snellere wondgenezing.7 Dit peptide zou de adhesie van cellen aan de matrix bevorderen. Na 10 weken, waarbij de matrix of het placebo tweemaal per week poliklinisch op de wond werd aangebracht, was bij 25 van de actief behandelde en bij 2 van de met placebo behandelde patiënten volledige genezing opgetreden (p = 0,03). Omdat de gel zowel arginine-glycine-aspartaatzuur als hyaluronzuur bevatte, is het onduidelijk aan welk bestanddeel de werkzaamheid moet worden toegeschreven. In een recent congresabstract meldde men dat behandeling met een semi-synthetische ester van hyaluronzuur resulteerde in een groter aantal genezen huiddefecten ten opzichte van een placebogroep.8

menselijke dermis verkregen met behulp van bio-engineering

Huidtransplantatie is een erkende behandeling voor grote of slecht helende wonden en ontwikkelingen in de biotechnologie hebben het mogelijk gemaakt menselijke huid op grote schaal in vitro te kweken.9 Twee onlangs ontwikkelde producten worden momenteel experimenteel toegepast bij diabetische voetulcera. Apligraft bestaat uit type-1-(runder)-collageen, waarop achtereenvolgens humane fibroblasten en keratinocyten gekweekt worden, zodat uiteindelijk in vitro een levende huid ontstaat.10 Het product is goedgekeurd door de FDA in de VS voor toepassing bij veneuze ulcera, maar gegevens over toepassing bij diabetische voetulcera zijn nog te beperkt. Wel werd onlangs in een congresabstract gerapporteerd dat behandeling met Apligraft gepaard ging met een significant kortere tijd tot volledige genezing na 12 weken: 42,5 versus 91 dagen in een controlegroep.11

Dermagraft bestaat uit gekweekte fibroblasten en uit matrixbestanddelen en groeifactoren geproduceerd door de prolifererende fibroblasten. Het is toegepast in twee gerandomiseerde onderzoeken waarbij gedurende 8 weken de wond werd behandeld met Dermagraft en de patiënten gedurende 12 weken werden gevolgd. In een pilotonderzoek naar het effect van een behandeling eenmaal per week was het aantal patiënten met een genezen ulcus groter (9 uit 12) dan in een controlegroep (1 uit 13; p < 0,02).12 In een hieropvolgend gerandomiseerd onderzoek bij 281 patiënten kon echter geen gunstig effect worden aangetoond.13 Bij nadere analyse bleek een grote groep patiënten een preparaat zonder metabole activiteit te hebben gekregen, zodat het experiment eigenlijk mislukt was. Ten opzichte van de controlegroep werd wel een groter genezingspercentage gezien bij patiënten die een metabool actief product hadden ontvangen. Het productieproces is inmiddels aangepast en nieuwe onderzoeken zijn gestart om het therapeutische effect alsnog te evalueren.

hyperbare zuurstoftherapie

Adequate oxygenatie is essentieel voor de wondgenezing en de antibacteriële activiteit van leukocyten. Bij patiënten met perifere ischemie dient daarom altijd een poging tot revascularisatie te geschieden. Met bijvoorbeeld perifere bypasschirurgie worden bij diabetespatiënten met ulcera goede resultaten behaald.12 Bij een aantal patiënten zijn echter dergelijke ingrepen om technische reden niet mogelijk of zullen niet succesvol zijn en bij deze patiënten kan hyperbare zuurstoftherapie mogelijk de kans op genezing vergroten. Deze behandeling lijkt in het bijzonder in aanmerking te komen voor patiënten met een matig ernstige ischemie (systolische enkeldruk > 75 en teendruk > 30 mmHg) die een stijging van de huidoxygenatie vertonen tijdens inhalatie van 100 zuurstof.14

In een prospectief onderzoek werd het effect nagegaan van deze behandeling bij 68 diabetespatiënten die opgenomen waren in het ziekenhuis wegens gangreen, voetabces of een niet-helend groot huiddefect.15 Bij de 3 van de 35 patiënten die behandeld werden met hyperbare zuurstof was een beenamputatie noodzakelijk en in de controlegroep ondergingen 11 van de 33 patiënten een beenamputatie (p < 0,02). Hoewel deze behandeling mogelijk effect lijkt te hebben, is de belasting voor de patiënt aanzienlijk; bovendien is de logistiek niet eenvoudig. Tijdens de hyperbare zuurstoftherapie verbleven de patiënten aanvankelijk dagelijks en nadien wekelijks gedurende 90 min in een hogedrukruimte; gemiddeld waren 38 behandelingen noodzakelijk. Tijdens een recente internationale consensusbijeenkomst van artsen betrokken bij hyperbare zuurstoftherapie en diabetologen werd geadviseerd een internationaal prospectief gerandomiseerd onderzoek op te zetten en de resultaten daarvan af te wachten alvorens verdere adviezen te formuleren.

granulocyt-koloniestimulerende factor

Voetinfecties zijn, naast ischemie, de belangrijkste reden voor amputatie. Bij diabetespatiënten zijn verschillende afwijkingen in de immuniteit vastgesteld, waaronder defecten in de antimicrobiële activiteit van neutrofiele granulocyten.1617 G-CSF is een endogene hemopoëtische groeifactor, die de terminale differentiatie, het vrijkomen uit het beenmerg en de activiteit van neutrofielen stimuleert. Mogelijk is toepassing van deze factor een belangrijke ondersteunende behandeling bij ernstige voetinfecties, waardoor amputaties kunnen worden voorkomen. In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek werd het effect van 7 dagen behandeling met G-CSF of placebo onderzocht bij 40 diabetespatiënten, wegens een voetinfectie opgenomen in het Kings College Hospital te Londen.18 De patiënten werden gedurende 20 weken gevolgd. Ten opzichte van de placebogroep was de opnameduur korter (10 versus 17,5 dagen; p = 0,02), evenals de duur van behandeling met intraveneuze antibiotica (8,5 versus 14,5 dagen; p = 0,02). G-CSF-therapie ging gepaard met een aanzienlijke leukocytose en een toename van de superoxideproductie door neutrofielen. Als belangrijkste bijwerking werd voorbijgaande pijn bij 3 patiënten vermeld, waarvoor geen behandeling noodzakelijk was. Vervolgonderzoeken zullen duidelijk moeten maken of door G-CSF-therapie inderdaad amputaties kunnen worden voorkomen en tegen welke kosten.

beschouwing

De behandeling van patiënten met een diabetische voet is de laatste jaren duidelijk in ontwikkeling. Nieuwe therapeutische mogelijkheden lijken zich aan te dienen, waarvan bovendien tot nu toe weinig bijwerkingen zijn beschreven. Van de verschillende lokale middelen zoals groeifactoren en extracellulaire matrixproducten is de plaatsbepaling van becaplermine het verst gevorderd. Bij patiënten met een langer bestaand zuiver neuropathisch ulcus leidt becaplerminetherapie tot snellere wondgenezing. Deze behandeling is alleen zinvol bij een chronisch ulcus (> 4 weken) en indien perifere ischemie en actieve infectie zijn uitgesloten of behandeld.

Vrijwel alle huidige onderzoeken naar producten die de wondgenezing stimuleren, hebben echter één grote beperking: om deze producten frequent aan te kunnen brengen, moet het ulcus voor behandeling toegankelijk zijn. Drukontlasting werd in deze onderzoeken bereikt door therapeutisch schoeisel, waarbij het ulcus door aparte voorzieningen in de zool of de schoen werd ontlast. De vraag is echter of men in dezen van adequate drukontlasting kan spreken. Al in 1989 werd in een gerandomiseerde trial bij 40 patiënten aangetoond dat toepassing van gipstherapie waarbij het gips gemodelleerd wordt naar de vorm van de voet (‘total-contact casting’) een zeer effectieve behandeling kan zijn van het plantair gelokaliseerde ulcus.19 Om de in ons artikel beschreven producten toch toe te kunnen passen, is afneembaar gips theoretisch een goede mogelijkheid. Nadere onderzoeken zijn noodzakelijk naar de precieze plaatsbepaling van lokale producten ter stimulering van de wondgenezing, al dan niet in combinatie met gipstherapie. Gezien de hoge behandelingskosten zullen ook kosten-batenanalysen moeten worden verricht.

conclusies

Op grond van de huidige inzichten stellen wij voor diabetespatiënten met voetulcera het volgende behandelingsprotocol voor. Diagnostiek en behandeling vinden plaats zoals beschreven in de onlangs verschenen Nederlandse2021 en internationale consensustekst.2 De behandeling bestaat uit maximale drukontlasting, intensieve wondverzorging, optimale diabetesregulatie, herstel van de circulatie bij ischemie en behandeling van comorbiditeit. Een dergelijke behandeling dient in principe uitgevoerd te worden door een multidisciplinair voetenteam. Een plantair ulcus dient bij voorkeur met loopgips te worden behandeld. Indien na vier weken geen aanzienlijke verbetering is opgetreden en ischemie of infectie is uitgesloten, kan men de patiënt behandelen met becaplermine. Andere producten ter stimulering van de wondgenezing, te weten hyperbare zuurstof en G-CSF, dienen voorlopig nog uitsluitend in het kader van gerandomiseerde prospectieve trials te worden toegepast.

Literatuur

  1. Schaper NC, Kitslaar PJEHM, Nieuwenhuijzen Kruseman AC.Tekortschietende gezondheidszorg voor diabetespatiënten metvoetproblemen. Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:548-50.

  2. The international consensus on the diabetic foot. In:Apelqvist J, Bakker K, Houtum WH van, Nabuurs-Franssen MH, Schaper NC,editors. Amsterdam: International Working Group on the Diabetic Foot;1999.

  3. Richard JL, Parer-Richard C, Daures JP, Clouet S,Vannereau D, Bringer J, et al. Effect of topical basic fibroblast growthfactor on the healing of chronic diabetic neuropathic ulcer of the foot. Apilot, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care1995;18:64-9.

  4. Pierce GF, Mustoe TA, Altrock BW, Deuel TF, Thomason A.Role of platelet-derived growth factor in wound healing. J Cell Biochem1991;45:319-26.

  5. Steed DL. Clinical evaluation of recombinant humanplatelet-derived growth factor for the treatment of lower extremity diabeticulcers. Diabetic Ulcer Study Group. J Vasc Surg 1995;21:71-81.

  6. Wieman TJ, Smiell JM, Su Y. Efficacy and safety of atopical gel formulation of recombinant human platelet-derived growthfactor-BB (becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetic ulcers.A phase III randomized placebo-controlled double-blind study. Diabetes Care1998;21:822-7.

  7. Steed DL, Ricotta JJ, Prendergast JJ, Kaplan RJ, WebsterMW, McGill JB, et al. Promotion and acceleration of diabetic ulcer healing byarginine-glycine-aspartic acid (RGD) peptide matrix. RGD Study Group.Diabetes Care 1995;18:39-46.

  8. Foster AM, Bates M, Doxford M, Edmonds ME. The treatmentof indolent neuropathic ulceration of the diabetic foot with Hyaff. DiabetMed 1999;16:S94.

  9. Mansbridge J. Skin substitutes to enhance wound healing.Expa Opin Invest Drugs 1998;7:803-9.

  10. Trent JF, Kirsner RS. Tissue engineered skin: Apligraf, abi-layered living skin equivalent. Int J Clin Pract 1998;52:408-13.

  11. Pham HT, Rosenblum BI, Lyons TE, Guirini JM, Chrzan JS,Habershaw SM, et al. Evaluation of graftskin (Apligraf); a human skinequivalent for the treatment of diabetic foot ulcers. Diabetes 1999;48(Suppl1):A18.

  12. Gentzkow GD, Iwasaki SD, Hershon KS, Mengel M,Prendergast JJ, Ricotta JJ, et al. Use of dermagraft, a cultured humandermis, to treat diabetic foot ulcers. Diabetes Care 1996;19:350-4.

  13. Naughton G, Mansbridge J, Gentzkow GD. A metabolicallyactive human dermal replacement for the treatment of diabetic foot ulcers.Artif Organs 1997;21:1203-10.

  14. Bakker DJ. Hyperbaric oxygen therapy. Diabetes MetabolismRes Rev ter perse.

  15. Faglia E, Favales F, Aldeghi A, Calia P, Quarantiello A,Oriani G, et al. Adjunctive systemic hyperbaric oxygen therapy in treatmentof severe prevalently ischemic diabetic foot ulcer. A randomized study.Diabetes Care 1996;19:1338-43.

  16. Sato N, Shimizu H, Suwa K, Shimomura Y, Kobayashi I, MoriM. MPO activity and generation of active O2 species in leukocytesfrom poorly controlled diabetic patients. Diabetes Care1992;15:1050-2.

  17. Marhoffer W, Stein M, Maeser E, Federlin K. Impairment ofpolymorphonuclear leukocyte function and metabolic control of diabetes.Diabetes Care 1992;15:256-60.

  18. Gough A, Clapperton M, Rolando N, Foster AVM,Philpott-Howard J, Edmonds ME. Randomised placebo-controlled trial ofgranulocyte-colony stimulating factor in diabetic foot infection. Lancet1997;350:855-9.

  19. Mueller MJ, Diamond JE, Sinacore DR, Delitto A, Blair 3dVP, Drury DA, et al. Total contact casting in treatment of diabetic plantarulcers. Controlled clinical trial. Diabetes Care 1989;12:384-8.

  20. Nederlandse Diabetes Federatie (NDF) enKwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Diabetische voet. In:NDF-CBO. Diabetische retinopathie, diabetische nefropathie, diabetische voet& hart- en vaatziekten bij diabetes mellitus 1998. Utrecht: CBO;1998.

  21. Ballegooie E van, Everdingen JJE van. CBO-richtlijnenover diagnostiek, behandeling en preventie van complicaties bij diabetesmellitus: retinopathie, voetulcera, nefropathie en hart- en vaatziekten.Ned Tijdschr Geneeskd2000;144:413-8.