Genen en genetica bij de ziekte van Hirschsprung

Klinische praktijk
S.M. Maas
A.S. Brooks
R.C.M. Hennekam
V.M.R. Heydendael
F.A. Wijburg
R.M.W. Hofstra
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:1352-6
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- De ziekte van Hirschsprung (HSCR) is een aangeboren aandoening die wordt gekenmerkt door de afwezigheid van innervatie van (een deel van) de darmen door het ontbreken van intramurale ganglioncellen.

- Het familiair voorkomen en een verhoogde herhalingskans vormen aanwijzingen dat genetische factoren een belangrijke rol zouden spelen bij de ontwikkeling van de ziekte. Inmiddels zijn mutaties in 5 verschillende vatbaarheidsgenen ontdekt.

- Eén van de belangrijkste bevindingen uit het genetisch onderzoek is het vinden van specifieke mutaties in één van de genen, het zogenaamde RET-gen, die behalve tot HSCR ook kunnen leiden tot het erfelijk kankersyndroom multipele endocriene neoplasie type 2A (MEN2A).

- HSCR-patiënten met dergelijke mutaties hebben een sterk verhoogde kans op het ontstaan van met MEN2A samenhangende tumoren.

De ziekte van Hirschsprung (HSCR) komt naar schatting bij 1 op de 5000 levendgeboren kinderen voor (circa 40 kinderen per jaar in Nederland). De ziekte wordt gekenmerkt door de afwezigheid van parasympathische ganglioncellen in de submucosale plexus (van Meissner) en de myenterische plexus (van Auerbach) over een variabele lengte van de darm, waarbij de zogenaamde kortsegmentvorm (beperkt tot rectum en anus) het meest voorkomt.1 Bij pasgeborenen zijn de bekendste symptomen het uitblijven van de eerste meconiumlozing, een opgezette buik en gallig braken. Oudere kinderen en volwassenen presenteren zich met chronische obstipatie, al dan niet gecompliceerd door verschijnselen van enterocolitis. Met behulp van röntgenonderzoek, anorectale manometrie en pathologisch onderzoek van een zuigbiopt van het rectumslijmvlies wordt de diagnose gesteld. De huidige vorm van behandeling bestaat uit chirurgische verwijdering van het aganglionaire deel van de darm met continuïteitsherstel.1

genetische heterogeniteit van de ziekte van hirschsprung

De verhoogde kans voor broers en zussen op de ziekte, het voorkomen in families en de samenhang met een aantal specifieke chromosoomafwijkingen en monogenetische syndromen wijzen op een betrokkenheid van genetische factoren bij het ontstaan van HSCR.2 Hoewel de ziekte vaker sporadisch voorkomt dan familiair, zijn verschillende vormen van overerving beschreven: zowel autosomaal dominant als autosomaal recessief, X-gebonden en multifactorieel (dat wil zeggen dat meerdere genetische elementen een rol spelen). Deze aanwijzingen maken het aannemelijk dat HSCR een genetisch heterogene aandoening is.2 Bij erfelijkheidsvoorlichting werd tot voor kort de herhalingskans geschat op grond van empirische gegevens: het geslacht van het kind en de lengte van het aganglionaire segment. De herhalingskans voor een ouderpaar dat eerder een kind met de ziekte van Hirschsprung kreeg, ligt dan tussen 0,6 en 18.2

genen betrokken bij de ziekte van hirschsprung

Onderzoek heeft tot nu toe geresulteerd in de identificatie van 5 genen betrokken bij het ontstaan van de ziekte.

Het RET-gen op chromosoom 10

In 1993 werd aangetoond dat mutaties in het zogenaamde RET-gen (de naam komt van ‘rearranged during transfection’) verantwoordelijk zijn voor een dominante vorm van HSCR.34 Dit gen codeert voor een tyrosinekinasereceptor (figuur 1).5 Door middel van binding van onder andere het ligans ‘glial cell-line derived neurotrophic factor’ (GDNF; zie verderop) aan het extracellulaire deel van het RET-eiwit worden via de vorming van dimeren en autofosforylering signalen van buiten de cel doorgegeven naar binnen in de cel.

Bij mutatieonderzoeken kon in ongeveer de helft van de familiare gevallen (in Nederland 53) en in een klein deel van de sporadische gevallen (in Nederland 13) een mutatie in het RET-gen worden aangetoond. Behalve dat de mutaties verschillend van aard zijn (‘missense’-, ‘nonsense’-, ‘frameshift’-mutaties en grote deleties), liggen ze ook verspreid over het gehele gen (figuur 2).3 46 Wisselende penetrantie van de mutaties maakt het niet eenvoudig de herhalingskans op HSCR binnen een familie te berekenen.

Mutaties van het RET-gen leiden tot multipele endocriene neoplasieën en familiair medullair schildkliercarcinoom

Mutaties in het RET-gen liggen ook ten grondslag aan de kankersyndromen multipele endocriene neoplasie type 2A en type 2B (MEN2A en MEN2B) en de familiaire vorm van medullair schildkliercarcinoom (FMTC).7-9 MEN2A wordt gekarakteriseerd door medullair schildkliercarcinoom (bij vrijwel alle patiënten), feochromocytoom (bij ongeveer de helft van de patiënten) en bijschildklierhyperplasie (bij 10-20). MEN2B heeft eveneens medullair schildkliercarcinoom en feochromocytoom als kenmerken, maar geen hyperplasie van de bijschildklier. Vrijwel pathognomonisch voor MEN2B is het voorkomen van mucosaneuromen op de tong samen met schildklierkanker.10

Terwijl bij HSCR de RET-mutaties divers van aard zijn en verspreid liggen over het hele gen, blijken RET-mutaties bij MEN2A, MEN2B en FMTC specifiek te zijn en geclusterd in een beperkt aantal codons voor te komen.7-9

MEN2A en de ziekte van Hirschsprung

Specifieke RET-mutaties van het MEN2A-type blijken zowel oorzakelijk te kunnen zijn voor het ontstaan van MEN2A als voor het ontstaan van HSCR en de combinatie van deze twee klinische beelden.11 Onder een groep van 98 Nederlandse gescreende HSCR-patiënten bevinden zich 3 patiënten met een dergelijke mutatie van het MEN2A-type.12 In één geval komt MEN2A daadwerkelijk in de familie voor, in de twee andere gevallen niet. Het is echter niet uit te sluiten dat bij deze andere twee alsnog MEN2A zal optreden.13 De leeftijd waarop de endocriene tumoren kunnen ontstaan, is immers variabel: zo heeft maar 10 van de gendragers klinische symptomen voor de leeftijd van 30 jaar.13 Families waarin zowel HSCR als MEN2A voorkomt, tonen intra- en interfamiliaire verschillen in het al dan niet optreden van HSCR bij mutatiedragers, in de leeftijd waarop de medullaire schildkliertumoren zich openbaren en in het al dan niet vóórkomen van feochromocytoom of bijschildklierhyperplasie. De prognose van een patiënt met een medullair schildkliercarcinoom is slechter dan die van een patiënt bij wie gedurende periodieke screening een aanwijzing wordt gevonden voor een C-celhyperplasie (het voorstadium van een medullair schildkliercarcinoom), hoewel vroege detectie niet altijd tot curatie leidt.1314

Vanuit klinisch oogpunt is het daarom ook gerechtvaardigd alle HSCR-patiënten te screenen op mutaties van het MEN2A-type. Als een dergelijke mutatie wordt gevonden, kan de patiënt periodiek gescreend worden op het zich ontwikkelen van MEN2A-tumoren en als er aanwijzingen zijn dat dat gebeurt, kan tijdig tot verwijdering van de schildklier en/of bijnier(en) worden besloten. Ten aanzien van profylactische thyreoïdectomie bij negatieve uitslag van de biochemische screening bestaat nog de nodige reserve, aangezien het tumorrisico bij HSCR-patiënten met een MEN2A-mutatie minder goed in kaart is gebracht dan in MEN2A-families.12 Uiteraard moet de patiënt erop gewezen worden dat het vinden van een dergelijke mutatie ook negatieve aspecten voor hem of haar heeft (zoals angst en onzekerheid tijdens de screeningsprocedure, periodieke controles, en kosten), zoals bij vele vormen van presymptomatische diagnostiek.

Het GDNF-gen

In 1996 werd de ‘glial cell-line derived neurotrophic factor’ (GDNF) geïdentificeerd als ligans van RET dat samen met een ander eiwit (GDNFR-?) zorgt voor dimeervorming van RET (zie figuur 1).15 Recentelijk zijn in GDNF mutaties gevonden waarvan men vermoedt dat ze bijdragen aan het HSCR-fenotype.1617 In 3 van deze gevallen werd echter tevens een tweede genetische predispositie (een RET-mutatie of trisomie 21) gevonden. Gelijktijdige betrokkenheid van twee (of meer) genen wordt aangedragen als verklaring voor het ontstaan van HSCR (zie figuur 1). 1617

Het endotheline-B-receptorgen

Endothelinen zijn (kleine) peptiden die betrokken zijn bij vasoconstrictie. Mutaties in het endotheline-B-receptor(EDNRB)-gen zijn gevonden bij een aantal patiënten met familiaire of sporadische HSCR.1819 In de familiaire mutaties bleken patiënten met homozygote mutaties niet alleen HSCR, maar ook het Waardenburg-syndroom type 2 te hebben, dat wordt gekenmerkt door onder andere hypopigmentatie en doofheid (ook wel Shah-Waardenburg-syndroom genoemd). Personen met een heterozygote mutatie hebben vaak of HSCR of Waardenburg-syndroom-type-2-achtige kenmerken.1920 Ook hier is de penetrantie van de mutaties wisselend.18-20

Het endotheline-3-gen

Een vierde gen voor HSCR is het gen dat codeert voor het ligans van endothelinereceptor B, endotheline 3 (zie figuur 1). Voor dit gen geldt, evenals voor het EDNRB-gen, dat de homozygote vorm samengaat met het Waardenburg-syndroom type 2 en dat patiënten met een heterozygote mutatie óf HSCR óf Waardenburg-syndroomachtige kenmerken hebben.2122

Het SOX10-gen

SOX10 is een gen dat codeert voor een transcriptiefactor die waarschijnlijk betrokken is bij de embryologische ontwikkeling van neuralelijstcellen. Men heeft HSCR-patiënten gescreend op het humane SOX10-gen en heterozygote mutaties werden slechts gevonden bij patiënten met het Shah-Waardenburg-syndroom.23

conclusie

Het vinden van genetische predisposities voor de ziekte van HSCR is niet eenvoudig. De vijf genen waarvan nu bewezen is dat ze verband houden met het HSCR-fenotype verklaren het voorkomen van HSCR slechts bij een deel van de patiënten. Interpretatie van een gevonden mutatie is gecompliceerd. Wanneer kan een ziektebeeld daadwerkelijk toegeschreven worden aan de gevonden mutatie? Indien polygene erfelijkheid wordt vermoed, heeft een mutatie alleen effect in combinatie met mutaties in andere modificerende genen of samen met exogene factoren.24 Genetische analyse en erfelijkheidsvoorlichting worden hierdoor niet eenvoudiger en een voorspelling over de penetrantie is nauwelijks te geven.

Van de tot nu toe geïdentificeerde genen kan alleen het RET-gen worden beschouwd als belangrijk locus (‘major locus’), met een geschatte mutatiefrequentie van 50 bij HSCR-patiënten met een positieve familieanamnese. Bij de sporadische HSCR worden RET-genmutaties voornamelijk gevonden bij patiënten met een langsegmentvorm van de ziekte. EDNRB, EDN3 en SOX10 lijken voornamelijk belangrijk in de families met het Shah-Waardenburg-syndroom. Van klinisch belang zijn de mutaties van het MEN2A-type bij HSCR-patiënten. Wanneer bij een patiënt met HSCR een MEN2A-mutatie wordt aangetoond, bestaat er een verhoogde kans op het krijgen van MEN2A. Verminderde penetrantie maakt het echter moeilijk de hoogte van dat risico aan te geven. Vanuit klinisch oogpunt moeten patiënten met HSCR met een mutatie van het MEN2A-type in het RET-gen gescreend worden op het ontstaan van endocriene tumoren.

DNA-onderzoek

Gezien het lage percentage mutaties dat op dit moment gevonden wordt bij bloedonderzoek en de consequenties die er bij erfelijkheidsvoorlichting aan verbonden kunnen worden, is het de vraag of iedere HSCR-patiënt in aanmerking komt voor screening op alle bekende HSCR-genen. Daarom worden op dit moment alle patiënten met sporadische HSCR (dat wil zeggen dat er slechts een enkele patiënt in de familie voorkomt) of met geïsoleerde HSCR (dat wil zeggen niet bij een syndroom passende HSCR), alléén gescreend op RET-genmutaties van het MEN2A-type, na erfelijkheidsvoorlichting waarin ouders en patiënten geïnformeerd worden over de mogelijkheid van het vinden van deze mutatie en de consequenties hiervan.

Mutatieanalyse van het gehele RET-gen zal alleen verricht worden bij HSCR-patiënten bij wie de kans op het vinden van een RET-mutatie reëel is. Dit betekent DNA-onderzoek bij iedere patiënt met sporadische HSCR en een langsegment-HSCR of bij een patiënt met een positieve familieanamnese. Screening op de EDNRB-, EDN3- en SOX10-genen is alleen gerechtvaardigd bij symptomen die passen bij Waardenburg-syndroom type 2 bij een patiënt of bij één van zijn of haar naaste familieleden.

Prof.dr.C.H.C.M.Buys, antropogeneticus te Groningen, en dr.C.Meijers, arts-embryoloog te Rotterdam, gaven commentaar op het manuscript.

Literatuur
  1. Zee DC van der, Bax NM. Moderne behandeling van de ziektevan Hirschsprung: einde van het stomatijdperk. Ned Tijdschr Geneeskd1995;139:1065-7.

  2. Badner JA, Sieber WK, Garver KL, Chakravarti A. A geneticstudy of Hirschsprung disease. Am J Hum Genet 1990;46:568-80.

  3. Romeo G, Ronchetto P, Luo Y, Barone V, Seri M, CeccheriniI, et al. Point mutations affecting the tyrosine kinase domain of the RETproto-oncogene in Hirschsprung's disease. Nature1994;367:377-8.

  4. Edery P, Lyonnet S, Mulligan LM, Pelet A, Dow E, Abel L,et al. Mutations of the RET proto-oncogene in Hirschsprung's disease.Nature 1994;367:378-80.

  5. Takahashi M, Buma Y, Iwamoto T, Inaguma Y, Ikeda H, HiaiH. Cloning and expression of the ret proto-oncogene encoding a tyrosinekinase with two potential transmembrane domains. Oncogene1988;3:571-8.

  6. Angrist M, Bolk S, Thiel B, Puffenberger EG, Hofstra RM,Buys CHCM, et al. Mutation analysis of the RET receptor tyrosine kinase inHirschsprung disease. Hum Mol Genet 1995;4:821-30.

  7. Mulligan LM, Kwok JBJ, Healey CS, Elsdon MJ, Eng C,Gardner E, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multipleendocrine neoplasia type 2A. Nature 1993;363:458-60.

  8. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, Carlson KM, Toshima K,Lairmore TC, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated withMEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet 1993;2:851-6.

  9. Hofstra RMW, Landsvater RM, Ceccherini I, Stulp RP,Stelwagen T, Luo Y, et al. A mutation in the RET proto-oncogene associatedwith multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroidcarcinoma. Nature 1994;367:375-6.

  10. Forster-Gibson CJ, Mulligan LM. Multiple endocrineneoplasia type 2. Eur J Cancer 1994;30A:1969-74.

  11. Mulligan LM, Eng C, Attié T, Lyonnet S, Marsh DJ,Hyland VJ, et al. Diverse phenotypes associated with exon 10 mutations of theRET proto-oncogene. Hum Mol Genet 1994;3:2163-7.

  12. Sijmons RH, Hofstra RMW, Wijburg FA, Links TP, ZwierstraRP, Vermey A, et al. Oncological implications of RET gene mutations inHirschsprung's disease. Gut 1998;43:542-7.

  13. Easton DF, Ponder MA, Cummings T, Gagel RF, Hansen HH,Reichlin S, et al. The clinical and screening age-at-onset distribution forthe MEN-2 syndrome. Am J Hum Genet 1989;44:208-15.

  14. Lips CJM, Landsvater RM, Höppener JWM, Geerdink RA,Blijham G, Jansen-Schillhorn van Veen JM, et al. Clinical screening ascompared with DNA analysis in families with multiple endocrine neoplasia type2A. N Engl J Med 1994;331:828-35.

  15. Durbec P, Marcos-Gutierrez CV, Kilkenny C, Grigoriou M,Wartiowaara K, Suvanto P, et al. GDNF signalling through the RET receptortyrosine kinase. Nature 1996;381:789-93.

  16. Angrist M, Bolk S, Halushka M, Lapchak PA, Chakravarti A.Germline mutations in glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) andRET in a Hirschsprung disease patient. Nat Genet 1996;14:341-4.

  17. Salomon R, Attié T, Pelet A, Bidaud C, Eng C,Amiel J, et al. Germline mutations of the RET ligand GDNF are not sufficientto cause Hirschsprung disease. Nat Genet 1996;14:345-7.

  18. Puffenberger EG, Hosoda K, Washington SS, Nakao K, Wit Dde, Yanagisawa M, et al. A missense mutation of the endothelin-B receptorgene in multigenic Hirschsprung's disease. Cell1994;79:1257-66.

  19. Chakravarti A. Endothelin receptor-mediated signaling inHirschsprung disease. Hum Mol Genet 1996;5:303-7.

  20. Attié T, Till M, Pelet A, Amiel J, Edery P,Boutrand L, et al. Mutation of the endothelin-receptor B gene inWaardenburg-Hirschsprung disease. Hum Mol Genet 1995;4:2407-9.

  21. Hofstra RMW, Osinga J, Tan-Sindhunata G, Wu Y, KamsteegE-J, Stulp RP, et al. A homozygous mutation in the endothelin-3 geneassociated with a combined Waardenburg type 2 and Hirschsprung phenotype(Shah-Waardenburg syndrome). Nat Genet 1996;12:445-7.

  22. Edery P, Attié T, Amiel J, Pelet A, Eng C, HofstraRMW, et al. Mutation of the endothelin-3 gene in the Waardenburg-Hirschsprungdisease (Shah-Waardenburg syndrome). Nat Genet 1996;12:442-4.

  23. Pingault V, Bondurand N, Kuhlbrodt K, Goerich DE,Préhu M-O, Puliti A, et al. SOX10 mutations in patients withWaardenburg-Hirschsprung disease. Nat Genet 1998;18:171-3.

  24. Hofstra RMW, Osinga J, Buys CHCM. Mutations inHirschsprung disease: when does a mutation contribute to the phenotype. Eur JHum Genet 1997;5:180-5.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 15, 1105 AZ Amsterdam.

Afd. Kindergeneeskunde: V.M.R.Heydendael, basisarts; dr.F.A.Wijburg, kinderarts.

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Klinische Genetica/Kinderheelkunde, Rotterdam.

A.S.Brooks, assistent-geneeskundige.

Rijksuniversiteit, afd. Medische Genetica, Groningen.

Dr.R.M.W.Hofstra, moleculair-geneticus.

Contact Afd. Klinische Genetica: S.M.Maas, assistent-geneeskundige; dr. R.C.M.Hennekam, kinderarts/klinisch-geneticus

Gerelateerde artikelen

Reacties