Hepatitis B; soms ook samen met hepatitis D

Inleiding

Wereldwijd zijn 350 miljoen mensen chronisch met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd. Minder bekend is dat circa 5% van hen (17,5 miljoen mensen) gelijktijdig geïnfecteerd is met het hepatitis Delta-virus (HDV).1 In Nederland hebben zo’n 50.000 mensen een chronische HBV-infectie (bron: RIVM, Centrum voor Infectieziektebestrijding: http://www.rivm.nl/cib/infectieziekten-A-/infectieziekten/HepatitisB/index.jsp). Aan de hand van de wereldwijde incidentie wordt het aantal Nederlandse chronisch met HDV geïnfecteerden geschat op 2500.

Besmetting met het HDV vindt vooral plaats via bloed-bloedcontact. Het virus is endemisch in mediterrane landen, het Midden-Oosten, centraal Afrika en de noordelijke delen van Zuid-Amerika (figuur).2 Een HDV-superinfectie geeft een hoog risico op het ontwikkelen van levercirrose, leverfalen en hepatocellulair carcinoom, maar men ziet deze superinfectie vaak over het hoofd.

In dit artikel maken wij op basis van een casusbeschrijving duidelijk wanneer men moet denken aan HDV als superinfectie.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 37-jarige, van oorsprong Syrische man, werd verwezen vanwege een HBV-infectie. Anamnestisch zou hij als 10-jarig kind een episode van geelzucht hebben doorgemaakt. Verder was zijn moeder waarschijnlijk chronisch geïnfecteerd met HBV.

Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Er waren geen leverstigmata zoals icterus, ascites, ‘spider’-naevi of erythema palmare.

In het laboratoriumonderzoek werden afwijkende transaminasewaarden gezien (referentiewaarden tussen haakjes): ALAT: 285 U/l (5-50); ASAT: 112 U/l (5-45). Er waren geen aanwijzingen voor leversyntheseproblemen, blijkend uit niet-afwijkende stollings- en albuminewaarden. Aanvullend serologisch onderzoek toonde positiviteit voor HBsAg en anti-HBe-antistoffen en HBeAg-negativiteit. Deze uitslag paste bij een chronisch dragerschap van een gemuteerd HBV (tabel). Hierbij is een mutatie ontstaan in het virale genoom waardoor de HBeAg-productie ontbreekt. Vaak wordt hierbij een hoog aantal HBV-DNA-partikels (virale ‘load’) gevonden (> 1 x 10⁵ IU HBV-DNA/ml).3 Het aantal HBV-DNA-partikels bedroeg echter 400 IU/ml. Deze waarden waren niet in overeenstemming met elkaar aangezien de aanzienlijk verhoogde transaminase-uitslagen een actieve hepatitis met levercelverval deden vermoeden, terwijl het lage aantal HBV-DNA-partikels niet bij een actieve HBV-infectie paste. Hiervoor werd verder onderzoek ingezet. Wij vermoedden dat patiënt naast een HBV-infectie ook een HDV-infectie had. Deze werd inderdaad aangetoond door bepaling van HDV-antistoffen en detectering van HDV-RNA door middel van PCR.

Aanwijzingen voor andere oorzaken van de leverontsteking, zoals auto-immune hepatitis of andere co-infecties, werden uitgesloten. Een leverbiopsie werd verricht om inzicht te krijgen in de activiteit van de ontsteking en de mate van beschadiging. Histopathologisch onderzoek toonde een matig chronische, actieve hepatitis met necrose van hepatocyten en ontsteking van de intrahepatische galwegen. Er was geen fibrose of cirrose zichtbaar (METAVIR-score: F0; zie uitlegkader).

Gezien het hoge risico op het ontwikkelen van levercirrose, leverfalen en een hepatocellulair carcinoom,3 werd gestart met subcutane injecties van peginterferon alfa 180 μg 1 maal per week gedurende 48 weken. Peginterferon alfa is de enige potentieel curatieve behandeling en wordt net als bij hepatitis B gedurende 1 jaar toegediend.2,4-6

Na 1 jaar behandeling was de ALAT-activiteit in het serum gedaald tot 54 U/l en waren HBV-DNA-partikels en HDV-RNA niet meer met PCR aantoonbaar. Het uiteindelijke effect van de behandeling zou pas een aantal maanden na het staken van de peginterferon alfa-behandeling kunnen worden beoordeeld. Patiënt ontwikkelde tijdens behandeling nauwelijks bijwerkingen.

Beschouwing

De belangrijkste klinische boodschap bij een casus zoals hierboven beschreven, is om bij een gering aantal HBV-DNA-partikels maar toch een forse hepatitis te denken aan een HDV-superinfectie. Hieronder beschrijven wij de pathofysiologie, het ziektebeloop en de behandeling.

HDV maakt gebruik van HBV voor zijn pathogenese

HDV is een defect RNA-virus dat van HBV afhankelijk is voor cellulaire infectie. Door middel van het HBV-oppervlakteantigeeneiwit (HBsAg) kan HDV de levercel binnendringen en daardoor infecteren. Eenmaal in de levercel is HDV in staat tot zelfstandig repliceren. HDV-eiwitten onderdrukken daarbij de replicatie van het HBV, maar niet de productie van het HBsAg. Hierdoor kunnen deze oppervlakte-eiwitten weer gebruikt worden voor het HDV-transport naar en infectie van andere hepatocyten.7,8

De pathogenese van de leverontsteking is onduidelijk. Het lijkt vooral een cellulair gemedieerde reactie met cytotoxische CD4⁺-T-cellen waarbij geïnfecteerde hepatocyten worden opgeruimd en bindweefsel wordt aangemaakt.9

Beloop en diagnostiek HDV

Er zijn 2 typen HDV-infecties: een co-infectie en een superinfectie. Bij een co-infectie leidt een gelijktijdige acute HBV- én HDV-infectie tot acute hepatitis, terwijl superinfectie met HDV plaatsvindt bij een chronisch HBV-geïnfecteerde. Deze superinfectie presenteert zich als een exacerbatie bij een al bestaande HBV-infectie of als een nieuwe hepatitis bij een asymptomatische HBV-drager. Bij een onbekend dragerschap van HBV kan een hepatitis dan foutief geïnterpreteerd worden als een acute HBV-infectie.10

Een chronische infectie met het HDV lijdt tot een ernstiger beloop dan een chronische HBV-mono-infectie. De eerder beschreven discrepantie tussen het lage aantal HBV-DNA-partikels en de hoge transaminasewaarden moeten doen denken aan een HDV-infectie. De diagnose wordt gesteld door bepaling van HDV-antistoffen en detectering van HDV-RNA door middel van PCR.

Preventie en behandeling

Een HDV-infectie kan voorkómen worden door HBV te voorkómen. Dit kan door middel van een goed werkzaam en veilig vaccin tegen HBV dat volgend jaar in het rijksvaccinatieprogramma wordt opgenomen, maar ook door het screenen van mensen in risicogroepen.

Zoals eerder benoemd, is toepassing van peginterferon alfa de enige potentieel curatieve behandeling. Peginterferon alfa is een gemodificeerd natuurlijk cytokine met aspecifieke immuunmodulatoire, antiproliferatieve en antivirale activiteit. Verschillende studies laten een virale respons op peginterferon alfa zien bij 17-45% van de patiënten, waarbij 6 maanden na de behandeling geen HDV-RNA meer detecteerbaar is.2,4,5 Recentelijk is een gerandomiseerde studie gepubliceerd met chronisch HDV-geïnfecteerde patiënten.6 Hierbij liet behandeling met peginterferon alfa gedurende 48 weken bij 25% van de patiënten een klaring van het HDV-RNA zien. Niet altijd is er echter sprake van een totale klaring van het virus waardoor een opvlamming (relaps) met forse activiteit kan optreden.2,6

Vrijwel alle met peginterferon alfa behandelde patiënten hebben bijwerkingen waarbij griepachtige klachten, vermoeidheid, koorts, trombopenie en de aanmaak van auto-antistoffen veel voorkomen.

Conclusie

Bij patiënten met een hepatitis B-virus(HBV)-infectie, en zeker als het gaat om chronisch dragerschap, is het van belang om bij een laag aantal HBV-DNA-partikels en desondanks een forse hepatitis te denken aan een hepatitis D-virus(HDV)-infectie. Gezien de multiculturele samenleving met immigranten uit endemische gebieden en een HDV-prevalentie van 5% onder de HBV-dragers in Nederland, wordt de prevalentie van een dubbelinfectie mogelijk onderschat. De behandeling bestaat uit peginterferon alfa gedurende ten minste 1 jaar met een kans op succesvolle eradicatie van het HDV-RNA bij 17-45% van de patiënten.

Leerpunten

• Van de chronische hepatitis B-patiënten is 5% ook geïnfecteerd met het hepatitis D-virus.

• Bij een chronische hepatitis B-infectie met hoge transaminasewaarden in combinatie met een laag aantal hepatitis B-virus-DNA-partikels moet men denken aan een hepatitis D-virusinfectie.

• Hepatitis D-virus maakt voor zijn pathogenese gebruik van hepatitis B-virus.

• De hepatitis D-virusinfectie geeft een hoog risico op levercirrose, leverfalen en hepatocellulair carcinoom, maar men ziet deze infectie vaak over het hoofd.

• Diagnostiek van hepatitis D geschiedt door middel van het aantonen van hepatitis D-virusantistoffen en detectering van hepatitis D-virus-RNA door middel van PCR.

• Peginterferon alfa is de enige potentieel curatieve behandeling en wordt net als bij hepatitis B gedurende een jaar toegediend. De kans op succesvolle eradicatie van het hepatitis D-virus bedraagt 17-45%.

Uitleg

METAVIR-score Hepatitis activiteit en histologische fibrose kunnen worden gescoord volgens de METAVIR-classificatie: A0 = geen activiteit; A1 = geringe activiteit; A2 = matige activiteit; A3 = ernstige activiteit; F0 = geen portale fibrose; F1 = portale fibrose zonder septa; F2 = portale fibrose met enkele septa; F3 = portale fibrose met veel septa, maar zonder cirrose; F4 = cirrose.