Het belang van de farmacogenetica
Open

07-01-2001
P.A. Bolhuis

- Farmacogenetica richt zich op genetische variatie als oorzaak van verschillen in de effecten van geneesmiddelen. Die verschillen kunnen het therapeutisch effect en de bijwerkingen betreffen.

- Erfelijke variatie in het metabolisme kan leiden tot hoge bloedspiegels en verhoogd risico op bijwerkingen bij langzame metaboliseerders, hetgeen van belang is voor het gebruik van onder andere antidepressiva en oncolytica.

- Erfelijke variatie treedt ook op in eiwitten die interacties met geneesmiddelen aangaan, waardoor onder meer het effect van astmamiddelen en antipsychotica wordt beïnvloed.

- Door farmacogenetisch onderzoek kan men de keuze van geneesmiddelen en de dosering ervan verbeteren en het aantal bijwerkingen verminderen.

- Het kan echter ook consequenties hebben voor verzekeringen, keuringen en aanstellingen, omdat kan blijken dat sommige patiënten dure medicijnen nodig hebben of gepredisponeerd zijn voor bepaalde ziekten.

- Het gebruik van genetische gegevens dient daarom nader geregeld te worden.

Eén van de factoren die de effecten van geneesmiddelen beïnvloeden, is de erfelijke aanleg. Een praktisch voorbeeld biedt de cholesterolverlager pravastatine, waarvan het remmend effect op de atherosclerose afhankelijk blijkt van genetische variatie. Naar schatting 16 van de Nederlandse bevolking heeft een zodanige vorm van het cholesterylestertransferasegen dat het statine geen effect heeft.1

De belangstelling voor dergelijke verschijnselen is de afgelopen jaren sterk toegenomen, onder andere door de snelle groei van kennis over het menselijk genoom. Met die kennis neemt ook het inzicht in interindividuele genetische verschillen toe, inclusief verschillen die relevant zijn voor effecten van geneesmiddelen. Ook is er steeds meer belangstelling voor de farmacogenetica vanwege de schade die het gebruik van geneesmiddelen meebrengt. Blijkens een meta-analyse treden bij 6,7 van de in ziekenhuizen opgenomen patiënten in de VS ernstige incidenten op die samenhangen met medicijngebruik. Het gaat hierbij om geneesmiddelen die op een verondersteld juiste wijze zijn voorgeschreven en niet om misbruik of overdosering door vergissingen.2 Farmacogenetische kennis kan worden gebruikt om de omvang van dergelijke schade te beperken. Hieraan gekoppeld is de gedachte dat het medicijngebruik doelgerichter kan geschieden. Als door de erfelijke aanleg een bepaald middel niet werkt, of slechts lage doseringen nodig zijn, kunnen directe besparingen optreden. Daarnaast kan blijken dat hogere doseringen gewenst zijn of andere en mogelijk duurdere geneesmiddelen. Ook in die gevallen kan de verhouding van kosten en baten verbeteren, zij het met hogere uitgaven voor de farmaca. De meeste gezondheidswinst en kostenbesparingen zijn waarschijnlijk te behalen via terugdringing van bijwerkingen.3

consequenties voor de farmacokinetiek

Verschillen in erfelijke aanleg leiden tot aanzienlijke variatie in de snelheid waarmee bepaalde medicijnen in het lichaam worden afgebroken. De omzetting kan daardoor sneller zijn dan verwacht, met als gevolg een verminderd effect. Bij een langzamere omzetting is er een verhoogde kans op bijwerkingen. De afbraak van bijvoorbeeld fenytoïne kan door erfelijke variatie traag verlopen, zodat hoge en mogelijk toxische spiegels ontstaan. Daarentegen is codeïne slechts werkzaam nadat het enzymatisch in een actief product is omgezet en bij langzame omzetting is juist een hogere dosering nodig.4

Bij de omzetting van farmaca onderscheidt men fase-I- en fase-II-enzymen. Onder invloed van fase-I-enzymen vindt oxidatie, reductie of hydrolyse plaats, terwijl fase-II-enzymen zorgen voor de koppeling van het medicijn of het geoxideerde product aan een andere component (meestal een lichaamseigen stof). De omzettingen leiden als regel tot een product dat beter oplosbaar is dan het geneesmiddel zelf en daardoor sneller uit het lichaam kan worden uitgescheiden.

Fase-I-enzymen.

De meeste fase-I-enzymen zijn van het type cytochroom P450 (afgekort als CYP). Bij de mens komen ongeveer 60 van deze enzymen voor,5 die van groot belang zijn voor het omzetten van voedingsstoffen, inclusief het onschadelijk maken van eventuele giftige bestanddelen.6 Ook voor interacties tussen geneesmiddelen zijn enzymen uit de CYP-superfamilie, in het bijzonder CYP3A4, van belang.7

Er zijn diverse polymorfismen bekend van de genen die coderen voor onder andere CYP2D6, CYP2C9 en CYP2C19, dat wil zeggen er komen in de populatie verschillende vormen van die genen voor (bij een zeldzame vorm spreekt men van een variant). De activiteit van het CYP2D6 is bij 8 van de Nederlandse bevolking verlaagd.8 Ook zijn er vormen met een sterk verhoogde activiteit: bij een onderzoek onder psychiatrische patiënten is gevonden dat ruim 3 tot de ultrasnelle metaboliseerders behoorde.9 Het metabolisme van verscheidene typen geneesmiddelen wordt door CYP2D6 beïnvloed (tabel).10

Ongeveer 3 van de bevolking heeft 2 allelen van CYP2C9 die voor een enzym met lage activiteit coderen (de langzame metaboliseerders).11 Dat enzym is belangrijk voor onder meer de omzetting van tolbutamide en glipizide.

CYP2C19 is betrokken bij de omzetting van onder andere omeprazol en proguanil. Er zijn niet-actieve vormen van het enzym; daardoor zijn 13 tot 23 van de Aziaten en 2 tot 5 van de Europeanen langzame metaboliseerders. Terwijl dat bij omeprazol tot een verhoogd effect leidt,12 is de werking bij proguanil verminderd, omdat juist het omzettingsproduct het actieve bestanddeel tegen malaria is.13

De belangrijkste vormen van de CYP-superfamilie kunnen met een commercieel verkrijgbare DNA-chip worden bepaald (http://www.affymetrix.com/products/NEWgc_CYP450_content.html). Dergelijke DNA-chips kunnen in de nabije toekomst een rol gaan spelen in bijvoorbeeld het geneesmiddelenbeleid in ziekenhuizen. In sommige gevallen zal daardoor een optimale dosering sneller te bereiken zijn, of een niet-effectief middel achterwege worden gelaten. In veel gevallen, bijvoorbeeld bij antistollings- en antidiabetesmiddelen, is echter een bepaling van het genotype van ondergeschikt belang, omdat het effect van die middelen sterk afhangt van andere dan erfelijke factoren.

Ook andere dan de CYP-enzymen zijn van het fase-I-type, zoals het NAD(P)H-quinonoxidase, een enzym dat nodig is voor onder meer de activering van het antitumormiddel mitomycine. Een inactief allel van het enzym komt met frequenties van respectievelijk 16 en 49 voor onder blanken en Chinezen.14 Op grond daarvan zijn in die groepen 2,5 respectievelijk 24 homozygoten (dragers van twee dezelfde, in dit geval inactieve, allelen) te verwachten, waarbij de therapie met mitomycine niet aanslaat.

Fase-II-enzymen.

Belangrijke fase-II-enzymen zijn de N-acetyltransferasen (NAT), die verscheidene geneesmiddelen omzetten door aan een aminegroep een acetylgroep te binden. Van het NAT-enzym type 2 komen veel vormen met verschillende activiteit voor.15 Bij langzame metaboliseerders treden verhoogde concentraties op van bijvoorbeeld isoniazide en procaïnamide.

Het thiopurinemethyltransferase is een fase-II-enzym dat betrokken is bij de omzetting van onder meer mercaptopurine en azathioprine. Bij blanken heeft een kleine 10 een verminderde activiteit en is het enzym inactief bij 0,3.16 Het ontbreken van activiteit leidt bij gebruik van voornoemde farmaca tot een hoge concentratie van thioguanine, waardoor beenmergsuppressie en maag-darmstoornissen kunnen optreden. In de literatuur is dan ook aanbevolen de bloedspiegel van de omzettingsproducten te controleren.17

Andere fase-II-enzymen vindt men onder meer in de superfamilie van UDP-glycosyltransferasen (UGT's), die glucuronzuur en andere suikergroepen binden aan diverse, zowel lichaamseigen als lichaamsvreemde, substanties.18 Het actieve product SN-38 van de topo-isomeraseremmer irinotecan wordt door UGT1A1 gemetaboliseerd. Langzame omzetting, zoals bij deficiëntie van glucuronyltransferase (syndroom van Gilbert) dat bij ongeveer 6 van de bevolking voorkomt,19 leidt tot een verhoogde kans op toxische effecten van SN-38.20

Transportmechanismen.

De beschikbaarheid van geneesmiddelen in het lichaam kan ook variëren door genetische verschillen in de transportmechanismen. Een voorbeeld van een eiwit dat bij een dergelijk transport betrokken is, is het serotoninetransporteiwit. Het effect van serotonineheropnameremmers wordt beïnvloed door genetische variatie die leidt tot verschillen in de expressie van dat transporteiwit.21

consequenties voor de farmacodynamiek

De tot nu besproken variatie betreft de concentratie van geneesmiddelen; een tweede type farmacogenetisch verschil betreft de eiwitten (bijvoorbeeld receptoren) waarop geneesmiddelen inwerken. Een voorbeeld van een dergelijk doeleiwit is de ?2-adrenerge receptor. De werkzaamheid van salbutamol en formoterol bij astmapatiënten is afhankelijk van polymorfismen in het receptorgen.22 Bij zileuton (niet in Nederland geregistreerd), waarvan de werking berust op remming van de leukotrieensynthese, is 5-lipoxygenase het doeleiwit. Ook hier is het effect afhankelijk van het genotype.23 Bij de atypische antipsychotica is het aanslaan van de therapie mede afhankelijk van het genotype van de serotoninereceptor (5HT2A).24 Bij de typische (klassieke) antipsychotica doet de bijwerking tardieve dyskinesie zich in het bijzonder voor bij patiënten met een bepaalde genetische variant van de dopamine-D3-receptor.25

Variatie in effect kan ook totstandkomen via een onbedoelde interferentie. Genetische verschillen tussen eiwitten kunnen ertoe leiden dat een normaal fysiologisch proces wordt verstoord (doorgaans aangeduid als metabole intolerantie). Een voorbeeld daarvan is de hemolytische anemie die kan optreden bij gebruik van antimalariamiddelen in aanwezigheid van bepaalde vormen van het glucose-6-fosfaatdehydrogenase. Dit effect treedt in de zwarte bevolking op bij ongeveer 10 van de mannen en 1 van de vrouwen.26

de ontwikkeling van geneesmiddelen

De toenemende farmacogenetische kennis heeft belangrijke implicaties voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Voor een beperkt aantal erfelijke verschillen wordt door de farmaceutische industrie systematisch getest welke farmacogenetische effecten bij nieuwe middelen te verwachten zijn, in het bijzonder van polymorfe enzymen uit de CYP-superfamilie. Indien op grond daarvan te verwachten is dat patiënten uiteenlopende reacties op een te ontwikkelen middel zullen vertonen, kan in een vroeg stadium besloten worden om over te stappen naar andere stoffen.

De mogelijkheid om polymorfe eiwitten te onderzoeken, neemt toe doordat het aantal bekende polymorfismen sterk groeit. In het bijzonder betreft dat de ‘single nucleotide polymorphisms’ (SNP's), waarbij het verschil tussen de diverse vormen bestaat uit een verandering van een enkele base in het DNA. In het kader van het humanegenoomproject worden door de farmaceutische industrie vele duizenden SNP's bepaald. Ook het aantal bekende polymorfismen die voor de farmacogenetica relevant zijn, zal daardoor sterk stijgen. Het is in dat verband van belang dat ook anderszins de mogelijkheden om nieuwe farmaca te ontwikkelen sterk toenemen. Het bepalen van DNA-sequenties heeft daarvoor veel nieuwe aanknopingspunten opgeleverd. Voorts kan door gebruik van geavanceerde methoden om grote reeksen van stoffen te synthetiseren, sneller nagegaan worden welke stoffen farmacologisch interessant zijn.

Voor de farmaceutische industrie is tevens van belang dat door toepassing van farmacogenetische kennis mogelijk marktvoordeel is te behalen. Daartoe zouden geneesmiddelen kunnen worden aangeboden in combinatie met genetische informatie en genetische diagnostiek.

Hoe snel dergelijke ontwikkelingen zich zullen voltrekken, is moeilijk te voorspellen. Het lijkt echter aannemelijk dat de ontwikkeling van geneesmiddelen in verhoogd tempo zal plaatsvinden.

maatschappelijke aspecten

Het is voorts van maatschappelijk belang dat farmacogenetische gegevens direct of indirect consequenties kunnen inhouden voor de verzekeringen. Direct kan uit een DNA-test blijken dat een patiënt (chronisch) op dure medicijnen is aangewezen. Er dient op toegezien te worden dat de verzekerbaarheid voor ziektekosten hierdoor niet verandert, in het bijzonder indien verzekeraars meer invloed krijgen op de te verstrekken middelen. Indirect bestaat de mogelijkheid dat sommige gegevens in de toekomst bruikbaar blijken te zijn voor de voorspelling van risico's op multifactoriële aandoeningen.27 Voorbeelden van dergelijke mogelijkheden zijn beschikbaar: sommige vormen van NAT1, NAT2, CYP2 en glutathiontransferase zijn in verband gebracht met bepaalde vormen van kanker.6 15 28 Bij de eerder genoemde ?2-adrenerge receptor bestaan polymorfismen die samenhangen met obesitas.29 De bepaling van een genotype, bedoeld voor een optimale behandeling, kan in zulke situaties de verhoogde kans op een ziekte aan het licht brengen. Verder onderzoek zal waarschijnlijk meer van dergelijke verbanden opleveren. Het is daarom belangrijk dat er duidelijke regels zijn voor het gebruik van (farmaco)genetische gegevens bij verzekeringen.

Bij wet zijn beperkingen gesteld aan medische keuringen voor aanstellingen en voor arbeidsongeschiktheids-, pensioen- en levensverzekeringen. Gegevens uit onderzoek naar een onbehandelbare, ernstige ziekte die nog niet manifest is, mogen niet voor die keuringen gebruikt worden. Het is echter de vraag of de wet in de praktijk voldoende wordt nageleefd.30 Onduidelijkheid kan onder meer ontstaan als een erfelijke eigenschap zowel op DNA-niveau als aan de hand van een genproduct (een eiwit of een metaboliet) kan worden bepaald.

Volgens de wet zijn medische keuringen wél toegestaan indien aan de vervulling van een bepaalde functie bijzondere medische eisen zijn verbonden. Voor het farmacogenetisch onderzoek is dat relevant, vanwege de mogelijkheid dat voor bepaalde banen, zoals in schilderbedrijven en de chemische industrie, mensen met een bepaald DNA-profiel een verhoogde ziektekans hebben bij toxische belasting.15

Toepassing van de farmacogenetica vergt ook aanpassing van de regeling voor DNA-onderzoek in het kader van de AWBZ. Zoals uiteengezet in een advies van de Gezondheidsraad,31 is (niet-somatisch) DNA-onderzoek voorbehouden aan de klinisch-genetische centra, hetgeen echter slechts van belang is indien het verricht wordt ten behoeve van erfelijkheidsadvisering.

Farmacogenetisch onderzoek vergt voorts een goede patiëntenvoorlichting, in het bijzonder omdat over genetische aspecten nogal eens misverstanden bestaan. De patiënt kan denken dat een ‘genenpaspoort’ het mogelijk zou maken allerlei ziekten met zekerheid te voorspellen. Ook kan het misverstand optreden dat uit de resultaten van de bepaling het effect van het geneesmiddel af te lezen is. De voorlichting dient te verduidelijken dat het gaat om de vragen ‘welk geneesmiddel is het meest geschikt gezien de erfelijke aanleg’, en ‘hoeveel moet met het oog op die aanleg worden voorgeschreven’. De resultaten leveren geen diagnose en geven geen uitsluitsel over de prognose.27 Ook moet duidelijk zijn dat de genetische gegevens vertrouwelijk zijn. Bij wetenschappelijk farmacogenetisch onderzoek is het de taak van de medisch-ethische commissies om in de overwegingen te betrekken of de (toekomstige) patiënt gebaat is bij kennis van de onderzoeksresultaten,32 en of het eventuele opnemen van gegevens in medische dossiers adequaat is geregeld.

Dit artikel is een verkorte versie van het advies getiteld ‘Farmacogenetica’, uitgebracht op 31 augustus 2000 door de Gezondheidsraad.33 Commentaar op het conceptadvies werd geleverd door: mw.dr.P.A.Baede-van Dijk, farmacochemicus, Den Haag; prof.dr.A.F.Cohen, klinisch farmacoloog, Leiden; dr.J.J.P.Kastelein, internist, Amsterdam; dr.D.J.Touw, apotheker, Amsterdam; dr.J.van der Weide, klinisch chemicus, Harderwijk; en prof.dr.F.A.de Wolff, klinisch chemicus-toxicoloog, Leiden.

Literatuur

  1. Kuivenhoven JA, Jukema JW, Zwinderman AH, Knijff P de,McPherson R, Bruschke AV, et al. The role of a common variant of thecholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronaryatherosclerosis. The Regression Growth Evaluation Statin Study Group. N EnglJ Med 1998;338:86-93.

  2. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adversedrug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospectivestudies. JAMA 1998;279:1200-5.

  3. Wolf CR, Smith G, Smith RL. Science, medicine, and thefuture: pharmacogenetics. BMJ 2000;320:987-90.

  4. Poulsen L, Brosen K, Arendt-Nielsen L, Gram LF, Elbaek K,Sindrup SH. Codeine and morphine in extensive and poor metabolizers ofsparteine: pharmacokinetics, analgesic effect and side effects. Eur J ClinPharmacol 1996;51:289-95.

  5. Nelson DR, Koymans L, Kamataki T, Stegeman JJ, FeyereisenR, Waxman DJ, et al. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping,accession numbers and nomenclature. Pharmacogenetics 1996;6:1-42.

  6. Nebert DW. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes:what is their clinical relevance and why do they exist? Am J Hum Genet1997;60:265-71.

  7. Baede-van Dijk PA, Graeff PA de, Lekkerkerker JFF. De rolvan cytochroom-P450-enzymen bij geneesmiddeleninteracties.Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:2607-11.

  8. Tamminga WJ, Wemer J, Oosterhuis B, Weiling J, Wilffert B,Leij LF de, et al. CYP2D6 and CYP2C19 activity in a large population of Dutchhealthy volunteers: indications for oral contraceptive-related genderdifferences. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:177-84.

  9. Steijns LSW, Weide J van der. Ultrarapid drug metabolism:PCR-based detection of CYP2D6 gene duplication. Clin Chem1998;44:914-7.

  10. Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics: translatingfunctional genomics into rational therapeutics. Science1999;286:487-91.

  11. De Morais SMF, Wilkinson GR, Blaisdell J, Nakamura K,Meyer UA, Goldstein JA. The major genetic defect responsible for thepolymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans. J Biol Chem1994;269:15419-22.

  12. Furuta T, Ohashi K, Kamata T, Takashima M, Kosuge K,Kawasaki T, et al. Effect of genetic differences in omeprazole metabolism oncure rates for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer. Ann Intern Med1998;129:1027-30.

  13. Ward SA, Helsby NA, Skjelbo E, Brosen K, Gram LF,Breckenridge AM. The activation of the biguanide antimalarial proguanilco-segregates with the mephenytoin oxidation polymorphism - a panel study. BrJ Clin Pharmacol 1991;31:689-92.

  14. Gaedigk AE, Tyndale RF, Jurima-Romet M, Sellers EM, GrantDM, Leeder JS. NAD(P)H:quinone oxidoreductase: polymorphisms and allelefrequencies in Caucasian, Chinese and Canadian Native Indian and Inuitpopulations. Pharmacogenetics 1998;8:305-13.

  15. Wormhoudt LW, Commandeur JN, Vermeulen NP. Geneticpolymorphisms of human N-acetyltransferase, cytochrome P450,glutathione-S-transferase, and epoxide hydrolase enzymes: relevance toxenobiotic metabolism and toxicity. Crit Rev Toxicol1999;29:59-124.

  16. Collie-Duguid ES, Pritchard SC, Powrie RH, Sludden J,Collier DA, Li T, et al. The frequency and distribution of thiopurinemethyltransferase alleles in Caucasian and Asian populations.Pharmacogenetics 1999;9:37-42.

  17. Krynetski EY, Evans WE. Pharmacogenetics as a molecularbasis for individualized drug therapy: the thiopurine S-methyltransferaseparadigm. Pharm Res 1999;16:342-9.

  18. Wildt SN de, Kearns GL, Leeder JS, Anker JN van den.Glucuronidation in humans. Pharmacogenetic and developmental aspects. ClinPharmacokinet 1999;36:439-52.

  19. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, Boer A de,Oostra BA, et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubinUDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. N Engl J Med1995;333:1171-5.

  20. Iyer L, Hall D, Das S, Mortell MA, Ramirez J, Kim S, etal. Phenotype-genotype correlation of in vitro SN-38 (active metabolite ofirinotecan) and bilirubin glucuronidation in human liver tissue with UGT1A1promoter polymorphism. Clin Pharmacol Ther 1999; 65:576-82.

  21. Smeraldi E, Zanardi R, Benedetti F, Di Bella D, Perez J,Catalano M. Polymorphism within the promoter of the serotonin transportergene and antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol Psychiatry1998;3:508-11.

  22. Hall IP, Wheatley A, Wilding P, Liggett SB. Associationof Glu 27 beta 2-adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity inasthmatic subjects. Lancet 1995;345:1213-4.

  23. Drazen JM, Yandava CN, Dube L, Szczerback N, HippensteelR, Pillari A, et al. Pharmacogenetic association between ALOX5 promotergenotype and the response to anti-asthma treatment. Nat Genet1999;22:168-70.

  24. Joober R, Benkelfat C, Brisebois K, Toulouse A, TureckiG, Lal S, et al. T102C polymorphism in the 5HT2A gene and schizophrenia:relation to phenotype and drug response variability. J Psychiatry Neurosci1999;24:141-6.

  25. Steen VM, Lovlie R, MacEwan T, McCreadie RG. DopamineD3-receptor gene variant and susceptibility to tardive dyskinesia inschizophrenic patients. Mol Psychiatry 1997;2:139-45.

  26. Hockwald RS, Arnold J, Clayman CB, Alving AS. Toxicity ofprimaquine to negroes. JAMA 1952;149:1568-70.

  27. Roses AD. Pharmacogenetics and future drug developmentand delivery. Lancet 2000;355:1358-61.

  28. Roberts-Thomson IC, Ryan P, Khoo KK, Hart WJ, McMichaelAJ, Butler RN. Diet, acetylator phenotype, and risk of colorectal neoplasia.Lancet 1996;347:1372-4.

  29. Large V, Hellstrom L, Reynisdottir S, Lonnqvist F,Eriksson P, Lannfelt L, et al. Human beta-2 adrenoceptor gene polymorphismsare highly frequent in obesity and associate with altered adipocyte beta-2adrenoceptor function. J Clin Invest 1997;100:3005-13.

  30. Maarle M van, Stouthard M, Loosdrecht S van, Marang-vande Mheen P. Genetische screening en verzekeringen. Med Contact2000;55:360-2.

  31. Gezondheidsraad. DNA-diagnostiek. Publicatienr 1998/11.Den Haag: Gezondheidsraad; 1998.

  32. Fuller BP, Kahn MJ, Barr PA, Biesecker L, Crowley E,Garber J, et al. Privacy in genetics research. Science1999;285:1359-61.

  33. Gezondheidsraad. Publicatienr 2000/19. Farmacogenetica.Den Haag: Gezondheidsraad; 2000.