Samenvatting
Evidencebased richtlijnen beschrijven de optimale toepassingsvolgorde van de verschillende klassen bloedglucoseverlagende geneesmiddelen (BGVG’s) bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2).
Van de patiënten met DM2 heeft 20-40% een verminderde nierfunctie.
De richtlijnen houden geen rekening met het effect van een verminderde nierfunctie op de toepasbaarheid van individuele BGVG’s.
Een verminderde nierfunctie beïnvloedt niet alleen de farmacokinetiek van BGVG’s, maar ook het glucosemetabolisme.
De beoordeling van de toepasbaarheid van individuele BGVG’s moet niet alleen plaatsvinden aan de hand van de farmacokinetische eigenschappen, maar ook van de klinische ervaring.
Bij patiënten met DM2 en een klaring van 60 ml/min/1,73m2 of meer kunnen alle BGVG’s in de gebruikelijke dosering worden toegepast.
Bij een klaring van minder dan 60 ml/min/1,73m2 zijn bepaalde individuele BGVG’s gecontra-indiceerd, terwijl van anderen de dosering moet worden aangepast.
Een beperkt aantal BGVG’s kan onafhankelijk van de nierfunctie worden gedoseerd.
artikel
Diabetes mellitus type 2 (DM2) is een chronische aandoening met een hoge morbiditeit en mortaliteit. DM2 leidt tot metabole ontregelingen die geassocieerd zijn met macro- en microvasculaire complicaties zoals nierfunctiestoornissen. Van alle patiënten met DM2 heeft 20-40% nierfunctiestoornissen.
Adequate glucoseregulatie verlaagt de kans op micro- en macrovasculaire complicaties.1-5 Diverse richtlijnen geven evidencebased behandeladviezen voor DM2, die in grote mate met elkaar overeenkomen.6-10 Leefstijlmaatregelen vormen de eerste stap, gevolgd door stapsgewijze introductie van verschillende klassen van bloedglucoseverlagende geneesmiddelen (BGVG’s).6-10 De richtlijnen geven echter weinig evidencebased adviezen over de behandeling van DM2 bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Nierfunctiestoornissen beïnvloeden het glucose-metabolisme en de farmacokinetiek – renale klaring, absorptie, distributie en niet-renale klaring – van BGVG’s.11,12 De farmacokinetische eigenschappen kunnen verschillen voor de individuele middelen binnen één klasse van BGVG’s. Of een bepaald BGVG bij een patiënt met DM2 en een verminderde nierfunctie toegepast kan worden en zo ja, in welke dosering, moet daarom per individueel middel beoordeeld worden op basis van farmacokinetische eigenschappen en klinische ervaring.
In de praktijk wordt voor de toepasbaarheid van geneesmiddelen bij patiënten met verminderde nierfunctie vaak gebruik gemaakt van de productspecificaties (‘Summary of product characteristics’; SPC), het Farmacotherapeutisch Kompas of de G-standaard. De adviezen in deze bronnen zijn vaak weinig concreet of achterhaald door nieuwe studies. In dit overzichtsartikel bespreken wij de farmacokinetiek van en klinische ervaring met alle in Nederland en België verkrijgbare individuele BGVG’s. Wij laten insuline in dit artikel buiten beschouwing aangezien insuline op geleide van de bloedglucosewaarden bij elke nierfunctie gegeven kan worden.13 Op basis van deze informatie en de plaats van de betreffende middelen in de richtlijnen komen wij tot een concrete aanbeveling voor de behandeling van DM2 bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Literatuuronderzoek
De volgorde waarin de verschillende klassen BGVG’s moeten worden toegepast, staat in de meest recente richtlijnen van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG),6 het National Institute for Health and Care Excellence (NICE),7,8 en de American Diabetes Association (ADA).9,10 Voor elk middel dat in deze richtlijnen wordt genoemd hebben wij de SPC-tekst geraadpleegd en de farmacokinetische eigenschappen en klinische studies bij patiënten met nierfunctiestoornissen nagezocht in de Medline-database (tabel 1 en 2).
Alle artikelen die farmacokinetische analyses van BGVG’s beschreven werden op relevantie beoordeeld op basis van titel en abstract. Ook alle artikelen die de toepassing van BGVG’s bij patiënten met een verminderde nierfunctie beschreven werden na beoordeling op relevantie in dit artikel betrokken. De referenties van deze artikelen werden vervolgens nagekeken op aanvullende bruikbare artikelen (figuur).
Voor de stadiëring van nierfunctie hanteerden wij de ‘Kidney disease outcomes quality initiative’(KDOQI)-classificatie.14 Om praktische redenen adviseren wij voor het bepalen van de nierfunctie uit te gaan van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) berekend met de ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-formule.14
Overzicht glucoseverlagende middelen
Biguaniden
Metformine is in alle richtlijnen de eerste keus voor de medicamenteuze behandeling van DM2.6-10 Doordat metformine voor 90% onveranderd renaal wordt uitgescheiden, leidt nierinsufficiëntie tot toegenomen plasmaspiegels.15-19
Volgens de SPC is metformine gecontra-indiceerd bij wat de SPC ‘verminderde nierfunctie’ noemt (dit wordt niet nader gespecificeerd). Biguanidegebruik bij nierfunctiestoornissen wordt in verband gebracht met een verhoogde kans op lactaatacidose. Dit is gebaseerd op ervaringen met fenformine, een biguanide die daarom in 1977 van de markt is gehaald.20-22 Metformine interfereert echter, in tegenstelling tot fenformine, niet met de Cori-cyclus (dit is de cyclus waarin lactaat, uitgescheiden door spieren, in de lever weer wordt omgezet in glucose).23 Volgens een Cochrane-review werd geen lactaatacidose gerapporteerd gedurende 70.490 patiëntenjaren metforminegebruik.20 In observationele studies werd ook geen verhoogd risico op lactaatacidose gezien bij patiënten met een eGFR tot 20 ml/min/1,73m2.24-26 Verder was in bijna alle gerapporteerde gevallen van metformine-geassocieerde lactaatacidose een uitlokkende factor aanwezig, zoals sepsis of ondervulling.27-29 Goede studies over het gebruik van metformine bij een eGFR < 20 ml/min/1,73m2 ontbreken.
Wij adviseren derhalve bij een eGFR van 45-60 ml/min/1,73m2 een maximale dosis van 1500 mg metformine per dag en bij een eGFR van 30-44 ml/min/1,73m2 850 mg/dag. Bij een eGFR < 30 ml/min/1,73m2 adviseren wij geen metformine te geven. Metformine dient tijdelijk gestopt te worden in geval van een intercurrente ziekte (tabel 3).
Sulfonylureumderivaten
Alle richtlijnen adviseren sulfonylureumderivaten voor te schrijven als de HbA1c-waarde onvoldoende daalt met metformine alleen.6-10 Gliclazide en gliquidon worden vrijwel geheel hepatisch gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten en via gal en urine uitgescheiden.30-33 Tolbutamide, glimepiride en glibenclamide worden hepatisch gemetaboliseerd tot deels actieve metabolieten, die renaal worden uitgescheiden.34-40
Volgens de SPC is nierinsufficiëntie geen contra-indicatie voor het gebruik van gliquidon en is gliclazide alleen gecontra-indiceerd bij ernstige nierfunctiestoornissen. Een observationele studie met 2 jaar follow-up liet zien dat ernstige hypoglykemieën zeer zeldzaam zijn bij gliclazide gebruik, zelfs bij patiënten met een klaring tot 20ml/min/1,73m2.41 Ook tijdens vasten lijkt het gebruik van gliclazide veilig te zijn.42 De SPC van tolbutamide vermeldt dat bij nierfunctiestoornissen extra aandacht aan de dosering moet worden geschonken. Er zijn geen grote klinische studies waarin tolbutamide wordt voorgeschreven aan patiënten met nierfunctiestoornissen. De SPC adviseert om bij ernstige nierfunctiestoornissen geen glimepiride te geven. Studies laten zien dat patiënten met nierfunctiestoornissen een verhoogde kans op hypoglykemieën hebben en met minder glimepiride toekunnen.35,43 Met een startdosering van 1 mg en titratie op geleide van bloedglucosewaarden werd glimepiride goed verdragen.35
Volgens de SPC is glibenclamide gecontra-indiceerd bij een verminderde nierfunctie. Glibenclamide wordt bij nierinsufficiëntie versneld gemetaboliseerd door de toegenomen vrije fractie.44 Vanwege de vertraagde renale klaring van de actieve metabolieten, en daarmee toegenomen kans op hypoglykemieën, moet men voorzichtig zijn met glibenclamide bij patiënten met een verminderde nierfunctie.36,38,45,46
Wij adviseren om aan patiënten met een eGFR < 60 ml/min/1,73m2 alleen gliclazide of gliquidon voor te schrijven. De dosering van gliclazide en gliquidon hoeft niet aangepast te worden aan de nierfunctie. Wel valt te overwegen om met een lagere dosering te starten bij patiënten met een eGFR < 30 ml/min/1,73m2 (zie tabel 3).
‘Glucagon-like peptide 1’-receptoragonisten
In de NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ worden GLP-1-agonisten pas overwogen als metformine, een sulfonylureumderivaat of insuline niet kunnen worden toegepast.6 De NICE-richtlijn adviseert GLP-1-agonisten voor te schrijven aan obese patiënten als leefstijladviezen, metformine en sulfonylureumderivaten onvoldoende daling van de HbA1c-waarde hebben gegeven.7,8 In de ADA-richtlijn worden de GLP-1-agonisten genoemd na metformine, maar sulfonylureumderivaten of insuline hebben de voorkeur.9,10 Dit zijn overigens relatief nieuwe middelen waarvan de effecten op lange termijn nog onbekend zijn.
In Nederland worden de GLP-1-analogen alleen vergoed bij patiënten met een BMI > 35 kg/m2. De huidig beschikbare GLP-1-agonisten zijn exenatide en liraglutide. Exenatide wordt glomerulair gefiltreerd en in de tubuli enzymatisch afgebroken.47 Liraglutide wordt onafhankelijk van de nierfunctie en leverfunctie gemetaboliseerd door dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) en endopeptidases.48-50
De SPC van exenatide adviseert voorzichtigheid bij het ophogen van de dosering bij een eGFR van 30-50 ml/min/1,73m2. Exenatide wordt afgeraden bij een eGFR < 30 ml/min/1,73m2. In een farmacokinetische studie was de exenatideklaring tot 36% verminderd en de plasmaconcentratie tot anderhalf maal verhoogd bij patiënten met een eGFR van 31-50 ml/min/1,73m2. Bij hemodialysepatiënten was de klaring zelfs 84% verminderd en traden gastro-intestinale bijwerkingen op.51
De SPC van liraglutide raadt gebruik af bij een eGFR < 60 ml/min/1,73m2, gezien de beperkte ervaring bij patiënten met deze verlaagde nierfunctie. De plasmaspiegel van liraglutide was bij patiënten met nierinsufficiëntie in stadium 2-5 respectievelijk 35%, 19%, 29% en 30% lager dan bij controles.49 Een verminderde nierfunctie ging niet gepaard met meer bijwerkingen.49,52
Wij zijn van mening dat liraglutide onafhankelijk van de nierfunctie gedoseerd kan worden. Gezien het ontbreken van langetermijngegevens is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een eGFR < 30 ml/min/1,73m2 (zie tabel 3).53 De maximale dosering exenatide moet worden verlaagd bij een eGFR van 30-60 ml/min/1,73m2. Bij een eGFR < 30 ml/min/1,73m2 adviseren wij geen exenatide te geven (zie tabel 3).
Dipeptidylpeptidase-4-remmers
In de NHG-standaard worden DPP-4-remmers pas overwogen als metformine, sulfonylureumderivaten of insuline niet kunnen worden toegepast.6 Net als de GLP-1-agonisten zijn dit relatief nieuwe middelen waarvan de effecten op lange termijn nog onbekend zijn. In de NICE-richtlijn worden DPP-4-remmers geadviseerd als alleen metformine onvoldoende daling van het HbA1c geeft en de patiënt een verhoogde kans heeft op hypoglykemieën of sulfonylureumderivaten niet verdraagt.7,8 DPP-4-remmers kunnen ook als derdelijnstherapie aan metformine en een sulfonylureumderivaat worden toegevoegd.7,8 Volgens de ADA-richtlijn kunnen DPP-4-remmers worden toegevoegd als metformine onvoldoende HbA1c-daling geeft of als derdelijnstherapie.9,10
Van de DPP-4-remmers worden sitagliptine, vildagliptine en saxagliptine vooral renaal uitgescheiden.54-58 Linagliptine wordt voor 85% fecaal en voor 5% renaal uitgescheiden.59,60
De SPC van sitagliptine raadt aan om bij een geringe nierinsufficiëntie (eGFR 30-50 ml/min/1,73m2) de dosering te verlagen naar 50 mg per dag. Bij een eGFR < 30 ml/min/1,73m2 en bij patiënten die van dialyse afhankelijk zijn, wordt een dosering van 25 mg per dag geadviseerd. Voor sitagliptine geldt dat naarmate de nierfunctie afneemt, de plasmaconcentratie van sitagliptine stijgt.61 In 2 studies werd sitagliptine in aangepaste doseringen goed verdragen, zowel door patiënten met verschillende stadia van nierinsufficiëntie als door dialysepatiënten.62,63
Voor vildagliptine adviseert de SPC om bij patiënten met een eGFR < 50ml/min/1,73m2 de dagdosering te verlagen naar 50 mg. In verschillende studies werd 50 mg vildagliptine voorgeschreven aan patiënten met een eGFR tot < 30 ml/min/1,73m2 en zelfs aan dialysepatiënten, in periodes oplopend tot 1 jaar. Bij deze patiënten werd geen significante toename van bijwerkingen gezien vergeleken met de placebogroep.64-67
De SPC van saxagliptine raadt aan bij een licht tot ernstig verminderde nierfunctie de dagdosering te verlagen naar 2,5 mg. Door gebrek aan klinische ervaring wordt geadviseerd voorzichtig te zijn met saxagliptine bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen. Saxagliptine wordt niet geadviseerd bij dialysepatiënten. In één studie nam bij patiënten met een eGFR < 30 ml/min/1,73m2 de ‘area under the curve’ (AUC) meer dan 100% en de concentratie metabolieten meer dan 300% toe ten opzichte van gezonde controles.68 In een andere studie werd 2,5 mg saxagliptine gedurende 52 weken gegeven aan patiënten met een eGFR < 30 ml/min/1,73m2, inclusief hemodialysepatiënten. In deze studie was er geen verschil in bijwerkingen tussen saxagliptine en placebo.69
De dosis van linagliptine hoeft volgens de SPC niet aangepast te worden bij nierfunctiestoornissen. Uit onderzoek is gebleken dat een eGFR < 30 ml/min/1,73m2 geen invloed heeft op de serumconcentratie van linagliptine.70,71 Ook bij deze eGFR is linagliptine effectief en veilig toepasbaar.72
DPP-4-remmers lijken dus veilig toepasbaar bij patiënten met nierinsufficiëntie. Wel is ons advies om bij een eGFR < 60 ml/min/1,73m2 de maximale dosering van sitagliptine, vildagliptine en saxagliptine te verlagen (zie tabel 3). De dosering van linagliptine hoeft niet te worden aangepast aan de nierfunctie.
Meglitiniden
Repaglinide wordt in alle richtlijnen geadviseerd bij patiënten die onvoldoende behandeld kunnen worden met metformine of sulfonylureumderivaten.6-10
Repaglinide wordt vrijwel volledig hepatisch gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.73,74 In de SPC-tekst wordt geadviseerd repaglinide voorzichtig te titreren bij patiënten met een nieraandoening. Bij patiënten met een eGFR < 30 ml/min/1,73m2 en hemodialysepatiënten is er ondanks een toename van de halfwaardetijd en de AUC geen toename van het aantal hypoglykemische episodes.75,76 Repaglinide is veilig toepasbaar bij elke vorm van verminderde nierfunctie, waarbij opvalt dat een lagere dosering volstaat naarmate de nierfunctie afneemt.77
Op grond van bovenstaande gegevens kan repaglinide bij elk stadium van nierfunctiestoornis worden voorgeschreven. (zie tabel 3). Bij patiënten met een eGFR < 30 ml/min/1,73m2 kan meestal met lagere doseringen worden volstaan.
Alfa-glucosidaseremmers
Acarbose wordt in de richtlijnen hooguit aanbevolen bij intolerantie voor andere middelen.6-10 Acarbose wordt voor 2% geabsorbeerd.78 Geabsorbeerd acarbose wordt vrijwel geheel renaal geklaard.78 Dit middel is volgens de SPC gecontra-indiceerd bij een eGFR < 25 ml/min/1,73m2. Vanwege deze mogelijke stapeling bij nierinsufficiëntie en beperkte klinische data adviseren wij om acarbose niet te gebruiken bij patiënten met een eGFR < 30 ml/min/1,73m2 (zie tabel 3).
Thiazolidinedionen
De NHG-standaard adviseert pioglitazon pas toe te voegen als metformine, sulfonylureumderivaten en insuline onvoldoende effectief zijn.6 De NICE-richtlijn adviseert toevoeging van thiazolidinedionen aan metformine en een sulfonylureumderivaat bij patiënten die geen insuline kunnen gebruiken.7,8 Volgens de ADA-richtlijn kunnen thiazolidinedionen worden voorgeschreven als metformine niet wordt verdragen, of ze kunnen als tweede- of derdelijnstherapie aan metformine en/of een sulfonylureumderivaat worden toegevoegd.9,10
Pioglitazon wordt vrijwel volledig hepatisch gemetaboliseerd tot deels actieve metabolieten, die grotendeels met de gal worden uitgescheiden.79,80 Bij een verminderde nierfunctie neemt de vrije fractie en daardoor de metabolisering toe en nemen de AUC en de maximale concentratie af.81,82 De farmacokinetiek verandert echter niet significant zolang de eGFR boven 30 ml/min/1,73m2 blijft.81,82 In een studie met patiënten met een eGFR tot 4 ml/min/1,73m2 werd geen toename van de bijwerkingen gezien.81 Pioglitazon kan dus bij elke mate van nierinsufficiëntie worden voorgeschreven (zie tabel 3).
Conclusie
DM2 en verminderde nierfunctie komen vaak samen voor, een gegeven waar veel diabetesrichtlijnen onvoldoende rekening mee houden. Er is toenemend bewijs dat een goede glucoseregulatie ook bij een verminderde nierfunctie van belang is.5 In dit artikel geven wij de huidige inzichten weer, met evidencebased handvaten voor de behandeling van patiënten met DM2 en een verminderde nierfunctie. Voor dit artikel verzamelden wij farmacokinetische kenmerken van en klinische ervaring met individuele BGVG’s bij patiënten met DM2 en een verminderde nierfunctie. Op basis van deze gegevens geven wij concrete aanbevelingen over de toepasbaarheid en dosering van deze individuele BGVG’s (zie tabel 3).
Onze adviezen komen grotendeels overeen met de ‘Kidney disease outcomes quality initiative’-richtlijn en voor zover gegeven in de nieuwe NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’.6,13 Voor de volgorde van toepassing van de BGVG’s bij patiënten met DM2 en een verminderde nierfunctie adviseren wij de volgorde van medicatieklassen aan te houden zoals in de richtlijnen aanbevolen. Wel dient men rekening te houden met de keuze en dosering van individuele middelen binnen een klasse van BGVG’s (zie tabel 3). Daarnaast is het goed om te bedenken dat door een verminderde klaring een lagere dosering van een BGVG hetzelfde effect op de bloedglucosewaarde kan hebben als een hogere dosering bij patiënten met een niet-afwijkende nierfunctie. Voorts is nierinsufficiëntie vaak een progressieve aandoening en daarom moet regelmatig gecontroleerd worden of dosisaanpassing noodzakelijk is.
Onze benadering heeft een aantal nadelen. Ten eerste hebben wij aangenomen dat de optimale volgorde van BGVG’s bij patiënten met een verminderde nierfunctie gelijk is aan die bij patiënten met een niet-afwijkende nierfunctie. Een recente studie bij patiënten die een niertransplantatie hadden ondergaan suggereert dat insulinebehandeling, in de vroege fase na de transplantatie, diabetescomplicaties op de lange termijn kan voorkomen en dat er dus een andere volgorde in de toepassing van bloedglucoseverlagende middelen gewenst is.83
Ten tweede hebben wij de KDOQI-classificatie gebruikt om de toepasbaarheid van de BGVG’s te beschrijven.13 Deze stadiëring is getrapt en zegt iets over de prognose van een patiënt, terwijl het effect van nierfunctie op farmacokinetiek gradueel is. Uit praktische overwegingen hebben wij toch dezelfde stadiëring gebruikt.
Met het toenemen van het aantal patiënten met DM2 en een nierfunctiestoornis zal de komende jaren de optimale behandeling van deze groep patiënten steeds meer aandacht krijgen. Deze behandeling bestaat niet alleen uit het optimaliseren van de bloedglucoseregulatie, maar ook uit leefstijladviezen en strikt cardiovasculair risicomanagement. Naast de keuze en volgorde van toepassen van BGVG’s zullen ook de streefwaarden van de behandeling onder de loep genomen moeten worden.84
Leerpunten
Verschillende diabetesrichtlijnen beschrijven de volgorde voor toepassing van de verschillende klassen bloedglucoseverlagende geneesmiddelen (BGVG’s) bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2).
Bij 20-40% van de patiënten met DM2 is de nierfunctie verminderd, wat de toepasbaarheid van bepaalde BGVG’s beïnvloedt.
Metformine kan tot een klaring van 30 ml/min/1,73m2 in aangepaste dosering worden gebruikt bij patiënten met DM2 zonder dat dit de kans op lactaatacidose verhoogt.
Van de sulfonylureumderivaten en meglitiniden kunnen gliclazide en repaglinide onafhankelijk van de nierfunctie worden gedoseerd.
Ook liraglutide en linagliptine kunnen onafhankelijk van de nierfunctie worden gedoseerd.
Voor de overige BGVG’s geldt dat hun maximale dosis en toepasbaarheid afhankelijk is van de nierfunctie.
Literatuur
Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-72 Medline. doi:10.1056/NEJMoa0802987
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359:1577-89 Medline. doi:10.1056/NEJMoa0806470
Schernthaner G, Ritz E, Schernthaner GH. Strict glycaemic control in diabetic patients with CKD or ESRD: beneficial or deadly? Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2044-7 Medline. doi:10.1093/ndt/gfq199
Bilous R. Microvascular disease: what does the UKPDS tell us about diabetic nephropathy? Diabet Med. 2008;25(Suppl 2):25-9 Medline. doi:10.1111/j.1464-5491.2008.02496.x
Zoungas S, Chalmers J. Diabetes: glycemic control and outcomes in people with diabetes and CKD. Nat Rev Nephrol. 2012;8:133-4 Medline. doi:10.1038/nrneph.2012.18
Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, et al. NHG -Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet. 2013;56:512-25.
National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes: The management of type 2 diabetes (NICE clinical guideline 87). Londen: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2009.
Centre for Clinical Practice. Type 2 diabetes: newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes. Londen: National Institute for Health and Clinical Excellence 2009.
American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2012. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-63 Medline.
Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2012;55:1577-96 Medline. doi:10.1007/s00125-012-2534-0
Rigalleau V, Gin H. Carbohydrate metabolism in uraemia. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2005;8:463-9 Medline. doi:10.1097/01.mco.0000172590.32564.b9
Alvestrand A. Carbohydrate and insulin metabolism in renal failure. Kidney Int Suppl. 1997;62:S48-52 Medline.
National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 Update. Am J Kidney Dis. 2012;60:850-86 Medline. doi:10.1053/j.ajkd.2012.07.005
National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(Suppl 1):S1-266 Medline.
Graham GG, Punt J, Arora M, et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 2011;50:81-98 Medline. doi:10.2165/11534750-000000000-00000
Tucker GT, Casey C, Phillips PJ, Connor H, Ward JD, Woods HF. Metformin kinetics in healthy subjects and in patients with diabetes mellitus. Br J Clin Pharmacol. 1981;12:235-46 Medline.
Harrower AD. Pharmacokinetics of oral antihyperglycaemic agents in patients with renal insufficiency. Clin Pharmacokinet. 1996;31:111-9 Medline. doi:10.2165/00003088-199631020-00003
Scheen AJ. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 1996;30:359-71 Medline. doi:10.2165/00003088-199630050-00003
Pentikäinen PJ, Neuvonen PJ, Penttila A. Pharmacokinetics of metformin after intravenous and oral administration to man. Eur J Clin Pharmacol. 1979;16:195-202 Medline. doi:10.1007/BF00562061
Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):1-232.
Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care. 2011;34:1431-7 Medline. doi:10.2337/dc10-2361
Assan R, Heuclin C, Girard JR, LeMaire F, Attali JR. Phenformin-induced lactic acidosis in diabetic patients. Diabetes. 1975;24:791-800 Medline. doi:10.2337/diab.24.9.791
Tahrani AA, Varughese GI, Scarpello JH, Hanna FW. Metformin, heart failure, and lactic acidosis: is metformin absolutely contraindicated? BMJ. 2007;335:508-12 Medline. doi:10.1136/bmj.39255.669444.AE
Ekstrom N, Schioler L, Svensson AM, et al. Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register. BMJ Open. 2012;2:e001076. doi:10.1136/bmjopen-2012-001076
Rachmani R, Slavachevski I, Levi Z, Zadok B, Kedar Y, Ravid M. Metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: reconsideration of traditional contraindications. Eur J Intern Med. 2002;13:428-33 Medline. doi:10.1016/S0953-6205(02)00131-0
Duong JK, Roberts DM, Furlong TJ, et al. Metformin therapy in patients with chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2012;14:963-5 Medline. doi:10.1111/j.1463-1326.2012.01617.x
Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S, Jick SS, Meier CR. Metformin, sulfonylureas, or other antidiabetes drugs and the risk of lactic acidosis or hypoglycemia: a nested case-control analysis. Diabetes Care. 2008;31:2086-91 Medline. doi:10.2337/dc08-1171
Arroyo D, Melero R, Panizo N, et al. Metformin-associated acute kidney injury and lactic acidosis. Int J Nephrol. 2011;749653. doi:10.4061/2011/749653
Bruijstens LA, van Luin M, Buscher-Jungerhans PM, Bosch FH. Reality of severe metformin-induced lactic acidosis in the absence of chronic renal impairment. Neth J Med. 2008;66:185-90 Medline.
Kopitar Z. Human pharmacokinetics and metabolism of 14C-labeled gliquidone (AR-DF 26). Arzneimittelforschung. 1975;25:1455-60 Medline.
Campbell DB, Adriaenssens P, Hopkins YW, Gordon B, Williams JRB. Pharmacokinetics and metabolism of gliclazide: a review. Proceedings of International Symposium 1979;5:71-82.
Campbell DB, Gordon BH, Ings RMJ, Beaufils M. Meyrier A, et al. The effects of renal disease on the pharmacokinetics of gliclazide in diabetic patients. Br J Clin Pharmacol. 1986;21:572-3.
Oida T, Yoshida K, Kagemoto A, Sekine Y, Higashijima T. The metabolism of gliclazide in man. Xenobiotica. 1985;15:87-96 Medline. doi:10.3109/00498258509045338
Nelson E. Rate of Metabolism of Tolbutamide in Test Subjects with Liver Disease Or with Impaired Renal Function. Am J Med Sci. 1964;248:657-9 Medline. doi:10.1097/00000441-196412000-00004
Rosenkranz B, Profozic V, Metelko Z, Mrzljak V, Lange C, Malerczyk V. Pharmacokinetics and safety of glimepiride at clinically effective doses in diabetic patients with renal impairment. Diabetologia. 1996;39:1617-24 Medline. doi:10.1007/s001250050624
Holstein A, Plaschke A, Hammer C, Egberts EH. Characteristics and time course of severe glimepiride- versus glibenclamide-induced hypoglycaemia. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59:91-7 Medline.
Pearson JG, Antal EJ, Raehl CL, et al. Pharmacokinetic disposition of 14C-glyburide in patients with varying renal function. Clin Pharmacol Ther. 1986;39:318-24 Medline. doi:10.1038/clpt.1986.46
Feldman JM. Glyburide: a second-generation sulfonylurea hypoglycemic agent. History, chemistry, metabolism, pharmacokinetics, clinical use and adverse effects. Pharmacotherapy. 1985;5:43-62 Medline.
Rupp W, Christ O, Heptner W. Resorption, ausscheidung und metabolismus nach intravenoser und oraler gabe von HB 419-14C an menschen. Arzneimittelforschung. 1969;19:1428-34 Medline.
Christ OE, Heptner W, Rupp W. Investigations of absorption, excretion and metabolism in man after administration of 14C-labelled HB 419. Horm Metab Res. 1969;1(suppl):149-53.
Drouin P, Standl E, Diamicron MR. Study Group. Gliclazide modified release: results of a 2-year study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2004;6:414-21 Medline. doi:10.1111/j.1462-8902.2004.00404.x
Aravind SR, Al Tayeb K, Ismail SB, et al. Hypoglycaemia in sulphonylurea-treated subjects with type 2 diabetes undergoing Ramadan fasting: a five-country observational study. Curr Med Res Opin. 2011;27:1237-42 Medline. doi:10.1185/03007995.2011.578245
Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest. 2004;34:535-42 Medline. doi:10.1111/j.1365-2362.2004.01381.x
Jonsson A, Rydberg T, Sterner G, Melander A. Pharmacokinetics of glibenclamide and its metabolites in diabetic patients with impaired renal function. Eur J Clin Pharmacol. 1998;53:429-35 Medline. doi:10.1007/s002280050403
Brier ME, Bays H, Sloan R, Stalker DJ, Welshman I, Aronoff GR. Pharmacokinetics of oral glyburide in subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus and renal failure. Am J Kidney Dis. 1997;29:907-11 Medline. doi:10.1016/S0272-6386(97)90465-0
Krepinsky J, Ingram AJ, Clase CM. Prolonged sulfonylurea-induced hypoglycemia in diabetic patients with end-stage renal disease. Am J Kidney Dis. 2000;35:500-5 Medline. doi:10.1016/S0272-6386(00)70204-6
Copley K, McCowen K, Hiles R, Nielsen LL, Young A, Parkes DG. Investigation of exenatide elimination and its in vivo and in vitro degradation. Curr Drug Metab. 2006;7:367-74 Medline. doi:10.2174/138920006776873490
Malm-Erjefalt M, Bjornsdottir I, Vanggaard J, et al. Metabolism and excretion of the once-daily human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in healthy male subjects and its in vitro degradation by dipeptidyl peptidase IV and neutral endopeptidase. Drug Metab Dispos. 2010;38:1944-53 Medline. doi:10.1124/dmd.110.034066
Jacobsen LV, Hindsberger C, Robson R, Zdravkovic M. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the GLP-1 analogue liraglutide. Br J Clin Pharmacol. 2009;68:898-905 Medline. doi:10.1111/j.1365-2125.2009.03536.x
Flint A, Nazzal K, Jagielski P, Hindsberger C, Zdravkovic M. Influence of hepatic impairment on pharmacokinetics of the human GLP-1 analogue, liraglutide. Br J Clin Pharmacol. 2010;70:807-14 Medline. doi:10.1111/j.1365-2125.2010.03762.x
Linnebjerg H, Kothare PA, Park S, et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of exenatide. Br J Clin Pharmacol. 2007;64:317-27 Medline. doi:10.1111/j.1365-2125.2007.02890.x
Davidson JA, Brett J, Falahati A, Scott D. Mild renal impairment and the efficacy and safety of liraglutide. Endocr Pract. 2011;17:345-55 Medline. doi:10.4158/EP10215.OR
Kaakeh Y, Kanjee S, Boone K, Sutton J. Liraglutide-induced acute kidney injury. Pharmacotherapy. 2012;32:e7-11 Medline. doi:10.1002/PHAR.1014
Herman GA, Stevens C, Van Dyck K, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sitagliptin, an inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, in healthy subjects: results from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies with single oral doses. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:675-88 Medline. doi:10.1016/j.clpt.2005.09.002
Vincent SH, Reed JR, Bergman AJ, et al. Metabolism and excretion of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor [14C]sitagliptin in humans. Drug Metab Dispos. 2007;35:533-8 Medline. doi:10.1124/dmd.106.013136
He H, Tran P, Yin H, et al. Absorption, metabolism, and excretion of [14C]vildagliptin, a novel dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, in humans. Drug Metab Dispos. 2009;37:536-44 Medline. doi:10.1124/dmd.108.023010
Fura A, Khanna A, Vyas V, et al. Pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor saxagliptin in rats, dogs, and monkeys and clinical projections. Drug Metab Dispos. 2009;37:1164-71 Medline. doi:10.1124/dmd.108.026088
He YL, Sabo R, Campestrini J, et al. The influence of hepatic impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) inhibitor vildagliptin. Eur J Clin Pharmacol. 2007;63:677-86 Medline. doi:10.1007/s00228-007-0312-6
Blech S, Ludwig-Schwellinger E, Grafe-Mody EU, Withopf B, Wagner K. The metabolism and disposition of the oral dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, linagliptin, in humans. Drug Metab Dispos. 2010;38:667-78 Medline. doi:10.1124/dmd.109.031476
Heise T, Graefe-Mody EU, Huttner S, Ring A, Trommeshauser D, Dugi KA. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of multiple oral doses of linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in male type 2 diabetes patients. Diabetes Obes Metab. 2009;11:786-94 Medline. doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01046.x
Bergman AJ, Cote J, Yi B, et al. Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Diabetes Care. 2007;30:1862-4 Medline. doi:10.2337/dc06-2545
Chan JC, Scott R, Arjona Ferreira JC, et al. Safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency. Diabetes Obes Metab. 2008;10:545-55 Medline. doi:10.1111/j.1463-1326.2008.00914.x
Arjona Ferreira JC, Corry D, Mogensen CE, et al. Efficacy and safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and ESRD receiving dialysis: a 54-week randomized trial. Am J Kidney Dis. 2013;61:579-87 Medline. doi:10.1053/j.ajkd.2012.11.043
Lukashevich V, Schweizer A, Shao Q, Groop PH, Kothny W. Safety and efficacy of vildagliptin versus placebo in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment: a prospective 24-week randomized placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2011;13:947-54 Medline. doi:10.1111/j.1463-1326.2011.01467.x
Kothny W, Shao Q, Groop PH, Lukashevich V. One-year safety, tolerability and efficacy of vildagliptin in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment. Diabetes Obes Metab. 2012;14:1032-9 Medline. doi:10.1111/j.1463-1326.2012.01634.x
Ito M, Abe M, Okada K, et al. The dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor vildagliptin improves glycemic control in type 2 diabetic patients undergoing hemodialysis. Endocr J. 2011;58:979-87 Medline. doi:10.1507/endocrj.EJ11-0025
He YL, Kulmatycki K, Zhang Y, et al. Pharmacokinetics of vildagliptin in patients with varying degrees of renal impairment. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013;51:693-703 Medline. doi:10.5414/CP201885
Boulton DW, Li L, Frevert EU, et al. Influence of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of saxagliptin. Clin Pharmacokinet. 2011;50:253-65 Medline. doi:10.2165/11584350-000000000-00000
Nowicki M, Rychlik I, Haller H, et al. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment: a randomised controlled 52-week efficacy and safety study. Int J Clin Pract. 2011;65:1230-9 Medline. doi:10.1111/j.1742-1241.2011.02812.x
Friedrich C, Emser A, Woerle HJ, Graefe-Mody U. Renal Impairment Has No Clinically Relevant Effect on the long-term exposure of linagliptin in patients with type 2 diabetes. Am J Ther. 2013;20:618-21 Medline. doi:10.1097/MJT.0b013e31826232dc
Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A, et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetes Obes Metab. 2011;13:939-46 Medline. doi:10.1111/j.1463-1326.2011.01458.x
McGill JB, Sloan L, Newman J, et al. Long-term efficacy and safety of linagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care. 2013;36:237-44 Medline. doi:10.2337/dc12-0706
van Heiningen PN, Hatorp V, Kramer Nielsen K, et al. Absorption, metabolism and excretion of a single oral dose of (14)C-repaglinide during repaglinide multiple dosing. Eur J Clin Pharmacol. 1999;55:521-5 Medline. doi:10.1007/s002280050667
Nielsen K, Bjørnsdottir I, Andersen JV, Thomsen MS, Hansen KT. Pharmacokinetics and metabolism of 14C-repaglinide after a single oral dose to healthy Japanese and Caucasian males. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:88.
Marbury TC, Ruckle JL, Hatorp V, et al. Pharmacokinetics of repaglinide in subjects with renal impairment. Clin Pharmacol Ther. 2000;67:7-15 Medline. doi:10.1067/mcp.2000.103973
Schumacher S, Abbasi I, Weise D, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of repaglinide in patients with type 2 diabetes and renal impairment. Eur J Clin Pharmacol. 2001;57:147-52 Medline. doi:10.1007/s002280100280
Hasslacher C; Multinational Repaglinide Renal Study Group. Safety and efficacy of repaglinide in type 2 diabetic patients with and without impaired renal function. Diabetes Care. 2003;26:886-91 Medline. doi:10.2337/diacare.26.3.886
Ahr HJ, Boberg M, Krause HP, et al. Pharmacokinetics of acarbose. Part I: Absorption, concentration in plasma, metabolism and excretion after single administration of [14C]acarbose to rats, dogs and man. Arzneimittelforschung. 1989;39:1254-60 Medline.
Eckland DA, Danhof M. Clinical pharmacokinetics of pioglitazone. Exp Clin Endocrinol. 2000;108:234-242. doi:10.1055/s-2000-8525
Fritsche L, Budde K, Glander P, et al. Treating type 2 diabetes in renal insufficiency: the role of pioglitazone. Int J Clin Pharmacol Ther. 2003;41:488-91 Medline. doi:10.5414/CPP41488
Budde K, Neumayer HH, Fritsche L, Sulowicz W, Stompor T, Eckland D. The pharmacokinetics of pioglitazone in patients with impaired renal function. Br J Clin Pharmacol. 2003;55:368-74 Medline. doi:10.1046/j.1365-2125.2003.01785.x
Hanefeld M. Pharmacokinetics and clinical efficacy of pioglitazone. Int J Clin Pract Suppl. 2001;121:19-25 Medline.
Hecking M, Kainz A, Werzowa J, et al. Glucose metabolism after renal transplantation. Diabetes Care. 2013;36:2763-71 Medline. doi:10.2337/dc12-2441
Oppenheimer M, Jensen R, Huntington MK. When 7 isn’t 7: glycohemoglobin and chronic kidney disease. S D Med. 2013;66:59-61 Medline.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Glucoseverlagers bij verminderde nierfunctie
Assink M.A.J.et al. doen aanbevelingen voor de behandeling van DM2 bij patiënten met verminderde nierfunctie. Gesteld wordt dat men voor doseringsadviezen bij verminderde nierfunctie het SPC, Farmacotherapeutisch Kompas of G-Standaard raadpleegt. Volgens de auteurs zijn deze bronnen vaak weinig concreet of achterhaald. De auteurs zijn blijkbaar niet op de hoogte van het feit dat de adviezen voor dosisaanpassingen in de G-Standaard afkomstig zijn van een multidisciplinaire werkgroep van de KNMP met vertegenwoordiging van het NHG, bestaande uit een internist-nefroloog, een klinisch geriater, apothekers en ziekenhuisapothekers. Deze werkgroep heeft voor ong. 600 in Nederland verkrijgbare geneesmiddelen adviezen opgesteld, voor zover mogelijk gebaseerd op primaire studies. De adviezen variëren van 'Geen actie nodig' tot uitgebreide doseringsaanpassingen en worden doorlopend geactualiseerd op basis van nieuwe literatuur.
De adviezen zijn via de G-Standaard geïmplementeerd in de diverse elektronische medicatiebewakingssystemen en zijn breed geaccepteerd. In deze systemen zijn ook risicoanalyses te raadplegen. In een risicoanalyse wordt de gebruikte literatuur beschreven, alsook de argumenten die hebben meegespeeld bij de totstandkoming van het advies en de weging van de onderbouwing. Hierdoor is de transparantie van de adviezen maximaal. De adviezen zijn ook beschikbaar in het zakboekje 'Verminderde nierfunctie. Doseringsadviezen voor geneesmiddelen, editie 2014.'
De auteurs hebben voor de in Nederland verkrijgbare bloedglucoseverlagers de SPC-teksten geraadpleegd en de farmacokinetische eigenschappen in klinische studies bij patiënten met nierfunctiestoornissen nagezocht.
Het is jammer dat de auteurs de adviezen van de werkgroep niet hebben meegenomen. De informatie in de tabel wijkt voor enkele geneesmiddelen af van de onderbouwde adviezen van de werkgroep. De adviezen in de tabel zullen bovendien op termijn zijn achterhaald. Het is naar onze mening eenvoudiger en efficiënter om de multidisciplinair vastgestelde en voortdurend geactualiseerde adviezen van de werkgroep te volgen via de G-Standaard aangezien deze ook in de voorschrijf- en apotheeksystemen worden gebruikt.
Namens de Werkgroep Geneesmiddelen bij verminderde nierfunctie
Mw. drs. E.A. van Dijk, ziekenhuisapotheker, VieCuri Medisch Centrum, Venlo (voorzitter)
Prof. dr. T. van Gelder, internist-nefroloog, klinisch farmacoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Prof. dr. D.J. Touw, ziekenhuisapotheker, klinisch farmacoloog/toxicoloog ERT, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen
Mw. B.M. Wensveen, KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum, Den Haag (secretaris)
Glucoseverlagers bij slechte nierfunctie (auteurs)
Wij danken collegae van Dijk et al voor hun reactie op ons artikel. Het is goed dat er op verschillende manieren aandacht is voor de invloed van nierfunctie op de toepasbaarheid en dosering van medicatie bij patiënten met een verminderde nierfunctie. De Werkgroep Geneesmiddelen bij verminderde nierfunctie levert hieraan een belangrijke bijdrage in de vorm van de G-standaard. Helaas zijn de adviezen van de G-standaard momenteel in veel ziekenhuizen en praktijken lastig toegankelijk. Met ons artikel hebben wij toepasbaarheid en dosering van bloedglucose verlagende geneesmiddelen (BGVG) bij patiënten met een verminderde nierfunctie op een toegankelijke en overzichtelijke manier onder de aandacht gebracht bij een breed publiek. Daarnaast hebben wij deze adviezen gedaan in de context van de positionering van de verschillende individuele BGVG middelen in de belangrijkste nationale en internationale behandelrichtlijnen. Door het combineren van deze behandelrichtlijnen met de toepasbaarheid en doseringsadviezen van de BGVG in een tabel, hebben wij geprobeerd de dokter in de praktijk van dienst te zijn.
Vanzelfsprekend kunnen de adviezen in ons artikel in de toekomst gedateerd raken, niet alleen door veranderingen in de richtlijnen en de introductie van nieuwe geneesmiddelen, maar ook door nieuwe inzichten ten aanzien van de toepasbaarheid en dosering van BGVG bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Dat geldt natuurlijk voor elk document dat over dit onderwerp wordt uitgegeven.
Drs. Marijke A.J. Assink, internist-nefroloog i.o.
Drs. Alferso C. Abrahams, internist-nefroloog
Dr. Maarten B. Rookmaaker, internist-nefroloog
Universitair Medisch Centrum Utrecht, afdeling nefrologie en hypertensie