Geneesmiddelgeïnduceerde lupus erythematodes disseminatus: meldingen aan Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb

J.J. de Langen-Wouterse
A.M.H. Bijl
A.C. van Grootheest
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:367-70
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Geneesmiddelgeïnduceerde SLE en idiopathische SLE verschillen op een aantal belangrijke punten van elkaar, bijvoorbeeld ten aanzien van de man-vrouwverhouding en de leeftijd. Ook ten aanzien van het vóórkomen in verschillende bevolkingsgroepen is er verschil. Het mechanisme van geneesmiddelgeïnduceerde SLE is voor een belangrijk deel onbekend. Men neemt aan dat het gaat om een overgevoeligheidsreactie op het geneesmiddel. In de databank van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zijn 31 meldingen opgenomen van SLE bij 24 verschillende geneesmiddelen. Bij 3 van deze meldingen was er een verergering van bestaande SLE. Infliximab en terbinafine zijn het frequentst in verband gebracht met het veroorzaken van geneesmiddelgeïnduceerde SLE. Verder bevat de databank onder andere een klein aantal meldingen van SLE na gebruik van antibiotica. Het is lastig te bepalen of het in alle gevallen gaat om een zuivere geneesmiddelgeïnduceerde SLE, maar een aantal factoren suggereert dat het vaak hierom gaat, zoals de aan- of afwezigheid van huidafwijkingen en het aantal patiënten dat herstelt na het staken van het gebruik. Bij het diagnosticeren van SLE dient men bedacht te zijn op het gebruik van geneesmiddelen die mogelijk een rol spelen bij het optreden van SLE.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:367-70

Lupus erythematodes disseminatus (SLE) is een aandoening waarbij weefsel en cellen worden beschadigd door pathogene autoantilichamen en immuuncomplexvorming. De exacte oorzaak van SLE is onbekend en wij spreken dan ook van ‘idiopathische SLE’.

De prevalentie is ongeveer 3 per 1000 mensen, maar er is waarschijnlijk onderdiagnostiek, zodat de prevalentie mogelijk hoger ligt.1 In 90 van de gevallen is de patiënt een vrouw in de vruchtbare leeftijd, maar ook mannen, kinderen en ouderen kunnen SLE krijgen. SLE komt minder vaak voor bij blanken dan bij andere bevolkingsgroepen.2

Naast idiopathische SLE bestaat er ook een vorm van SLE die wordt geïnduceerd door geneesmiddelgebruik. Symptomen van geneesmiddelgeïnduceerde SLE zijn artralgie, myalgie, pleuritis, huiduitslag en koorts.3 Behalve overeenkomsten zijn er ook verschillen tussen geneesmiddelgeïnduceerde SLE en idiopathische SLE. Geneesmiddelgeïnduceerde SLE komt even frequent voor bij vrouwen als bij mannen en komt 6 keer zo vaak voor in de blanke populatie als bij andere bevolkingsgroepen. De leeftijd waarop beide aandoeningen zich voor het eerst manifesteren, verschilt ook: geneesmiddelgeïnduceerde SLE treedt meestal op hogere leeftijd op. De verklaring hiervoor is wellicht dat in deze leeftijdsgroep frequent geneesmiddelen worden gebruikt die SLE kunnen veroorzaken, zoals antihypertensiva en antiaritmica.3 4

meldingen bij lareb

Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (Lareb) registreert en evalueert meldingen van vermoede bijwerkingen van geneesmiddelen. In de afgelopen 15 jaar heeft Lareb 31 meldingen ontvangen van SLE bij 24 verschillende geneesmiddelen. In 3 van deze gevallen ging het om verergering van bestaande SLE.

De ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s), waaronder infliximab, werden het frequentst in verband gebracht met het uitlokken of verergeren van SLE. In totaal waren 6 meldingen gedaan van (verergering van) SLE waarin 1 of meer geneesmiddelen uit deze groep als verdachte medicatie werden opgegeven, namelijk 4 meldingen van infliximab, 1 melding van leflunomide en 1 van methotrexaat. Ook zijn in de databank 4 meldingen opgenomen van SLE na gebruik van terbinafine. In 4 gevallen was het verdachte geneesmiddel een antibioticum: 2 maal minocycline, 1 maal sulfamethoxazol-trimethoprim en 1 maal nitrofurantoïne.

De sterkte van de verbanden werd mathematisch bepaald aan de hand van de ‘reporting odds ratio’ (ROR) met bijbehorend betrouwbaarheidsinterval. De ROR vergelijkt de frequentie van een gemelde bijwerking voor een bepaald geneesmiddel met de frequentie van deze bijwerking bij alle andere geneesmiddelen in de databank. Wanneer de ondergrens van het 95-betrouwbaarheidsinterval groter dan 1 is betekent dit dat er een samenhang is die statistisch significant vaker voorkomt in de databank dan op grond van toeval mag worden verwacht. De ROR’s van geneesmiddelgeïnduceerde SLE waren respectievelijk 9,9 (95-BI: 3,5-28,5) voor terbinafine en 34,6 (95-BI: 13,2-91,0) voor infliximab. Beide combinaties kwamen dus statistisch significant vaker voor in de Lareb-databank dan andere.

Causaliteit

De causaliteit werd beoordeeld volgens het algoritme van Naranjo.5 Een aantal factoren speelt een rol in deze causaliteitsbeoordeling, zoals het verloop van de gemelde bijwerking, eventueel gebruikte comedicatie en eventuele onderliggende ziektebeelden. Het Naranjo-algoritme levert 4 categorieën voor causaliteit op: ‘onwaarschijnlijk’, ‘mogelijk’, ‘waarschijnlijk’ en ‘zeer waarschijnlijk’. Van de 31 meldingen was causaliteit in 1 geval onwaarschijnlijk, in 29 gevallen mogelijk en in 1 geval waarschijnlijk.

Deze laatste melding betreft een melding van verergering van bestaande SLE onder invloed van minocyclinegebruik. Een 53-jarige vrouw, bekend wegens SLE, kreeg minocycline 100 mg 1 dd in verband met acne vulgaris. Als comedicatie gebruikte zij prednison, colecalciferol en hydroxychloroquine. Patiënte werd opgenomen in het ziekenhuis met koorts en malaise. Bij lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden, behalve de bekende huidafwijkingen in gelaat en hals. Laboratoriumonderzoek liet een verhoogde concentratie C-reactieve proteïne (CRP) zien (82 mg/l) en 9,5 × 109/l leukocyten (7 staafkernige cellen, 72 segmentkernige cellen, 14 lymfocyten en 7 monocyten). Na uitgebreid onderzoek door neuroloog en reumatoloog werd besloten tot een provocatie. Vijf dagen na het staken van het minocyclinegebruik verdween de koorts, daalde de concentratie CRP tot 8 mg/l en het aantal leukocyten tot 4,6 × 109/l. Vervolgens werd het gebruik van de minocycline hervat, waarna de koorts binnen een dag weer steeg tot 38,5°C. Twee dagen later was de CRP-concentratie weer gestegen tot 104 mg/l; het aantal leukocyten was 7,9 × 109/l (16 staafkernige cellen, 63 segmentkernige cellen). Het gebruik van minocycline werd wederom gestaakt en binnen 2 dagen was de koorts verdwenen.

Predisponerende factoren

In 23 van de meldingen bij Lareb (77) ging het om een vrouwelijke patiënt (tabel 1). Dit is opvallend, omdat geneesmiddelgeïnduceerde SLE even vaak bij vrouwen voorkomt als bij mannen. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat reumatoïde artritis meer voorkomt bij vrouwen dan bij mannen en vrouwen dus mogelijk vaker DMARD’s gebruiken. Het is echter ook niet uit te sluiten dat een aantal meldingen in de Lareb-databank het uitlokken van reeds bestaande SLE betrof in plaats van geneesmiddelgeïnduceerde SLE. Ook het relatief vaak vóórkomen van huidafwijkingen in 11 van de 30 gevallen (37), een kenmerk van idiopathische SLE, suggereert dat in een aantal meldingen pre-existente SLE is uitgelokt.

De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 48 jaar (uitersten: 16-76). De latentietijd van de meldingen in de Lareb-databank varieerde van enkele uren tot 38 maanden na de start van het gebruik. De afloop van de reactie was gemeld in 21 gevallen: na beëindiging van het gebruik herstelden 18 patiënten geheel of gedeeltelijk en 3 patiënten herstelden niet. De latentietijd en de afloop van de meldingen pasten redelijk goed bij het beeld van geneesmiddelgeïnduceerde SLE, die immers meestal optreedt binnen enkele weken tot maanden na de start van het gebruik en die in het algemeen reversibel is na het staken daarvan.

Evenals bij idiopathische SLE kunnen bij geneesmiddelgeïnduceerde SLE antinucleaire antilichamen (ANA) worden aangetoond. Van 14 meldingen waren de resultaten van laboratoriumonderzoek bekend en in 11 daarvan was de aanwezigheid van ANA vastgesteld. Anti-DNA-antilichamen waren 6 keer aangetoond; 1 maal waren antilichamen tegen enkelstrengs-DNA met zekerheid vastgesteld en in 1 ander geval was de bepaling twijfelachtig positief. De aanwezigheid van antihistonantilichamen, een kenmerk van geneesmiddelgeïnduceerde SLE, was bij geen van de meldingen gerapporteerd. Het ontbreken van informatie over de aanwezigheid van ANA maakt het moeilijk onderscheid te maken tussen geneesmiddelgeïnduceerde SLE of luxatie dan wel exacerbatie van idiopathische SLE (zie tabel 1).

literatuur over geneesmiddelgeïnduceerde sle

Uitlokkende geneesmiddelen

Geneesmiddelgeïnduceerde SLE is 50 jaar geleden voor het eerst beschreven als bijwerking bij het gebruik van hydralazine.7 8 Sindsdien zijn meer dan 80 geneesmiddelen in verband gebracht met het uitlokken van geneesmiddelgeïnduceerde SLE, vooral antiaritmica, antihypertensiva, antipsychotica, anticonvulsiva en antibiotica.6 SLE kan tijdens gebruik van tumornecrosefactor-?(TNF-?)-blokkerende geneesmiddelen9 10 verergeren of manifest worden.

In de literatuur worden 3 patiënten beschreven met subacute SLE binnen 7 weken na het starten met terbinafine voor een schimmelinfectie. Binnen 15 weken na het staken van het gebruik waren de klachten volledig verdwenen.11 Verder worden 5 patiënten beschreven met subacute cutane SLE na gebruik van terbinafine. De latentietijd varieerde van 4 tot 12 weken. Na het staken van het gebruik herstelden 4 van de 5 patiënten geleidelijk. De 5e patiënt herstelde na behandeling met een corticosteroïdkuur.12

Procaïnamide en hydralazine geven, bij gebruik van normale doseringen, het grootste risico op het ontstaan van SLE. Ze hebben respectievelijk een prevalentie van 20 en 5-8 bij gebruik van normale doseringen gedurende één jaar. Het risico van andere geneesmiddelen is veel kleiner. Kinidine heeft een matig hoog risico, terwijl sulfasalazine, chloorpromazine, penicillamine, methyldopa, carbamazepine, acebutolol, isoniazide, captopril, propylthiouracil en minocycline een relatief klein risico hebben.6

Klinische verschijnselen

Geneesmiddelgeïnduceerde SLE wordt meestal pas na enkele maanden of jaren gebruik vastgesteld. De eerste, meestal geringe symptomen kunnen echter al kort na de start met het geneesmiddel optreden en verergeren bij langer gebruik.6

Kenmerken van geneesmiddelgeïnduceerde SLE zijn musculoskeletale verschijnselen, zoals artralgie en myalgie. Koorts en gewichtsverlies kunnen optreden en bij 50 van de patiënten ontstaan pleuropulmonaire verschijnselen.13 Renale en neurologische afwijkingen, bekende symptomen bij idiopathische SLE, komen bij geneesmiddelgeïnduceerde SLE slechts zelden voor.3 De voor idiopathische SLE zo kenmerkende huidafwijkingen, zoals discoïde huiduitslag, ulceraties en haaruitval, ontbreken meestal bij geneesmiddelgeïnduceerde SLE.6 Ook komen effecten op het centrale zenuwstelsel en nieraandoeningen slechts zelden voor, terwijl bij idiopathische SLE deze aandoeningen frequenter optreden.3

Bepaalde symptomen zijn in meer of mindere mate specifiek voor bepaalde geneesmiddelen. Geneesmiddelgeïnduceerde SLE door procaïnamide zou vaak gepaard gaan met pleuritis en pericarditis, terwijl polyartritis vaker voorkomt bij minocycline- en kinidinegeïnduceerde SLE. Hydralazinegeïnduceerde SLE gaat vaak gepaard met glomerulonefritis,6 terwijl huiduitslag en auto-immuunhepatitis bekende verschijnselen zijn van minocyclinegeïnduceerde SLE.6 14

Klinische verschijnselen van geneesmiddelgeïnduceerde SLE verdwijnen meestal binnen 4 tot 6 weken na beëindiging van het geneesmiddelgebruik.13

Laboratoriumafwijkingen

Evenals bij idiopathische SLE kunnen bij geneesmiddelgeïnduceerde SLE ANA worden aangetoond, maar geneesmiddelgeïnduceerde SLE hangt niet duidelijk samen met de vorming van antilichamen tegen dubbelstrengs-DNA en smith-antigeen. Bij geneesmiddelgeïnduceerde SLE worden in 95 van de gevallen antilichamen tegen histonen aangetoond (zie tabel 1).9 De specificiteit van de antihistonantilichamen is beperkt; ze worden ook aangetroffen bij 50 tot 80 van de patiënten met idiopathische SLE. Na staken van het geneesmiddelgebruik kunnen ANA nog gedurende een jaar worden aangetoond, zelfs als de klinische symptomen van SLE al zijn verdwenen.4 13

Verlaagde serumspiegels in het bloed van de complementfactoren C3 en C4, die vaak worden gezien bij de idiopathische vorm van SLE, worden slechts zelden gevonden bij geneesmiddelgeïnduceerde SLE.6 De aanwijzingen voor de identificatie van geneesmiddelgeïnduceerde SLE zijn weergegeven in tabel 2.6

Mechanisme

Het mechanisme van zowel idiopathische als geneesmiddelgeïnduceerde SLE is nog onbekend. Wel lijken specifieke kenmerken van het geneesmiddel een rol te spelen. Enerzijds zijn er aanwijzingen voor een direct effect op basis van het farmacologische werkingsmechanisme van het geneesmiddel, zoals tasonermine (humaan tumornecrosefactor alfa-1), anderzijds zouden reactieve metabolieten een toxische of immunologische prikkel tot het uitlokken van SLE kunnen geven.3 Diverse geneesmiddelen die SLE kunnen induceren, zoals procaïnamide, hydralazine, isoniazide en carbamazepine, worden in de lever geoxideerd tot reactieve metabolieten. Toch is hepatotoxiciteit niet gebruikelijk bij geneesmiddelgeïnduceerde SLE. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat oxidatieve processen ook elders, bijvoorbeeld door geactiveerde neutrofiele granulocyten, kunnen plaatsvinden.3 6

Een andere mogelijkheid is dat een directe immunologische overgevoeligheidsreactie optreedt, met antilichaamvorming tegen het geneesmiddel of tegen een hapteen (door binding van het geneesmiddel aan een lichaamseigen eiwit ontstaat een veranderd autoantigeen). Door de gevormde autoantilichamen komt een gegeneraliseerde immuunrespons tot stand.6 13

Voor procaïnamide is beschreven dat het de uitrijping van T-cellen beïnvloedt, waarbij autoreactieve T-cellen in de circulatie kunnen komen.3

conclusie

Veel geneesmiddelen kunnen SLE verergeren of veroorzaken. Deze geneesmiddelgeïnduceerde SLE verschilt op een aantal belangrijke punten van idiopathische SLE. De laatste komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen, terwijl de eerste SLE even vaak bij vrouwen als bij mannen voorkomt. Verder komen huidafwijkingen vaker voor bij idiopathische SLE dan bij geneesmiddelgeïnduceerde SLE en is idiopathische SLE meestal niet reversibel, terwijl geneesmiddelgeïnduceerde SLE vaak herstelt na het staken van het middelgebruik.

In de databank van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zijn 31 meldingen opgenomen van vermoede SLE. Zoals eerder genoemd, veroorzaakten antihypertensiva en antiaritmica frequent SLE; bij Lareb was SLE echter het vaakst gemeld bij infliximab en terbinafine. Het is niet goed te bepalen of het in alle gevallen gaat om een zuivere, geneesmiddelgeïnduceerde SLE, maar een aantal factoren, zoals de aan- of afwezigheid van huidafwijkingen en het aantal patiënten dat herstelt, maakt dat aannemelijk voor een belangrijk deel van de patiëntengroep. Bij het optreden van SLE dient men bedacht te zijn op gebruik van geneesmiddelen die deze aandoening kunnen uitlokken of verergeren.

Dr.A.L.M.Kerremans, internist, leverde aanvullende klinische informatie.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Putte LBA van de, Breedveld FC. Reumatische ziekten. In: Meer J van der, Stehouwer CDA, redacteuren. Interne geneeskunde. 12e dr. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2001.

  2. Hahn BH. Systemic lupus erythematosus. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison’s principles of internal medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill; 2005.

  3. Sàrzi-Puttini P, Atzeni F, Capsoni F, Lubrano E, Doria A. Drug-induced lupus erythematosus. Autoimmunity. 2005;38:507-18.

  4. Porter D, Harrison A. Minocycline-induced lupus: a case series. N Z Med J. 2003;116:U384.

  5. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. 1981;30:239-45.

  6. Rubin RL. Etiology and mechanisms of drug-induced lupus. Curr Opin Rheumatol. 1999;11:357-63.

  7. Henn MJ, Parkin TW, Hargraves MM, Odel HM. Acute systemic lupus erythematosus syndrome from hydralazine hydrochloride. AMA Arch Intern Med. 1955;95:857-62.

  8. Reinhardt DJ, Waldron JM. Lupus erythematosus-like syndrome complicating hydralazine (apresoline) therapy. J Am Med Assoc. 1954;155:1491-2.

  9. Shakoor N, Michalska M, Harris CA, Block JA. Drug-induced systemic lupus erythematosus associated with etanercept therapy. Lancet. 2002;359:579-80.

  10. Hommes DW, Deventer SJH van. Infliximab therapy in Crohn’s disease: safety issues. Neth J Med. 2003;61:100-4.

  11. Farhi D, Viguier M, Cosnes A, Reygagne P, Dubertret L, Revuz J, et al. Terbinafine-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. Dermatology. 2006;212:59-65.

  12. McKay DA, Schofield OM, Benton EC. Terbinafine-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. Acta Derm Venereol. 2004;84:472-4.

  13. Knowles SR, Uetrecht J, Shear NH. Idiosyncratic drug reactions: the reactive metabolite syndromes. Lancet. 2000;356:1587-91.

  14. Gough A, Chapman S, Wagstaff K, Emery P, Elias E. Minocycline induced autoimmune hepatitis and systemic lupus erythematosus-like syndrome. BMJ. 1996;312:169-72.

Auteursinformatie

Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Goudsbloemvallei 7, 5237 MH ’s-Hertogenbosch.

Mw.drs.J.J.de Langen-Wouterse, apotheker; mw.A.M.H.Bijl, allergoloog; hr.dr.A.C.van Grootheest, arts.

Contact mw.drs.J.J.de Langen-Wouterse (j.delangen@lareb.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

A.W.A.M.
van Rijthoven

Utrecht, februari 2007,

In aanvulling op het artikel van collega’s De Langen-Wouterse et al. (2007:367-70) beschrijven wij onze ervaringen met het ontstaan van systemische lupus erythematodes (SLE) na het overgaan van het ene op het andere tumornecrosisfactor-α(TNF-α)-blokkerende geneesmiddel.1

Bij een 56-jarige Aziatische vrouw, sinds 26 jaar bekend wegens een reumafactorpositieve, erosieve, therapieresistente reumatoïde artritis, werd na het falen van 14 maanden behandeling met infliximab overgegaan op adalimumab. Er was vóór de start met adalimumab sprake van een licht verhoogde anti-DNA-titer zonder enige andere kenmerken van SLE. De eerste twee maanden was het klinische effect op de reumatoïde artritis goed. Nadien verslechterde haar toestand met alle klinische kenmerken van SLE, een forse stijging van de anti-DNA-titer en een positief huidbiopt, dat paste bij SLE. Retrospectief werden cytokinen gemeten in spijtsera. Hieruit bleek dat in samenhang met de stijgende bezinking de concentratie van cytokinen die duiden op T-helper 1-(Th1)-activiteit, sterk verhoogd was in tegenstelling tot de concentratie die duidt op Th2-gemedieerde ontstekingsactiviteit.

Het immunopathologisch mechanisme voor het ontstaan van SLE onder anti-TNF-α-therapie is onbekend. Onze studie suggereert een rol voor Th1-gemedieerde ontsteking. Het toenemende gebruik en switchen van TNF-α-blokkerende therapie bij diverse ziekten kan leiden tot SLE-inductie. Bepaling van anti-DNA-spiegels vóór het switchen van anti-TNF-α-therapie strekt tot aanbeveling, in het bijzonder bij eerder gebruik van infliximab.

A.W.A.M. van Rijthoven
J.A. van Roon
Literatuur
  1. Rijthoven AW van, Bijlsma JW, Canninga-van Dijk M, Derksen RH, Roon JA van. Onset of systemic lupus erythematosus after conversion of infliximab to adalimumab treatment in rheumatoid arthritis with pre-existing anti-dsDNA antibody level. Rheumatology (Oxford). 2006;45:1317-9.

J.J.
de Langen-Wouterse

’s-Hertogenbosch, maart 2007,

De casus van collega’s Van Rijthoven en Van Roon illustreert dat het belangrijk is bij het diagnosticeren van SLE rekening te houden met geneesmiddelgebruik als mogelijke uitlokkende factor. Geneesmiddelgeïnduceerde SLE verschilt op een aantal punten van idiopathische SLE, onder andere wat betreft het klachtenbeloop. Idiopathische SLE is niet-reversibel, terwijl de klinische verschijnselen van geneesmiddelgeïnduceerde SLE meestal binnen 4 tot 6 weken na het staken van het geneesmiddelgebruik verdwijnen.1 In dit kader is het interessant te weten of het gebruik van adalimumab door de patiënt die Van Rijthoven en Van Roon beschrijven, is beëindigd en welke invloed dit vervolgens op de klinische symptomen heeft gehad. Wij onderschrijven de aanbeveling van de auteurs, dat het belangrijk is bij het switchen tussen twee geneesmiddelen, met name bij anti-TNF-α-therapie, anti-DNA-spiegels te bepalen alvorens over te gaan op een ander geneesmiddel.

J.J. de Langen-Wouterse
A.M.H. Bijl
A.C. van Grootheest
Literatuur
  1. Knowles SR, Uetrecht J, Shear NH. Idiosyncratic drug reactions: the reactive metabolite syndromes. Lancet. 2000;356:1587-91.