'Good clinicalpractice': noodzaak of mode?

J.M. Keppel Hesselink
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133:2108-11
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 2111.

Het klinisch geneesmiddelenonderzoek in Nederland krijgt in toenemende mate te maken met het fenomeen ‘good clinical practice’: een serie voorschriften die aanvankelijk door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) geformuleerd zijn.1 Zo beschreef prof.dr.A.J.Dunning in NRC Handelsblad van 20 juni 1989 de visitatie van zijn kliniek door inspecteurs van de FDA in verband met een te publiceren geneesmiddelenonderzoek.2 Hij maakte melding van het feit dat bij fouten, gebreken of verzinsels de kliniek op een zwarte lijst kan komen van instituten die geen betrouwbaar onderzoek kunnen leveren. Maar vooral vanuit de farmaceutische industrie wordt de noodzaak om te werken volgens good clinical practice beklemtoond.3

Uit ervaringen opgedaan met collegae werkend binnen academische en perifere ziekenhuizen is gebleken dat velen geen of vreemde gedachten hebben bij het horen van de woorden good clinical practice. Een van de meest onjuiste associaties, een associatie die van tevoren het gesprek over klinisch geneesmiddelenonderzoek negatief kan beïnvloeden, is het idee dat de arts werkend binnen de farmaceutische industrie de collega die in een ziekenhuis werkt, wel eens zal vertellen hoe deze tot goede klinische praktijkvoering kan komen.

Om deze en aanverwante misverstanden uit de wereld te helpen, volgt hier een beknopt overzicht van enkele essentiële kenmerken van good clinical practice met betrekking tot klinisch geneesmiddelenonderzoek. Daar ook hier jargon in de communicatie een grote rol speelt, zullen bepaalde Amerikaanse begrippen nader omschreven worden, gerelateerd aan de context waarbinnen deze begrippen veelal gehanteerd worden.4

Good clinical practice

Good clinical practice is een bepaalde uitvoeringswijze van klinisch geneesmiddelenonderzoek. Studies naar de werkzaamheid en de veiligheid van een bepaald farmacon, verricht volgens deze methode, kunnen gebruikt worden als zogenaamd pivotal evidence. Onder dit begrip wordt (door de FDA) verstaan een sterk bewijs (pivot = spil) voor de werkzaamheid en de veiligheid van een bepaalde therapeutische interventie. Dit bewijs dient verkregen te worden door middel van een adequaat gecontroleerd onderzoek en moet uitgevoerd zijn door gekwalificeerde en wetenschappelijk opgeleide onderzoekers. Good clinical practice is een verzameling voorschriften, ontwikkeld in de V.S. als een reactie op het feit dat in onderzoek soms fraude geconstateerd werd. Er werden bijvoorbeeld patiëntengegevens gegenereerd van patiënten die niet bestonden, of gegevens werden onjuist weergegeven. In een recent overzicht werden enkele voorbeelden gegeven, waarvan het volgende voorbeeld voor zich spreekt.5

Een orthopedisch chirurg die betrokken was bij zes studies naar de effecten van enkele analgetica, kreeg bezoek van de inspecteurs van de FDA. In vier studies werden ernstige tekortkomingen geconstateerd. In de statussen van de patiënten werd niet gevonden dat de patiënten ook daadwerkelijk in de studies geparticipeerd hadden, bovendien ontkenden vele patiënten dit. Bovendien bleek dat bepaalde controles uitgevoerd waren op tijdstippen waarop de patiënten òf in het buitenland waren, òf niet in zijn praktijk opgenomen waren. Diverse patiënten werden in studies opgenomen, terwijl zij volgens de protocollen uitgesloten dienden te worden. Ten slotte bleek hij niet in staat om laboratoriumgegevens te documenteren. In een poging om deze tekortkomingen ongedaan te maken, wierp hij diverse statussen in een zwembad, stak zijn röntgenkamer in brand en liet vroegere employés valse getuigenissen afleggen. Uiteindelijk werd hij veroordeeld tot een gevangenisstraf.

Dit voorbeeld zal vermoedelijk niet zo typerend voor Europa zijn. In de V.S. hebben vele artsen particuliere ondernemingen en sommigen zijn voor een substantieel deel van hun inkomsten afhankelijk van gelden die verkregen worden via het doen van klinisch geneesmiddelenonderzoek. Bij een recent bezoek aan een neurologische privé-kliniek in Miami bleek dat in deze relatief kleine kliniek veel, uiteenlopend klinisch geneesmiddelenonderzoek verricht werd; de gehele infrastructuur van deze kliniek was aangepast aan het gelijktijdig uitvoeren van verscheidene geneesmiddelenonderzoeken. Zo was er een ruime kamer beschikbaar, die gebruikt werd voor het opslaan van de experimentele medicatie en al de ‘case record forms’ en was er een full-time arts aan dit centrum verbonden om de patiënten die opgenomen waren in de trials te documenteren en om het daarbij horende archiveerwerk te verrichten. De voorschriften voor good clinical practice zijn dan ook geformuleerd als een systeem van controle van gegevens en moeten niet gezien worden als een verzameling regels hoe een klinisch geneesmiddelenonderzoek wetenschappelijk dient te worden opgezet.

Good clinical practice zal nooit een garantie kunnen vormen voor wetenschappelijk juist klinisch geneesmiddelenonderzoek. Ook onderzoek verricht volgens deze richtlijnen kan uiteraard falen in het aantonen van de werkzaamheid (of de onwerkzaamheid) van een bepaalde stof, bijvoorbeeld door een onjuiste vraagstelling; tegelijkertijd kan een studie met een uitstekende vraagstelling en prachtige resultaten niet voldoen aan de gestelde normen. Een studie voldoet bijvoorbeeld niet meer, als niet goed gedocumenteerd is waar de niet gebruikte medicatie gebleven is. Om tot de uitspraak ‘het onderzoek is niet betrouwbaar’ te komen hanteren de inspecteurs van de FDA een bepaald kwalitatief scoringssysteem bij de beoordeling van studies. Indien daarbij een grens overschreden wordt, kan een studie geen pivotal evidence meer opleveren. Wel kunnen de resultaten van dergelijk onderzoek dan nog gebruikt worden als ondersteunend bewijs, als zogenaamd supportive evidence. De primaire doelstelling van regels van good clinical practice is vrij eenvoudig: elk feit zoals dat in de ‘case record form’ verschijnt, dient in de oorspronkelijke context (de status van de patiënt) teruggevonden te kunnen worden. De status (en operatiekamerverslagen, laboratoriumuitslagen, e.d.) vormen de zogenaamde raw data. Op deze wijze kunnen fouten worden voorkomen en vergissingen in het overnemen van bepaalde gegevens uit de raw data in de case record form worden opgespoord.

Deze voorschriften zijn thans in bewerking voor Europa. Een commissie van de EEG heeft reeds een concept opgesteld: ‘Good clinical practice for trials on medicinal products in the European community’.6 In het voorwoord van dit ontwerp wordt expliciet de aandacht gevestigd op het feit dat alle partijen die betrokken zijn bij het opzetten van klinisch geneesmiddelenonderzoek samen de verantwoordelijkheid delen en dat deze samenleving dient te geschieden in wederzijds vertrouwen.

De status van de voorschriften

De voorschriften in de V.S. hebben als geheel (nog) geen wettelijke status en zijn gebaseerd op documenten van de FDA (1977).7 Twee delen van deze voorschriften hebben echter wel een wettelijke status in de V.S.: de richtlijnen inzake het opstellen en verkrijgen van de toestemming van de patiënt voor het te verrichten klinische geneesmiddelenonderzoek (‘informed consent’) en de regels inzake de samenstelling van de ethische commissie (‘institutional review boards’).89

Na deze actie van de FDA zijn vergelijkbare regels geformuleerd in verschillende landen van Europa: Frankrijk, de Scandinavische landen, Engeland en de EEG als geheel.

Elementen van de voorschriften

In principe bestaan er vier kernelementen binnen de voorschriften:

– Bescherming van de patiënt volgens de verklaringen van Helsinki (1964), aangepast in Tokio (1975) en Venetië (1983). Deze verklaring is opgesteld door de ‘World Medical Assembly’.10

– Implementatie van standaardprocedures (‘standard operating procedures’).

– Complete archivering van gegevens.

– Documentatie en melding van bijwerkingen.

Om te werken volgens de regels van good clinical trial is een serie van procedures geformuleerd: de standard operating procedures. Deze procedures zijn ontwikkelt als operationalisering van de richtlijnen. In principe worden hierin de verplichtingen beschreven van de sponsor (de industrie die het geneesmiddel ontwikkelt), de monitor (toezichthouder; de afgevaardigde van de farmaceutische industrie en degene die het contact tussen deze industrie en de onderzoeker legt en onderhoudt) en de onderzoeker zelf. Het succes van een klinisch geneesmiddelenonderzoek hangt met name af van het feit of men de standard operating procedures nauwkeurig volgt.

Er zijn standard operating procedures geformuleerd voor:1112

1. Het schrijven van een protocol. 2. De goedkeuring van het protocol, protocolaanpassingen en het ontwerpen van de case record form binnen de firma en tussen monitor en onderzoeker.

3. Het ontwerpen van een informed consent. 4. De toestemmingsprocedure van de ethische commissie.

5. Het melden van bijwerkingen. 6. De procedure van het ‘monitoren’ (toezicht houden) van een trial.

7. Het invullen van een case record form, de verwerking ervan.

In het algemeen wordt nummer 6 van de standard operating procedures als uiterst vitaal opgevat bij het verrichten van een klinisch geneesmiddelenonderzoek volgens voorschriften voor good clinical practice.

Het toezicht op klinisch

Geneesmiddelenonderzoek

In januari 1988 publiceerde de FDA een document met een aantal voorschriften: ‘Guideline for the monitoring of clinical investigations’.13 Hierin kan men informatie vinden over verschillende onderdelen van het toezicht, zoals:

– Het eerste contact tussen onderzoeker en monitor (de ‘pre-investigation visit’).

– De periodieke contacten tussen de onderzoeker en de monitor (de ‘periodic monitor visits’).

– De procedure van het bekijken van de patiëntengegevens en de wijze waarop deze gegevens opgenomen zijn in de case record form.

– Het vastleggen van het bezoek.

Terwijl de samenwerking tussen onderzoeker en monitor voorheen soms een wat speels karakter droeg, betekent het werken volgens richtlijnen voor good clinical trial dat vrij veel geformaliseerd is. Uiteraard blijft er ruimte voor ontspannen contact, dat is uiteindelijk afhankelijk van ieders persoonlijkheidsstructuur. De onderzoeker noch de monitor is echter gewend dat dit contact vrij frequent en vrij gedetailleerd van inhoud zal moeten zijn.

Het eerste effectieve contact tussen onderzoeker en toezichthouder

Natuurlijk hebben de onderzoeker en de monitor al diverse malen over aspecten van het onderzoek gesproken. Als er uiteindelijk een overeenstemming bereikt is, volgt een officieel bezoek, de study initiation visit, met als doelstelling:

a. Met de diverse belanghebbenden van de trial, zoals de apotheker, de verpleegkundige, de assistent-geneeskundige en andere geneeskundige onderzoekers, de relevante documenten doornemen, zoals het protocol, case record form en het informed consent formulier. Ook de procedure van opslaan, verstrekken en administreren van het farmacon dient besproken te worden.

b. Het verkrijgen van enkele noodzakelijke documenten voordat de studie kan beginnen: curriculum vitae en publikatielijst van onderzoekers en geneeskundigen, normale waarden van het laboratorium, een bewijs dat het laboratorium is aangesloten bij een systeem van externe controle, de toestemming van de ethische commissie en samenstelling van de ethische commissie.

c. Inspectie van het klinisch-chemisch laboratorium. Van dit bezoek wordt verslag gemaakt en er wordt gezamenlijk een soort checklist doorgenomen.

Het periodieke bezoek van de toezichthouder

Na de eerste bezoeken, waarbij protocolinhoud en de diverse procedures tijdens de studie besproken zijn, kan het onderzoek beginnen. De toezichthouder heeft daarbij een belangrijke begeleidende rol en zal regelmatig het onderzoekscentrum bezoeken. Vooral bij studies die volgens deze richtlijnen voor good clinical practice geschieden, is deze hulp onontbeerlijk. Alle vragen omtrent onderzoek, medicatie, criteria voor opname in het onderzoek, ernstige bijwerkingen e.d. kunnen met hemhaar besproken worden. De belangrijkste doelstellingen van een periodiek bezoek zijn:

1. Helpen en ondersteunen van de onderzoeker waar mogelijk en noodzakelijk.

2. Controleren of de patiënten volgens de richtlijnen van het protocol toegelaten zijn en behandeld worden.

3. Het controleren op juistheid van het ingevulde case record form: vooral de vergelijking met de patiëntenstatus is belangrijk.

4. Evalueren en vastleggen van bijwerkingen. 5. Evalueren van de frequentie waarmee patiënten in de trial opgenomen worden en eventuele problemen analyseren.

6. Medicatiecontrole ten aanzien van hoeveelheid gebruikte en ongebruikte medicatie, en documentering en archivering ervan.

Redenen om onderzoek te verrichten volgens richtlijnen voor good medical practice

Uit een en ander blijkt dat het doen van klinisch geneesmiddelenonderzoek volgens richtlijnen voor good clinical practice een aanzienlijke taakverzwaring is voor zowel de onderzoeker als de toezichthouder. Er zijn diverse redenen waarom deze richtlijnen toch zinvol zijn.

Onlangs hebben twee inspecteurs van de FDA een samenvatting gegeven van de meest voorkomende fouten en onnauwkeurigheden uit een verzameling van totaal 1953 routinecontroles.5 Daarbij bleek dat er regelmatig deficiënties gevonden werden, nl.:

– Inadequaat ontworpen of ingevuld informed consentformulier (51).

– Inadequate controle op hoeveelheid gebruikte medicatie (26).

– Niet volgen van het protocol (26).

– Niet exact bijgehouden status en case record form (21).

– Status niet beschikbaar (3).

Verder kan dergelijk onderzoek op een zuivere wijze bijdragen aan het ontstaan van consensus binnen de wetenschappelijke en klinische gemeenschap over een bepaalde optimale behandelingsstrategie. Therapeutische interventies worden heden ten dage soms nog gebaseerd op onderzoek, verricht in het verleden, dat de toets der kritiek nu niet meer zou kunnen doorstaan.

Een derde belangrijke reden geldt voor de farmaceutische industrie. Onderzoek dat verloopt volgens richtlijnen voor good clinical practice staat vrijwel altijd op hoog niveau en is dus internationaal te gebruiken, bijvoorbeeld voor het verkrijgen van registraties in vele landen. Op deze wijze wordt het mogelijk mankracht en geld zo economisch verantwoord als mogelijk is, wereldwijd in te zetten. Vroeger werd veel onderzoek dubbel uitgevoerd, met het risico dat men uiteindelijk de beschikking had over veel, matig uitgevoerde studies.

Indien er een dossier ingeleverd wordt met het oogmerk registratie te verkrijgen (vergelijkbaar met het in de V.S. verkrijgen van een zogenaamde ‘new drug application’) binnen één indicatie, zal de FDA minstens twee pivotal studies eisen en eventuele enkele ‘supportive studies’. Natuurlijk moeten in het dossier ook opgenomen zijn allerlei dierexperimentele, toxicologische, farmacokinetische en farmacologische studies, evenals studies waarbij het geneesmiddel getest is bij patiënten met nierfunctiestoornissen, bij bejaarden, etc.

Hoewel uitvoering van onderzoek volgens de richtlijnen voor good clinical practice dus een niet-geringe extra belasting inhoudt, helpen deze richtlijnen bij het ontwerpen en uitvoeren van goed en betrouwbaar klinisch geneesmiddelenonderzoek. Collegae werkzaam binnen de kliniek zullen in het kader van klinisch geneesmiddelenonderzoek in de toekomst intensiever overleg kunnen verwachten met collegae die werkzaam zijn binnen de farmaceutische industrie. Dat dit voor beide partijen een leerschool zal zijn, zal na het bovenstaande hopelijk wat duidelijker geworden zijn.

Literatuur
  1. Nightingale SL, Kelsey FO. Good clinical practice inclinical research. Lancet 1989; i: 1454.

  2. Dunning AJ. Handel en wandel. NRC Handelsblad 1989; 20juni.

  3. Gerlis L. Good clinical practice in clinical research.Lancet 1989; i: 1008-9.

  4. Kessler AD. The regulation of investigational drugs. NEngl J Med 1989; 320: 281-8.

  5. Shapiro MF, Charrow RP. The role of data audits indetecting scientific misconduct. JAMA 1989; 261: 2505-11.

  6. Commission of the European Communities. Good clinicalpractice for trials on medicinal products in the European community.Director-General for internal market and industrial affairs. Voorontwerp.February 1989.

  7. Food and Drug Administration (FDA). Clinicalinvestigations: proposed establishment of regulations on obligations ofsponsors and monitors (Fed Regist 1977; 42; 187: 49612-40). Maryland: FDA,1977.

  8. Protection of human subjects. Code of Federal Regulations21. 1986; 50: 212-9.

  9. Institional Review Boards. Code of Federal Regulations 21.1986; 56: 219-27.

  10. World Medical Assembly. Declaration of Helsinki.Recommendations guiding physicians in biomedical research involving humansubjects. In: Lubsen J, Lang R de. Klinisch geneesmiddelenonderzoek. Utrecht:Bunge, 1987: 195-9.

  11. Gerlis L, Allen ME. The scrip guide to good clinicalpractice. Documenting clinical trials to US FDA requirements. Richmond: PJBPublications, 1987.

  12. Knowles N. Good clinical practice in Europe. Richmond:PJB Publications, 1988.

  13. Food and Drug Administration (FDA). Guideline for themonitoring of clinical investigation (issued under 21 CFR 10.90). Rockville(Maryland): FDA, 1988.

Auteursinformatie

Bayer Nederland B.V., Medische Afdeling, Nijverheidsweg 26, 3640 AB Mijdrecht.

Dr.J.M.Keppel Hesselink, arts-bioloog.

Gerelateerde artikelen

Reacties